DROGAS ANSIOLÍTICAS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE - DSM IV. TRATAMENTO (1a. ESCOLHA) T. DE ANSIEDADE. Anxiety (Edvard Munch, 1894) T.
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- Dalila Peixoto Affonso
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1 DROGAS ANSIOLÍTICAS Anxiety (Edvard Munch, 1894) TRANSTORNOS DE ANSIEDADE - DSM IV T. DE ANSIEDADE T. Pânico ANTIDEPRESSIVOS TRATAMENTO (1a. ESCOLHA) com Agorafobia sem Agorafobia Agorafobia sem Hist. T. de Pânico Fobia Específica T. Ansiedade Social T. Obsessivo-Compulsivo T. Estresse Pós-Traumático ANTIDEPRESSIVOS/ BENZODIAZEPÍNICOS ALTA POT. ANTIDEPRESSIVOS ANTIDEPRESSIVOS T. de Estresse Agudo T. Ansiedade Generalizada BENZODIAZEPÍNICOS/ BUSPIRONA/ ANTIDEPRESSIVOS T. de Ansiedade devido à Condição Médica T. Ansiedade Induzido por Substância T. Ansiedade SOE 1
2 DROGAS ANSIOLÍTICAS BENZODIAZEPÍNICOS Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS Buspirona, Gepirona, Ipsapirona OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DA ANSIEDADE Antidepressivos (Tricíclicos, ISRS, Venlafaxina) β-bloqueadores Fitoterápicos (Piper methistycum, Passiflora, Valeriana) Antipsicóticos Anticonvulsivantes (Pregabalina, Gabapentina) SÍNTESE E METABOLISMO DO ÁCIDO GAMA-AMINO BUTÍRICO (GABA) 2
3 BENZODIAZEPÍNICOS E RECEPTOR GABA-A MODULADOR POSITIVO ( AGONISTA ) ALOSTÉRICO DO GABA NOS RECEPTORES GABA A AÇÃO EM SÍTIOS ( RECEPTORES BDZ OU ω ) PRÓPRIOS NO RECEPTOR GABA A AUMENTO DA FREQÜÊNCIA DE ABERTURA DOS CANAIS DE CLORO BENZODIAZEPÍNICOS E RECEPTOR GABA-A 3
4 PATCH-CLAMP RECORDING OF SINGLE-CHANNEL GABA EVOKED CURRENTS IN MOUSE SPINAL CORD NEUROS CHANNEL OPENING ELICITED BY GABA DIAZEPAM INCREASES THE FREQUENCY OF CHANNEL OPENING PHENOBARBITAL PROLONGS THE DURATION OF CHANNEL OPENING (Twyman et al., 1989) BENZODIAZEPÍNICOS E AMINO-ÁCIDOS NEUROTRASMISSORES 4
5 RECEPTOR GABA A, SUBUNIDADES E EFEITO DO DIAZEPAM Receptores GABA A estrutura heteromultimérica 5 subunidades polipeptídicas transmembrana por complexo receptor/ canal subtipos polipepetídicos: α,β,δ,ε,γ,π múltiplas isoformas para cada (p.ex. α 1-6; β 1-3 ) Receptores GABA A sensiveis ao diazepam: α 1, α 2, α 3, α 5 + β + γ 2 Mais freqüente no SNC: α 1 β 2 γ 2 (Möhler et al., 2002) RECEPTORES BDZ 1 (ω 1 ) E BDZ 2 (ω 2 ) AUTORADIGRAFIA DA DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES BDZ 1 (ω 1 ) E BDZ 2 (ω 2 ) a- BINDING TOTAL ( [ 3 H] SURICLONE) b-binding NA PRESENÇA DE ALPIDEM (ligante BDZ 1 ) c-(a-b) d-ligação NÃO ESPECÍFICA NA PRESENÇA DE FLUMAZENIL (Doble & Martin, 1992) DISTRIBUIÇÃO DIFERENCIAL DOS RECEPTORES BDZ 1 (ω 1 ) E BDZ 2 (ω 2 ) DESLOCAMENTO DO [ 3 H] FLUMAZENIL PELO ZOLPIDEM (Sanger et al., 1994) 5
6 LIGANTES DO RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO (ω) Greaff, 1999 FLUMAZENIL E RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO 6
