CURSO DE NEUROLOGIA. Prof. Dr. Vitor Tumas. Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto -USP

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1 CURSO DE NEUROLOGIA 2010 Prof. Dr. Vitor Tumas Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto -USP

2 II A SÍNDROME DE PARKINSON A síndrome de Parkinson, ou parkinsonismo, é uma síndrome clínica caracterizada pela presença de pelo menos dois dos seguintes sinais clínicos: 1. tremor de repouso, 2. bradicinesia, 3. rigidez. Uma outra manifestação típica dessa síndrome, mas que não é utilizada para o diagnóstico do quadro é a: 4. instabilidade postural. O tremor de repouso é o sintoma mais típico do parkinsonismo. Ele acomete com mais frequência os membros superiores, embora possa também ser observado nos membros inferiores e na mandíbula. O tremor pode ser intermitente e tipicamente é observado quando o membro superior está em uma posição de repouso. Ele é freqüentemente descrito como um tremor do tipo rolar pílulas ou contar dinheiro, já que se caracteriza habitualmente pelo movimento repetitivo de anteposição do polegar ao indicador, ou aos demais dedos. É comum que possamos observá-lo durante a marcha, ou então quando o paciente está sentado distraído e com os membros superiores apoiados sobre as pernas. Uma técnica de distração muito utilizada na clínica é a de solicitar ao paciente que feche os olhos e realize alguma tarefa mental, como dizer os dias da semana de trás-para-a-frente. Dessa forma, podemos ativar e observar um tremor de repouso intermitente. Embora o tremor de repouso seja típico da síndrome parkinsoniana, é muito comum que muitos pacientes apresentem outros tipos de tremor associados ao seu quadro clínico. A bradicinesia é caracterizada como a lentidão para execução dos movimentos. Ela pode ser bem observada durante a realização de movimentos apendiculares repetitivos. A bradicinesia faz parte de um quadro geral mais amplo denominado de hipocinesia, que inclui a redução nos movimentos espontâneos e automáticos, como fica evidente ao observarmos a hipomimia da face e a redução na amplitude dos movimentos dos braços durante a marcha dos pacientes parkinsonianos. Do ponto-de-vista prático nós avaliamos a bradicinesia pedindo ao paciente que realize movimentos alternados repetitivos dos membros superiores (p. ex. pronação/supinação alternadas da mão) ou dos membros inferiores (flexão/extensão do pé). A rigidez característica do parkinsonismo é do tipo plástica e difere nitidamente da rigidez elástica observada na síndrome piramidal. O tônus aumentado é constante durante todo o movimento articular do segmento corporal examinado, e quase sempre vem acompanhada do fenômeno de roda-denteada. Esse fenômeno é a

3 sensação de pequenos solavancos que o examinador percebe durante a movimentação do membro sobre uma articulação. Em geral, ela é detectada no membro superior, em movimentos sobre as articulações do punho ou do cotovelo, mas pode ser percebida também nos membros inferiores e no pescoço. O sinal da rodadenteada é importante mão não é necessária para estabelecermos o diagnóstico de rigidez parkinsoniana ou extrapiramidal. A presença de pelo menos duas dessas três principais manifestações do parkinsonismo são consideradas essenciais para o diagnóstico da síndrome. Entre as várias anormalidades posturais que os pacientes com parkinsonismo apresentam, a mais importante é a instabilidade postural. Ela não é utilizada para o diagnóstico do parkinsonismo, por ser uma manifestação um tanto quanto inespecífica. A instabilidade postural é observada durante o exame físico no teste do puxão sobre os ombros. Esse teste é realizado com o paciente em pé, com os pés levemente afastados. O examinador, posicionado às costas do paciente avisa-o para que esteja prevenido para um puxão súbito que receberá nos ombros. Depois, o examinador dá um puxão moderado, como que para o paciente sentir como será o teste. Em seguida, faz o teste com um puxão suficiente para deslocar o centro de equilíbrio do paciente. Um sujeito normal reequilibra-se rapidamente após o puxão sem se mover ou dando um passo imediatamente para trás. Um paciente parkinsoniano é lento para reagir e reequilibrar-se, geralmente dá 2 ou 3 passos para trás, e em estados mais avançados pode não reagir e cair caso não seja protegido pelo examinador. A PREVALÊNCIA E AS ETIOLOGIAS DA SÍNDROME PARKINSONIANA Analisemos o gráfico abaixo que mostra o resultado de um estudo epidemiológico realizado há pouco tempo numa pequena cidade do interior de Minas Gerais (Bambuí, MG) (Barbosa et al, 2006). Esse estudo é muito importante, porque estudos epidemiológicos desse tipo são muito raros no Brasil. Nesse estudo, todos os habitantes da cidade de Bambuí com mais de 64 anos de idade responderam a um questionário sobre a presença de possíveis sintomas parkinsonianos. Aqueles que tinham sintomas suspeitos foram examinados por um especialista que confirmou ou não o diagnóstico. Vejamos os resultados:

