Projecto Tutorial Licenciatura em Bioquímica. Hormona de crescimento GH e a. factor de transcrição Pit-1

Transcrição

1 Projecto Tutorial Licenciatura em Bioquímica Hormona de crescimento GH e a regulação da sua expressão pelo factor de transcrição Pit-1 Eva Cristina de Andrade Dias 1º Ano Ano Lectivo 2005/2006

2 Glândula pituitária e produção hormonal É no nosso cérebro que se dá a secreção de muitas hormonas necessárias para que o nosso organismo funcione bem, tanto corporal como intelectualmente.

3 Hormonas libertadas pelo hipotálamo e suas acções Hormona TRH GnRH GHRH Acção Aumenta a libertação de TSH e PRL Aumenta a libertação de LH e FSH Aumenta a libertação de GH CRH e β endorfinas Somatostatina (GHIH) Dopamina (PIF-Factor inibidor da prolactina) PRF (factor libertador da prolactina) Aumenta a libertação de ACTH β e γ-lipotrofinas Inibe a libertação de GH, PRL e TSH Inibe a libertação de PRL Aumenta a libertação da prolactina

4 Lóbulo anterior (adenohipófise) Prolactina (PRL) Luteinizante (LH) Tireoestimulante (TSH) Adenocorticotrófica (ACTH) Somatotrofina (GH) Fuliculo-estimulante (FHS) Lóbulo posterior (neurohipófise) Vasopressina ou anti diurética (ADH) Ocitocina (OT) Lóbulo intermédio intermedina (MSH) ou estimuladora de melanócitos

5 A hormona do crescimento GH, ou somatotrofina GHRH é um factor estimulante da libertação de somatotrofina ; A somatostatina é a hormona inibidora da somatotrofina. A fixação ao receptor activa a adenil-cíclase níveis de AMPc e Ca2+ libertação e síntese da somatotrofina (GH hormona de crescimento).

6 Os receptores da somatotrofina pertencem à família dos receptores associados a proteínas G e, da fixação do ligando inibição da adenil ciclase e de canais de Ca2+ activação de canais de K+; alteração do tempo e amplitude dos pulsos de libertação; Porém não parecem afectar a síntese da hormona. A somatotrofina estimula directa ou indirectamente o crescimento e desenvolvimento corporais, e intervém no metabolismo de glícidos, prótidos e lípidos.

7 Factores de transcrição e regulação da expressão de GH Possuem características estruturais que os permitem separar em subgrupos com maior especificidade entre eles (ex. POU, LIM). Têm domínios de activação (ou repressão) transcripcional, ou seja, após a ligação do homeodomínio ao gene-alvo, o domínio de activação transcripcional recruta co- activadores ou co-repressores ou interage directamente com o DNA.

8 Factores de transcrição Localização Papel Mutação HESX1 3p21 Inicio da determinação da hipófise Deficiência em GH LHX3 (classe LIM) 9q34 Diferenciação e proliferação das linhagens celulares da adenohipófise Aumento da hipófise; Pan-hipopituitarismo; Deficiência em GH,gonadotrofinas, TSH e PRL. LHX4 (classe LIM) 1q25 Diferenciação e proliferação das linhagens celulares da hipófise Baixa estatura por hipopituitarismo (deficiência em GH, PRL, TSH e ACTH) associada a hipoplasia hipofisária e de feitos cerebrais PROP1 Homem: 5q35 Ratinho: 11 Necessário para que o gene pit1 se expresse; Expresso especificamente nas células embrionárias da hipófise Pan-hipopituitarismo; deficiência em GH, PRL, TSH,LH e FSH

9 O factor de transcrição pit1 Actualmente denominado POUF1 (POU domain class 1, transcription factor 1) ou GHF1 (GH factor 1) POUF1 é um dos membros da família POU, que controla o desenvolvimento dos mamíferos Responsável pelo desenvolvimento pituitário e expressão hormonal Gene de pit-1 localizado no cromossoma 16 no ratinho e no Homem no cromossoma 3p11 Regula genes que codificam subunidade α da hormona estimulante da tiróide (THSB) Normalmente só activa a transcrição quando duas cópias se juntam, ou seja, necessário a formação de um dímero Contem dois domínios de proteínas: POU-especifico e POU-homeo, ambos necessários para a ligação às bandas de DNA dos genes que codificam a hormona do crescimento. homeodominio de POU ADN essencial POU-especifico ADN proteína proteína

10 Mutações em PIT-1 e doenças associadas Uma criança em cada 5000 a nascimentos possui deficiências na hormona do crescimento. Foram identificadas várias mutações no PIT-1 em pacientes com pan-hipopituitarismo Responsáveis por deficiência da hormona do crescimento, prolactina e hormona tiróide estimulante, enquanto que a produção de hormona de LH e a hormona FSH são preservadas. Pacientes com deficiência da hormona pituitária combinada devido a combinações homozigóticas e heterozigóticas por inactivação de PROP1 não conseguem produzir quantidades suficientes de LH e FSH, não entrando assim espontaneamente na puberdade. As crianças com deficiência de crescimento severa apresentam características físicas bastante salientes em relação a uma criança saudável A herança pode ser autossómica recessiva, devido a mutações em homozigose e heterozigose composta, que produzem vários graus de perda de ligação ao ADN ou perda da activação da transcrição. Também há casos em que a herança pode ser autossómica dominante, causada por mutações em heterozigose

11 Diagnóstico e terapias Cerca de metade dos pacientes afectados pelo gene de Pit-1 é diagnosticada a doença pela baixa estatura. A outra metade apresenta hipotiroidismo congénito (desde nascença), chamado cretinismo. Todos os pacientes com mutações no PIT-1 apresentam deficiência de GH, PRL e TSH com a hipófise de tamanho normal ou reduzido. Para um diagnóstico precoce é aconselhável fazer os testes de estimulo de secreção em crianças na pré adolescência. A arginina é um estimulador da secreção de GH, é de difícil obtenção no nosso meio. Pessoas com deficiência na hormona do crescimento podem ser tratadas com injecções da hormona do crescimento humana. Às crianças com carências hormonais pituitárias podem ser administrada uma hormona sintética idêntica para a substituir. Durante o primeiro ano podem crescer entre 10 e 15cm, mas posteriormente o crescimento torna-se mais lento. Actualmente, estão a ser feitas investigações de novos tratamentos que estimulam a produção natural da hormona do crescimento pelo organismo.

12 Conclusão É É a glândula pituitária que produz a hormona do crescimento, sendo esta muito importante para o desenvolvimento e crescimento do organismo. Desregulação ao nível desta hormona provoca o crescimento desadequado A deficiência de outras hormonas produzidas ao nível da hipófise também sofrem consequências graves para o bom funcionamento corporal e intelectual. O factor de transcrição PROP-1 é necessário para que o gene de Pit1 se expresse. Este é responsável pelo desenvolvimento pituitário e pela expressão hormonal.