7 OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES BZD, INFLUXO DE Cl - E EFEITOS COMPORTAMENTAIS EFEITO COMPORTAMENTAL + AGONISTA TOTAL AGONISTA PARCIAL PARADA RESPIRATÓRIA SEDAÇÃO AMNÉSIA ANTICONVULSIVANTE ANSIOLÍTICO INFLUXO DE Cl - BASAL ANTAGONISTA _ AGONISTA INVERSO 0% 100% PRÓ-MNÉSICO CONVULSIVANTE OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES BENZODIAZEPÍNICOS BENZODIAZEPÍNICOS EFEITOS CLÍNICOS ANSIOLÍTICO HIPNÓTICO MIORRELAXANTE ANTICONVULSIVANTE AMNÉSICO 7
8 Relação Dose Resposta Coma Barbitúricos Efeitos SNC Depressão Medular Anestesia Hipnose Benzodiazepínicos Sedação, Desinibição, Ansiólise Possível efeito seletivo anticonvulsivante e relaxante muscular Aumento da dose ESTRUTURA QUÍMICA DOS BENZODIAZEPINICOS 1,4 BDZ: N nas posições 1 e 4 do anel BDZ diazepam, clordiazepóxido, bromazepam, clonazepam, lorazepam 1,5 BDZ: N nas posições 1 e 5 do anel BDZ clobazam BDZ tricíclicos: 1,4 BDZ com anel adicional fundindo as posições 1 e 2 alprazolam, midazolam 8
9 1,4 BDZ ESTRUTURA QUÍMICA DOS BENZODIAZEPINICOS tricíclicos BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC 9
10 EFEITOS CLÍNICOS E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE DIAZEPAM (20 mg) IM, IV E ORAL DIAZEPAM PLASMÁTICO (ng/ml) TEMPO (min) iv im oral SO NO LÊNCIA 3 2,5 2 1,5 1 0, TEMPO (min) (Hillestad et al, 1974) BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC BOA BIDISPONIBILIDADE METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam) LIGAÇÃO PROTEINAS PLASMÁTICAS: Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam) METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: OXIDAÇÃO (N-desmetilação e hidroxilação): metabólitos ativos (diazepam, bromazepam, alprazolam) SOMENTE CONJUGAÇÃO: metabólitos inativos (lorazepam, oxazepam) 10
11 NEGRITO: COMERCIALIZADOS * METABÓLITOS ATIVOS DURAÇÃO DO EFEITO DO DIAZEPAM DEPENDE DA CONCENTRAÇÃO DE NORDIAZEPAM 11
12 BENZODIAZEPÍNICOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS Droga t 1/2 elim * t max Metabólitos ativos Alprazolam Bromazepam Clonazepam 8 15h 20 30h 18 28h 1,5 1,5 2, α-oh-alprazolam Clordiazepóxido 10 20h 3,0 + nordiazepam Clorazepato ** h 0,7 + nordiazepam Diazepam 20 70h 1,3 + nordiazepam Lorazepam 10 20h 1,2 - Nordiazepam (desmetildiazepam) 72h * Incluindo metabólitos ** pró-droga - nordiazepam EQUIVALÊNCIA DE DOSE (EFEITO ANSIOLÍTICO) Droga Clonazepam Alprazolam Lorazepam Bromazepam Diazepam Clorazepato Clordiazepóxido Doses orais equivalentes (mg) 0,5 1,0 1,0 6,0 10,0 15,0 25,0 Alta potência 12
13 BENZODIAZEPÍNICOS EFEITOS ADVERSOS SEDAÇÃO E DEPRESSÃO DO SNC INTERAÇÃO COM OUTROS DEPRESSORES (p.ex. álcool) ATAXIA PREJUÍZO CONGNITVO: AMNÉSIA ANTERÓGRADA (Idosos agravamento de prejuízos prévios ) DESINIBIÇÃO COMPORTAMENTAL DEPENDÊNCIA SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA Suspensão de paroxetina e retorno dos sintomas ansiosos 13