4 Gráfico: taxas de prevalência de parkinsonismo e de doença de Parkinson segundo a idade, observadas na coorte de indivíduos avaliados no estudo Bambuí. PREVALÊNCIA/ ,8 16,2 14,3 9,3 8,5 4,5 3,6 2,9 2,8 0, =85 IDADE (ANOS) parkinsonismo doença de Parkinson Podemos concluir pelo gráfico, que as síndromes parkinsonianas em geral são muito freqüentes em pessoas com mais de 64 anos de idade, e que a sua prevalência aumenta com o envelhecimento. Nesse estudo brasileiro, a prevalência geral de parkinsonismo na população acima de 64 anos foi de 7,2%. Como se esperava, a causa mais comum de parkinsonismo nessa comunidade foi a doença de Parkinson (DP) com uma prevalência geral de 3,3%, seguido do parkinsonismo induzido por drogas. Essa elevada prevalência de parkinsonismo medicamentoso se explica em nosso meio pelo uso indiscriminado e inadequado de várias medicações. Entre elas, devemos destacar o uso abusivo dos inibidores de canais de cálcio como a cinarizina e a flunarizina. Essas drogas são usadas para o tratamento de sintomas vertiginosos ou apenas para melhorar a circulação cerebral. Elas podem induzir parkinsonismo, especialmente se utilizadas continuamente por períodos prolongados. Todas as drogas que apresentam efeito bloqueador da transmissão dopaminérgica, como os neurolépticos em geral, podem induzir parkinsonismo. Podemos destacar entre elas: o haloperidol, a clorpromazina, a periciazina, a risperidona, a sulpirida, a tioridazina, a reserpina e a alfa-metil-dopa, entre outras. Sempre que diagnosticamos uma síndrome parkinsoniana, devemos imediatamente verificar se o paciente utiliza alguma medicação capaz de causar ou piorar os sintomas parkinsonianos. Nos casos de parkinsonismo induzido por drogas, a suspensão da

5 medicação em geral é suficiente para a reversão completa do quadro. Também podemos concluir observando o gráfico, que existem outras causas de parkinsonismo além da doença de Parkinson e do parkinsonismo medicamentoso. Outras doenças degenerativas ou lesões cerebrais de outras causas, por exemplo: encefalopatias vasculares, podem também produzir uma síndrome parkinsoniana. Entretanto, essas causas são muito mais incomuns. O papel do clínico geral não é diagnosticar causas raras de parkinsonismo, mas sim, reconhecer imediatamente os casos de possível parkinsonismo induzido por drogas e definir o diagnóstico da doença de Parkinson. A DOENÇA DE PARKINSON A doença de Parkinson é caracterizada pela presença de uma síndrome parkinsoniana clássica causada por um processo neurodegenerativo de causa desconhecida. A degeneração neuronal afeta vários grupos de neurônios no sistema nervoso central, mas de longe afeta muito mais os neurônios dopaminérgicos da pars compacta da substância nigra (SNc). A perda celular nesse núcleo é acentuada, chegando a uma redução de 60-80% do número normal de células nervosas quando a doença se manifesta de maneira inequívoca. Essas células dopaminérgicas especialmente susceptíveis, dão origem à via nigro-estriatal. Os corpos celulares na SNc projetam os seus axônios diretamente ao estriado, onde liberam dopamina como neurotransmissor. Há uma correlação nítida entre a perda de dopamina no estriado e os sintomas motores da síndrome parkinsoniana, especialmente com a bradicinesia. Além da degeneração acentuada da SNc, ocorre perda celular em vários outros núcleos subcorticais do sistema nervoso central e inclusive no sistema autonômico periférico. Nas fases avançadas da doença, há inclusive alterações no córtex cerebral. Essas anormalidades patológicas justificam a observação de que os pacientes com DP apresentam muitas outras manifestações clínicas não-motoras como: constipação intestinal, urgência miccional, impotência sexual, sudorese excessiva, depressão, hipersonolência diurna, insônia, outros distúrbios do sono (distúrbio comportamental do sono REM), depressão, ansiedade, perda cognitiva e até demência, apatia, delírios e alucinações, dermatite seborrêica, perda do olfato, etc. Portanto, embora os sintomas motores clássicos sejam a marca registrada da doença e os sintomas que mais chamam a atenção nas fases iniciais, muitos outros problemas clínicos irão se apresentar durante o curso da doença. Inclusive, nas fases avançadas da doença, a alterações cognitivas assumem uma importância até maior que os próprios problemas motores.

6 A doença de Parkinson afeta igualmente homens e mulheres em todo o mundo, embora a doença pareça ser menos frequente na China, África e no Oriente. Os sintomas mais frequentemente se iniciam após os 50 anos de idade, mas os mais jovens não estão livres da doença. Quando os sintomas aparecem antes dos 50 anos de idade, a doença é classificada como de início precoce. Se os sintomas surgem antes dos 21 anos, a doença, ou a síndrome parkinsoniana, é chamada de doença de Parkinson Juvenil. O DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE PARKINSON O diagnóstico de definitivo da doença de Parkinson só pode ser feito com o exame anátomo-patológico. O achado patológico característico da doença é a perda neuronal acentuada na SNc e a visualização de inclusões citoplasmáticas eosinofílicas, chamadas de corpos de Lewy, nos neurônios remanescentes. Análises mais apuradas mostraram que essas inclusões são formadas pela deposição de várias substâncias, mas especialmente de uma proteína chamada alfa-sinucleina. O diagnóstico definitivo da doença de Parkinson é feito quando o achado patológico é característico e a história clínica é compatível. Não há nenhum exame subsidiário que ajude o clínico a confirmar definitivamente o diagnóstico da doença em vida. Os exames de neuroimagem, como a Ressonância Magnética, podem apenas ajudar a descartar outras patologias que podem mimetizar a doença de Parkinson. Assim, o diagnóstico da doença de Parkinson é essencialmente clínico. Usando alguns critérios clínicos simples teremos uma boa possibilidade de acertarmos o diagnóstico (>90%). Os critérios são os seguintes: 1º. presença de uma síndrome parkinsoniana de apresentação gradualmente progressiva. 2º. em que estejam presentes a bradicinesia ou o tremor de repouso 3º. que seja assimétrica, ou seja, mais acentuada em um lado do corpo que do outro. 4º. que responda ao tratamento com as drogas dopaminérgicas, especialmente à levodopa 5º. Não estar em uso de drogas que possam causar parkinsonismo 6º. Que tenha uma duração de pelo menos 3 anos, para garantir um tempo mínimo de observação clínica e afastar a possibilidade do aparecimento de sintomas atípicos para a doença. 7º. ausência de sintomas atípicos da doença, como por exemplo:

7 a) instabilidade postural grave e precoce e paralisia supranuclear do olhar que sugerem o diagnóstico de paralisia supranuclear progressiva. b) demência logo no primeiro ano da doença que sugere o diagnóstico de doença dos corpos de Lewy difusos c) disautonomia grave e precoce, que sugere o diagnóstico de atrofia de múltiplos sistemas d) parkinsonismo muito acentuado nos membros inferiores e quase imperceptível nos membros superiores, com alteração importante da marcha que sugere o diagnóstico de parkinsonismo vascular ou Hidrocefalia de Pressão Normal, etc e) parkinsonismo muito assimétrico com a presença de apraxia e perda da estereognosia que sugere o diagnóstico de degeneração cortico-basal, etc. A ETIOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON A causa da morte neuronal na doença Parkinson ainda é desconhecida apesar de todos os recentes avanços da pesquisa nessa área. Propõe-se como uma hipótese geral, que a doença seja resultado da interação entre fatores genéticos que predispõem o indivíduo a desenvolver a doença e fatores ambientais que desencadeariam o processo neurodegenerativo. Esses dois fatores principais estariam ainda ligados ao processo de envelhecimento, que seria o terceiro fator determinante para o aparecimento da doença. Aspectos genéticos da doença A história familiar positiva é um fator que eleva o risco para o desenvolvimento da doença. Apesar de que há muito tempo se descrevia a existência de algumas famílias com grande concentração de casos de parkinsonismo, a grande maioria dos casos não tem história familiar positiva, ou o número de parentes afetados é muito pequeno. Os avanços recentes nas técnicas de genética molecular permitiram que se iniciasse a busca por genes associados com a doença de Parkinson. Em 1997, foi identificado numa família greco-italiana o primeiro gene mutado responsável pelo aparecimento de um de tipo de parkinsonismo familiar com herança autossômica dominante que foi designado PARK1. A mutação ocorria no gene da alfa-sinucleina. Pouco tempo depois foi identificado o PARK2, que á a mutação no gene da parkina, responsável pelo aparecimento de um parkinsonismo juvenil ou precoce com herança autossômica recessiva. Nesse momento, a lista de genes associados a casos de parkinsonismo familiar chegou ao PARK15. Entretanto, apenas as mutações nos genes da UCHL-1 (PARK5), DJ1(PARK7) e LRRK2 (PARK 8) já foram identificadas. Essas formas de parkinsonismo

8 genético são chamadas de monogênicas, porque dependem de anormalidades em apenas um gene. Quando foram feitas análises na população de pacientes com doença de Parkinson, verificou-se que apenas uma pequena porcentagem era portadora dessas mutações. E hoje, muitos acreditam que a maioria dos pacientes tenham uma causa poligênica para a sua doença. Fatores ambientais Estudos epidemiológicos mostram que a ingestão de água de poço ou nascente e a exposição a agrotóxicos são fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Parkinson. O hábito do fumo e do consumo de café por outro lado são fatores protetores contra o desenvolvimento da doença. Há cerca de 30 anos atrás, foi descoberto que uma toxina denominada MPTP seria capaz de produzir um quadro de parkinsonismo, se inalada ou injetada sistemicamente em pequenas quantidades. Isso levou a uma corrida para identificar potenciais substâncias MPTP-like presentes no meio ambiente, que poderiam causar a doença. Até esse momento, nenhuma toxina específica pôde ser encontrada. Mas verificou-se que alguns agrotóxicos que têm alguma semelhança estrutural com essa molécula podem desencadear lesão das células da SNc. Enfim, muitos acreditam que várias substâncias endógenas e exógenas com capacidade potencial para induzir lesão nas células neuronais possam desencadear o processo neurodegenerativo em indivíduos propensos geneticamente. Os mecanismos moleculares de morte neuronal O processo neurodegenerativo na doença de Parkinson é progressivo. Hoje somos capazes de identificar em modelos experimentais e nos pacientes, evidências para os desajustes moleculares que acompanham a doença e que provavelmente levam à morte neuronal. Atualmente, alguns deles recebem maior destaque. Há evidências mostrando que ocorre um estresse oxidativo com a formação excessiva de radicais livres na SNc. Os mecanismos que levariam a isso seriam a redução da atividade de moléculas lixeiras que retiram radicais livres do meio celular, problemas na produção de energia mitocondrial e acúmulo local de Ferro. Também se suspeita que na doença de Parkinson ocorram problemas no sistema ubiquitina-proteossoma. Esse sistema é responsável por marcar as proteínas intracelulares com conformação alterada e degradá-las. Isso explicaria, por exemplo, a deposição de proteínas anormais no corpúsculo de Lewy. A produção dessas inclusões poderia ser a responsável por dessaranjos no funcionamento celular. Todos esses desajustes e outros não descritos nesse texto formam um enorme mosaico de anormalidades. Entretanto, não sabemos