14 ORIENTAÇÃO DE PACIENTES COM PRESCRIÇÃO DE BENZODIAZEPÍNICOS Auchewski et al.,
15 PAPEL DA 5-HT E ANSIEDADE E DEPRESSÃO Deakin, Graeff e Guimarães Greaff, 1999 AZAPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS BUSPIRONA 15
16 BUSPIRONA FARMACOCINÉTICA BAIXA BIODISPONIBILIDADE ( 4-6%) PICO-PLASMÁTICO: min MEIA-VIDA: 2,5h LIGAÇÃO PROTERÍNAS PLASMÁTICAS: 95% METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: 1-pirimidinilpiperazina (1-PP) antagonista α 2 TERAPÊUTICA DOSE INICIAL: 15 mg/ DIA (divididos em 3 tomadas) AUMENTO DA DOSE: 5 mg/dia a cada 2-3 dias DOSE MÉDIA: mg/dia (MAX. 60 mg/dia) APRESENTAÇÃO: comprimidos de 5 e 10 mg 16
17 BUSPIRONA EFEITOS ADVERSOS FADIGA EXCITAÇÃO INQUIETAÇÃO INSÔNIA NÁUSEAS NERVOSISMO SUDORESE TONTURAS COMPARAÇÃO ENTRE O EFEITO DA BUSPIRONA E DO CLORAZEPATO NA ANSIEDADE EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA * * * * p<0,05 em comparação ao clorazepato 17
18 BUSPIRONA BDZ Efeito Clínico 2-3 semanas Rápido Anticonvulsivante 0 + Eficácia a longo prazo + + Eficácia Sint. Depressivos? Alprazolam? Eficácia no T Pânico 0 + (alprazolam, clonazepam) Potencialização dos ISRS no TOC +? + (clonazepam?) Sedação 0 + Inter. Depressores (álcool) 0 + Desinibição/ Euforia 0 + Potencial de Abuso 0 + Alívio da abstin. Álcool/ BDZ 0 + Efeito Amnésico 0 + Apresentação Injetável 0 + Mec. de Ação atividade 5-HT inibição GABA (Janicak et al. 1997) COMPARAÇÃO ENTRE OS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DO T. DE ANSIEDADE BDZ TCA ISRS/ Buspirona Venlafaxina Início de ação Rápido Lento Lento Lento Piora Inicial /0 Tolerância Pouca Abstinência Pot. Abuso Int. Álcool Sedação Amnésia Overdose (adaptado de Argyopoulus et al., 2000) 18
19 ANSIOLÍTICOS: CUSTO MENSAL DO TRATAMENTO DROGA Dose Diária Custo Mensal (mg) R$ Alprazolam ,00-74,00 Clonazepam ,00 Diazepam ,00 26,00 Buspirona 30 98,00 Kava-Kava 60,00 Valeriana ,00 Ansiolíticos Benzodiazepínicos 1 Diazepam, clordiazepóxido, lorazepam, bromazepam Mecanismo de Ação Proposto Potencialização da inibição GABAérgica pela ação em receptores prórpios (BDZ ou ω) Azaspirodionas Buspirona Agonista dos receptores 5-HT 1A présinápticos e/ou pós-sinápticos Hipnóticos Benzodiazepínicos 1 Midazolam, lorazepam, diazepam, flurazepam, temazepam Potencialização da inibição GABAérgica pela ação em receptores BDZ (ou ω) Ciclopirrolonas Zopiclona Potencialização da inibição GABAérgica pela ação em receptores BDZ (ou ω) Imidazopiridinas Zolpidem Potencialização da inibição GABAérgica pela ação mais seletiva em receptores BDZ 1 (ou ω 1) 1 o uso do BDZ como ansiolítico ou hipnótico é baseado nos parâmetros farmacocinéticos 19
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