9 ainda qual deles é o mais importante, nem qual desses problemas desencadeia o processo inicial de morte neuronal. Por isso, ainda é difícil prever o sucesso de alguma terapia voltada para o objetivo de corrigir as anormalidades celulares e retardar ou prevenir a morte neuronal. A EVOLUÇÃO E A CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA DOENÇA DE PARKINSON A doença de Parkinson é uma doença progressiva que provoca um comprometimento gradual da capacidade funcional do paciente, inicialmente por causa dos problemas motores e mais tarde por causa dos outros problemas não-motores também. Quando ainda não existia um tratamento sintomático eficiente para a doença, os pacientes tinham uma expectativa de vida muito menor que os indivíduos normais. Isso ocorria pelas limitações físicas impostas pelos sintomas motores e pelas complicações que advinham da imobilidade, como as infecções respiratórias. O grau de incapacidade motora era muito grande após alguns anos de doença. Atualmente, com os recursos terapêuticos disponíveis, a expectativa de vida dos pacientes é apenas um pouco inferior à da população normal. Existe uma forma clínica para classificar os estágios da doença que foi desenvolvida em 1967 por Hoehn e Yahr, e por isso recebe o nome dos seus autores. ESCALA DE HOEHN & YAHR ESTADIO DEFINIÇÃO 0 Ausência de doença 1 Presença de sintomas motores apenas unilaterais 2 Sintomas motores bilaterais 3 Sintomas bilaterais e moderada instabilidade postural, paciente é independente 4 Incapacidade funcional grave, ainda fica em pé e anda com ajuda 5 Restrito ao leito e à cadeira de rodas Na prática clínica, essa escala ainda é muito útil e muito utilizada. Como podemos observar, a escala de Hoehn e Yahr combina a observação do quadro motor e da capacidade funcional do paciente. Essa última informação clínica é muito importante para a prática diária. O médico deve sempre observar o grau de impacto que os problemas motores produzem nas atividades do dia-a-dia do

10 paciente. Isso servirá como informação essencial para a condução do tratamento sintomático do paciente, cujo objetivo principal é obter o melhor controle possível dos sintomas do paciente considerando especialmente o seu estado funcional. A fase pré-clínica da doença de Parkinson. Como vimos anteriormente, o diagnóstico da doença só é possível quando estão presentes os primeiros sintomas motores, e nessa fase, a perda das células dopaminérgicas da SNc já é muito grande. Hoje sabemos que o processo de perda celular que acompanha a doença de Parkinson se inicia cerca de anos antes dos sintomas motores aparecerem. Algumas estruturas nervosas inclusive, mostram sinais de degeneração antes da própria SNc e explicam o aparecimento de alguns sintomas pré-motores na doença de Parkinson. Alguns pacientes podem apresentar depressão, constipação intestinal, urgência micional alguns anos antes dos sintomas motores típicos da doença. Mas os sintomas pré-motores mais específicos são o aparecimento de alterações e perda do olfato e do distúrbio comportamental do sono REM. Esse último se caracteriza pela ausência do fenômeno de atonia muscular que acontece durante o sono REM. Dessa forma, os pacientes expressam os movimentos e vocalizações que fazem parte do conteúdo dos seus sonhos e gritam, lutam, chutam, etc. durante o seu sono. Infelizmente ainda não é possível identificar de forma segura os pacientes na fase pré-motora ou pré-clínica da doença de Parkinson. Isso seria fundamental, quando se imagina que no futuro possamos desenvolver uma terapia neuroprotetora eficiente. Quanto mais precoce for o diagnóstico, maior a probabilidade de sucesso e o impacto de uma terapia que atenuasse ou bloqueasse a perda neuronal. O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON O tratamento da doença de Parkinson é extremamente complexo e idealmente envolve a abordagem com uma equipe multidisciplinar, que incluiria além do médico, um profissional de enfermagem, um fisioterapeuta, um fonoaudiólogo entre outros. Os objetivos principais do tratamento são: controlar os sintomas, manter a capacidade funcional e melhorar a qualidade de vida. Dessa forma, o tratamento não se restringe apenas ao controle dos sintomas motores, mas a todos os problemas clínicos que se manifestam durante a doença. Por isso, por exemplo, é importante diagnosticar e tratar a depressão dos pacientes com doença de Parkinson. Ela é uma das principais responsáveis pela perda na qualidade de vida do paciente. E muitas vezes nesses casos, um

11 excelente controle dos sintomas motores pode não ser o suficiente para que o paciente venha a se sentir bem. A atividade física é também um aspecto importante do tratamento, e o exercício pode ajudar a melhorar os problemas de marcha e equilíbrio, assim como atenuar a perda cognitiva. Muitos pacientes apresentam alterações da voz, da fala e da deglutição. Esses problemas em geral pouco respondem às medicações e por isso está indicado o tratamento fonoaudiológico que dá bons resultados o tratamento medicamentoso Podemos classificar o tratamento medicamentoso em 2 tipos: o tratamento neuroprotetor e o tratamento sintomático. o tratamento neuroprotetor A idéia é tentar inibir ou paralisar o processo degenerativo. A primeira tentativa de utilizar esse enfoque no tratamento da doença de Parkinson foi feita no estudo DATATOP com a droga: selegilina. Trata-se de uma molécula que inibe a atividade da MAO B, que é uma das enzimas que degrada a dopamina, que tem efeito antioxidante e que bloqueia em modelos experimentais a toxicidade do MPTP.O estudo mostrou que os pacientes tratados com selegilina demoravam mais para precisar de uma droga mais potente para controlar os seus sintomas motores. Isso sugeriria que a droga pudesse reduzir a velocidade de progressão da doença. Entretanto, como a selegilina também tem um efeito antiparkinsoniano, não seria possível descartar que esse resultado fosse simplesmente devido ao efeito sintomático da droga. Recentemente, uma outra droga inibidora da MAO B, a rasagilina, foi estudada em um estudo clínico e os resultados também sugeriram a possibilidade de que a droga tivesse algum efeito neuroprotetor. Outras drogas sem efeito antiparkinsoniano, como a creatina e a coenzima Q10, foram testadas em pacientes e não mostraram qualquer benefício. Olhando todos esses resultados de maneira bem crítica é possível afirmar que apesar de todo esforço da indústria farmacêutica é impossível afirmar que qualquer droga tenha efeito neuroprotetor na doença de Parkinson. o tratamento sintomático O tratamento sintomático consiste no controle dos sintomas motores da doença de Parkinson. As drogas utilizadas para esse fim agem de maneira direta ou indireta sobre o sistema dopaminérgico estriatal. As diversas drogas atuam em diferentes níveis da sinapse dopaminérgica (figura abaixo). A ação principal da maioria das drogas antiparkinsonianas é aumentar a concentração e oferta de dopamina na fenda sináptica estriatal.

12 Locais de ação das drogas utilizadas no tratamento da doença de Parkinson anticolinérgico antiglutamatérgico Amantadina Estimula a liberação de DA e inibe sua recaptação Agonistas da dopamina Ligam-se a receptores DA Tirosina Tirosina L-Dopa Dopamina DA DA Liberação Binding Receptores DA MAO-B Degradação Recaptação Levodopa (L-Dopa) aumenta os níveis de L-Dopa Degradação COMT Selegilina Inibe a MAO B e reduz a degradação da dopamina Inibidores da COMT Bloqueiam degradação de DA e L-Dopa Anticolinérgicos Bloqueiam ação da ACh no estriado A LEVODOPA A levodopa é a mais importante e mais potente droga antiparkinsoniana. Sua história se confunde com a história da doença. No começo dos anos 60, pouco tempo depois de se reconhecer que a dopamina era um neurotransmissor no sistema nervoso central, descobriu-se que havia uma depleção de dopamina no estriado de pacientes com doença de Parkinson. Nessa época a única terapia sintomática disponível para os pacientes eram os anticolinérgicos, que tinham um efeito sintomático bastante discreto. Como a levodopa revertia a lentidão motora causada em animais pela reserpina, que é uma droga que depleta os terminais dopaminérgicos no sistema nervoso central, pensou-se em utilizá-la para tratar os pacientes. A levodopa é o precursor imediato da dopamina e poderia repor os níveis de dopamina no estriado. Não seria possível utilizar diretamente a dopamina, já que ela é uma molécula muito polar e não atravessa a barreira hemato-encefálica. Inicialmente a levodopa foi utilizada em doses pequenas que eram pouco eficazes, e posteriormente ela foi utilizada em doses cada vez maiores, até que se verificou seu imenso potencial para controlar os sintomas parkinsonianos. Esse efeito espetacular e quase mágico foi retratado por Oliver Sachs no livro tempo de despertar, que mais

13 tarde foi levado às telas do cinema com a interpretação de Robert de Niro e Robin Williams. Nesse filme, os pacientes tinham um parkinsonismo secundário causado por uma encefalite chamada de encefalite letárgica ou encefalite de von Ecônomo, que assolou o mundo no início do século 20. Embora nessa história os pacientes tivessem uma resposta excelente à medicação, não é comum que isso aconteça. As outras formas de parkinsonismo em geral não respondem tão bem à levodopa como no cado da doença de Parkinson. O efeito sintomático da levodopa tinha alguns inconvenientes. A levodopa sofre a ação da enzima descarboxilase dos aminoácios aromáticos, ou dopa-descarboxilase, e se transforma em dopamina. Essa reação não ocorre apenas no sistema nervoso central, e por isso, a síntese sistêmica de dopamina produzia muitos efeitos colaterais como: náuseas, vômitos, tonturas, arritmias, hipotensão postural. A solução para esse problema veio em pouco tempo. A administração simultânea de drogas que bloqueiam a ação da enzima dopa-descarboxilase e que não atravessam a barreira hemato-encefálica é capaz de inibir a síntese periférica de dopamina e não impede a conversão em dopamina no sistema nervoso central. Assim, todas as apresentações comerciais de levodopa associam à levodopa uma droga bloqueadora da dopadescarboxilase: a carbidopa ou a benserazida. Essa combinação perfeita permitiu uma significativa redução na dose necessária de levodopa e aumentou significativamente sua meia-vida. Não se conhece exatamente o mecanismo de ação da levodopa. Acredita-se que ela seja captada pelos terminais dopaminérgicos remanescentes e por outras células nervosas locais e então convertida em dopamina para ser liberada na fenda sináptica. A levodopa continua a agir mesmo nas fases mais avançadas da doença, quando os terminais da via Nigro-estriatal estariam praticamente extintos no estriado. Isso sugere que a conversão nessa fase ocorra em outros sítios, possivelmente em células nervosas serotoninérgicas ou até na glia. Infelizmente, essa conversão alternativa não estaria sob controle fisiológico do sistema nigro-estriatal e por isso o seu efeito não seria tão eficiente e duradouro quanto nas fases mais iniciais da doença. A levodopa é absorvida no intestino delgado e atravessa a mucosa através do sistema ativo de transporte dos aminoácidos aromáticos e logo é distribuida pelo organismo. O mesmo sistema de transporte é responsável pela sua passagem através da barreira hematoencefálica. Assim, a levodopa compete com os aminoácios aromáticos pela sua absorção no intestino assim como pela sua travessia pela barreira hemato-encefálica. Em alguns casos, pode ser necessário limitar a ingestão de proteínas na tentativa de maximizar o efeito da levodopa. O medicamento não deve ser

14 ingerido com leite ou logo após as refeições, porque a sua absorção fica muito reduzida. Embora a levodopa tenha uma meia vida de apenas minutos, o seu efeito clínico pode durar horas e até dias nas fases iniciais da doença. AS COMPLICAÇÕES DA LEVODOPATERAPIA Em geral, os pacientes em tratamento com a levodopa experimentam um período de lua-de-mel, em que a droga tem um ótimo efeito suintomático. Porém, depois de alguns anos começam a aparecer algumas complicações da terapia, denominadas complicações motoras. A primeira delas é a redução progressiva na duração do efeito da levodopa denominada deterioração-de-fim-dedose. Aquela fase em que o paciente nem percebia flutuações no seu estado motor mesmo tomando poucas doses do medicamento durante o dia vai sendo paulatinamente substituída por outra realidade. O paciente começa a perceber que o efeito da droga dura algumas horas e vai declinando. A duração do efeito pode encurtar progressivamente até se aproximar do tempo de meia-vida da levodopa, e o seu efeito pode durar cerca de apenas 1 hora ( fase ON ). Depois que o efeito diminui o paciente volta a ficar muito comprometido ( fase OFF ). A outra complicação é o aparecimento das discinesias, que são movimentos involuntários que podem aparecer em diferentes momentos após a tomada da levodopa. O mais comum é que apareçam durante o pico de ação da droga, mas podem aparecer no início, no final ou durante todo o tempo de efeito da levodopa. Outras complicações motoras que aparecem são: o freezing, que é o súbito congelamento da marcha, os pés ficam como que grudados no chão e o paciente pode até cair, e o fenômeno on-off, em que o paciente oscila imprevisivel e subitamente de um estado para o outro. Nessas fases em que aparecem as complicações motoras, é comum que durante o dia o paciente oscile várias vezes entre um estado motor de parkinsonismo ( fase off ) a outro de boa mobilidade ( fase on ) com ou sem discinesias. Essas complicações estariam relacionadas principalmente à própria evolução da doença, e também a alguns efeitos intrínsecos da terapia com a levodopa sobre a plasticidade neuronal dos gânglios da base. Embora sejam sempre motivo de receio dos pacientes e especialmente dos próprios médicos, não se justifica não prescrever levodopa para os pacientes que necessitam de uma droga mais potente. Existem inúmeras estratégias que visam reduzir e controlar essas complicações. Uma discussão constante sobre esse tema é qual seria o momento ideal para iniciar o tratamento com a levodopa. A resposta, em linhas gerais seria, quando outras alternativas terapêuticas não são

15 capazes de controlar suficientemente os sintomas motores ou causam efeitos colaterais indesejáveis. OS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Os agonistas dopaminérgicos são drogas com bom efeito antiparkinsoniano, mas com potência inferior à da levodopa. Essas drogas agem estimulando diretamente os receptores dopaminérgicos e substituindo a ação da dopamina. As drogas mais utilizadas são divididas em 2 grupos farmacológicos principais: os agonistas ergolínicos como a bromocriptina, o pergolide e a cabergolina, e os não-ergolínicos como o pramipexol e o ropinirol. A principal vantagem desses últimos é a menor incidência de efeitos colaterais graves como a indução de fibrose retroperitoneal e de válvulas cardíacas. Há pouco tempo o pergolide foi retirado de vários mercados por induzir problemas cardíacos valvulares graves. Essas drogas são pouco toleradas inicialmente e precisam ser iniciadas em doses baixas que são aumentadas gradualmente até a dose terapêutica. Entre seus efeitos adversos mais comuns estão as náuseas, vômitos e sonolência diurna. Alguns pacientes podem apresentar ataques súbitos de sono, e por isso precisam ser avisados quanto ao risco de dirigir veículos. Outros efeitos graves possíveis são: causar comportamentos de hipersexualidade e de jogo patológico. Algumas indústrias farmacêuticas já foram processadas e condenadas pela sorte de pacientes que perderam muito dinheiro em jogos de azar Essas drogas também têm custo elevado se comparadas à levodopa. Sua grande vantagem é produzir um efeito sintomático razoável que permite protelar o uso da levodopa. Essas drogas têm menos potencial para produzir as complicações motoras, porém são menos potentes que a levodopa. OS INIBIDORES DA COMT Os inibidores da COMT (entacapone e tolcapone) agem inibindo a metabolização da levodopa por essa enzima. Sua ação é maior sistemicamente que no sistema nervoso central. O principal efeito é potencializar a ação da levodopa mudando sua curva farmacocinética. Essas drogas aumentam e prolongam a duração do efeito da levodopa, por isso são indicadas para tratar os episódios de deterioração-de-fim-de-dose. Seus principais inconvenientes são: aumentar as discinesias, o seu alto custo, e no caso do tolcapone a necessidade de monitorar as enzimas hepáticas para detectar qualquer sinal de hepatotoxicidade que indica uma pronta suspensão do uso da droga. Essas medicações só têm efeito antiparkinsoniano quando administradas juntamente com a levodopa.

16 OS INIBIDORES DA MAO B A selegilina e a rasagilina, como já discutimos, são inibidores da MAO B. O bloqueio da enzima diminui a degradação de dopamina e aumenta sua concentração na fenda sináptica. O seu efeito antiparkinsoniano é discreto e variável. A selegilina é prescrita na dose de 5mg duas vezes ao dia. Doses maiores são capazes de inibir também a MAO A e levam ao risco de reações do tipo cheese effect. A rasagilina ainda não está disponível no mercado brasileiro. Ela teria a vantagem sobre a selegilina de produzir menos efeitos colaterais do tipo hipotensão postural. A AMANTADINA A amantadina é uma droga que tem efeitos anticolinérgicos e antiglutamatérgicos e parece aumentar a liberação de dopamina na fenda sináptica. Ela é uma das drogas mais antigas usadas no tratamento dos pacientes e eeu efeito antiparkinsoniano é discreto. Sua principal indicação atual é para controlar as discinesias causadas pelo levodopa. A amantadina reduz significativamente as discinesias. A dose terapêutica utilizada é de 200 a 500mg/dia, e não devemos nos esquecer os principais efeitos colaterais são a insônia, livedo reticulares, insônia e sintomas devido aos seus efeitos anticolinérgicos. OS ANTICOLINÉRGICOS Os anticolinérgicos são as drogas mais antigas usadas no tratamento da doença de Parkinson. O seu mecanismo de ação é pouco conhecido, mas parece depender de uma regulação recíproca entre a dopamina e a acetilcolina no estriado. A redução de dopamina desinibe a liberação de acetilcolina que por sua vez passa a inibir a ação dopaminérgica. Assim nos pacientes com doença de Parkinson há uma suposta hiperatividade colinérgica estriatal que é deletéria e agrava os sintomas parkinsonianos. Seria por esse mecanismo que as drogas anticolinérgicas amenizariam os sintomas motores. O resultado clínico é um efeito antiparkinsoniano muito discreto, embora possam ter um grande efeito na redução do tremor parkinsoniano. Nos pacientes idosos essas drogas devem ser usadas com muita cautela, porque podem causar piora da memória, confusão, alucinações, piora dos problemas urinários e intestinais. As drogas mais usadas em nosso meio são o biperideno e o trihexifenidil na mesma dosagem de 3 a 12 mg/dia em 2 ou 3 tomadas diárias. ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO O manuseio clínico de um paciente com doença de Parkinson é bastante complexo. É comum que os pacientes tomem vários medicamentos antiparkinsonianos simultaneamente nas diferentes

17 fases da doença. Seria desejável que todo paciente fosse avaliado pelo menos por um neurologista, e se possível, por um especialista em distúrbios do movimento. O tratamento do paciente deve ser individualizado. Em cada um paciente precisamos ponderar vários aspectos, como a forma de apresentação clínica da doença, a idade do paciente, seu grau de atividade pessoal, sua tolerância aos medicamentos, seu poder econômico, a presença de sintomas nãomotores, etc. Essas informações vão dirigir a nossa opção terapêutica. Apesar disso, podemos traçar algumas regras gerais para o tratamento: 1º. Se o paciente está numa fase inicial da doença geralmente prescreve-se algum medicamento com ação antiparkinsoniana leve a moderada. Pode-se inclusive prescrever uma asociação de duas drogas ou mais, como, por exemplo, prescrever selegilina asociada a um anticolinérgico ou à amantadina. 2º. Com a progressão dos sintomas motores pode-se prescrever um agonista dopaminérgico ou a levodopa para melhorar o controle dos sintomas motores. Nesse momento cada médico vai decidir se mantém um tratamento com múltiplos medicamentos ou se tenta reduzir o número de drogas em uso. Essa decisão depende de vários fatores, como por exemplo, os efeitos colaterais observados. 3º. Nos pacientes mais idosos, mesmo com sintomas leves, muitas vezes é melhor inciar logo o uso da levodopa, que em geral produz o maior benefício com menos efeitos colaterais. 4º. Os inibidores da COMT só são indicados como uma das estratégias para tratar a deterioração-de-fim-de-dose. 5º. As complicações não-motoras como depressão, demência, etc., são tratadas com medicações específicas. o tratamento cirúrgico. O tratamento cirúrgico da doença de Parkinson ganhou recentemente novo vigor com a evolução nos conhecimentos sobre a fisiologia dos gânglios basais, o aprimoramento das técnicas de localização anatômica pela neuroimagem e o desenvolvimento de estimuladores eletrônicos para implante cerebral. O princípio dessas intervenções consiste em paralisar ou bloquear a atividade de um núcleo dos circuitos motores dos gânglios da base. Acredita-se que na doença de Parkinson, certos núcleos exibem uma atividade anormal e muitas vezes hiperativa que por si só atrapalham o funcionamento de todo o sistema. Dessa forma, a exclusão desses núcleos dos circuitos neuronais produziria um efeito benéfico indireto sobre a fisiologia dos gânglios basais. O bloqueio pode ser definitivo provocando-se uma lesão local geralmente por calor. Mas também pode ser reversível, com o implante de um eletrodo que ao ser acionado produz uma estimulação elétrica

18 localizada de alta frequência que interferiria com a atividade neuronal do núcleo-alvo. A vantagem dessa técnica é não causar uma lesão significativa e definitiva no alvo anatômico. A desvantagem é o alto custo. Não parece haver diferença significativa entre os efeitos clínicos da lesão em relação à colocação dos eletrodos de estimulação. Essas cirurgias são realizadas utilizando métodos estereotáxicos de navegação que permitem a localização dos alvos profundos. Entre os alvos escolhidos estão o núcleo ventral intermédio do tálamo, o globo pálido interno e o núcleo subtalâmico. A lesão do tálamo, ou talamotomia, produz excelentes resultados na redução dos tremores. A lesão do globo pálido interno, ou palidotomia, melhora os sintomas motores parkinsonianos e reduz as discinesias induzidas pela levodopa. A lesão do núcleo subtalâmico, ou subtalamotomia, melhora todo os sintomas motores parkinsonianos. Essas intervenções unilaterais produzem efeitos evidentes no lado corporal contralateral. Por isso, pacientes em estados avançados da doença podem precisar de intervenções bilaterais. Nesse caso, evita-se a realização de lesão bilateralmente. Ou implantam-se eletrodos bilateralmente, ou faz-se a lesão de um lado e o implante do outro. Há muita discussão sobre a supremacia da subtalamotomia sobre a palidotomia, e o assunto não está definitivamente resolvido. Atualmente as cirurgias são indicadas em casos de pacientes que evoluem para um estado moderado da doença em que as medicações não produzem o efeito sintomático desejado. Não se indica a cirurgia em pacientes com alterações psiquiátricas ou cognitivas importantes, pelo risco de piora. O efeito sintomático das intervenções é semelhante ao efeito clínico da levodopa, por isso, pacientes que não respondem a essa droga não são operados. Os pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico conseguem reduzir significativamente as drogas antiparkinsonianas e regridem a um estágio anterior do seu estado clínico. perspectivas futuras A doença de Parkinson é uma doença presente no foco da pesquisa e do desenvolvimento de novas possibilidades terapêuticas. Terapias pioneiras, como o implante cerebral de células produtoras de dopamina e diferentes formas de terapia gênica, vêm sendo estudadas, e podem se tornar realidade. Há uma corrida para encontrar biomarcadores que permitam diagnosticar a doença na sua fase pré-clínica e viabilizar uma terapia neuroportetora eficiente. Enfim, a doença de Parkinson foi a primeira doença neurológica tratada com a reposição de um neurotransmissor e poderá ser uma das primeiras doenças neurodegenerativas a receber um tratamento eficaz.