OBESIDADE TRATAMENTO MÉDICO COMO? Joana Saraiva

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1 VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIÇÃO DE AVEIRO III SIMPÓSIO DE NUTRIÇÃO OBESIDADE TRATAMENTO MÉDICO COMO? Joana Saraiva Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do CHUC Dir.: Dr Francisco Carrilho Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

2 SUMÁRIO Introdução Definição Etiopatogenia e fisiopatologia Tratamento da obesidade: abordagem geral Tratamento médico: indicações Fármacos aprovados Fármacos que causam ganho ponderal e alternativas Considerações finais

3 INTRODUÇÃO O tratamento adequado da obesidade envolve uma abordagem multidisciplinar Mesmo com alterações significativas do estilo de vida a perda ponderal é difícil A manutenção a longo prazo da perda ponderal também é difícil Os fármacos aprovados para o tratamento crónico da obesidade podem ser um complemento às alterações do estilo de vida Outros fármacos usados no tratamento de outras patologias podem contribuir para (ou exacerbar) o ganho ponderal em pessoas suscetíveis Existem ainda múltiplas barreiras ao início do tratamento farmacológico e adesão a longo prazo

4 DEFINIÇÃO Doença em que o excesso de gordura corporal acumulada pode atingir graus capazes de afetar a saúde IMC 30kg/m2 Obesidade Adiposity-based Chronic Disease (ABCD) Novo termo diagnóstico Doença crónica Mecanismos fisiopatológicos Abordagem centrada nas complicações Mechanic JI. Endoc Pract 2012; 18: Mechanick JI. Endoc Pract. Published online 14, 2016

5 ETIOPATOGENIA Fatores GENÉTICOS Doença poligénica A sua influência na obesidade é cerca de 25 40% (em função do IMC) A sua influência na distribuição da gordura corporal é cerca de 50 60% Fatores NEUROENDÓCRINOS Neuropeptídeo Y, serotonina, leptina, POMC, Ghrelina... Fatores AMBIENTAIS Dietas ricas em açúcares simples e gorduras Sedentarismo Estes fatores atenuam ou exacerbam a influência genética no fenótipo da obesidade

6 FISIOPATOLOGIA ARC NÚCLEO ARQUEADO DO HIPOTÁLAMO Regulação do apetite Integra múltiplos sinais periféricos controlando a ingestão alimentar Neuropeptídeo Y (NPY) / agouti- related protein (AgRP) INGESTÃO ALIMENTAR Cocaine amphetamine related transcript (CART) / proopiomelanocortin (POMC) INIBE INGESTÃO ALIMENTAR LEPTINA sintetizada ++ pelo tecido adiposo, circula em quantidades proporcionais às reservas de gordura, informando o hipotálamo das reservas de gordura corporais Reduz a produção de NPY Activa os neurónios POMC anorexígenos INSULINA efeito anorexiante activa neurónios POMC GRELINA produzida no estômago, antes da refeição, estimula a ingestão de alimentos activa NPY Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2):

7 OBESIDADE Tratamento Tx dietético Todos Atividade física Tx comportamental IMC 40kg/m2 IMC 35kg/m2, com comorbilidades associadas Tx farmacológico Tx cirúrgico

8 OBESIDADE Alterações do estilo de vida Steven B. N Engl J Med 2017; 376; 3

9 TRATAMENTO MÉDICO - Indicações IMC 30kg/m2, persistindo apesar da dieta, exercício e tratamento comportamental IMC 27kg/m2, com comorbilidades associadas, persistindo apesar da dieta, exercício e tratamento comportamental HTA, DM tipo 2, dislipidemia, apneia do sono Ausência de contra indicações Decisão individualizada OBJECTIVO TERAPÊUTICO Perda de 5 10 % do peso inicial

10 FÁRMACOS critérios de aprovação Para que um fármaco seja aprovado para o tratamento da obesidade pela FDA, terá que demonstrar em estudos comparativos contra placebo uma perda significativa de peso > 5 % num ano ou 35 % dos doentes terão que perder > 5 % do peso inicial (a perda de peso terá que ser o dobro da induzida pelo placebo). Para aprovação na Europa, a EMA requer uma perda de peso > 10 % num ano, a qual deve ultrapassar em 5 % a perda induzida pelo placebo. Esta perda de peso deve manter-se após cessação da terapêutica. A medicação terá que mostrar evidência de melhoria das comorbilidades (FDA e EMA): TA, dislipidémia e hiperglicémia.

11 Valvulopatias Eventos CV Ef psiq Fármacos aprovados para o tx a curto prazo Powell AG. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2011; 90(1):40-51

12 FÁRMACOS APROVADOS Fármaco Nome comercial Aprovação Estudos Fentermina FDA (1959) Orlistat Xenical, Alli FDA (1999) EMA (1998/2007) XENDOS Lorcaserina Belviq FDA (2012) BLOOM, BLOSSOM, BLOOM-D Fentermina/topiramato Qsymia FDA (2012) EQUIP, CONQUER, SEQUEL Naltrexona/bupropion Contrave Mysimba FDA (2014) EMA (2015) COR, COR-BMOD, COR-Diabetes Liraglutide 3mg Saxenda FDA (2014) EMA (2015) SCALE Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

13 Steven B. N Engl J Med 2017; 376; 3

14 ORLISTAT (Xenical, Alli ) Inibidor da Lipase Pancreática, necessária à hidrólise dos triglicerídeos Diminui a absorção das gorduras (30%) Posologia: 120mg às principais refeições (durante ou até 1h após) Efeitos secundários: gastrointestinais diarreia (15-30%), malabsorção vitaminas ADEK (multivitamínico) Contraindicações: gravidez, malabsorção crónica, colestase PA CT, LDL-C sensibilidade insulina glicose sérica Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

15 LIRAGLUTIDE (Saxenda ) Análogo de longa duração do GLP1 Aprovado no tratamento da DM2 nas dosagens de 0,6 e 1,8mg Posologia: 3mg/dia, administração SC (titulação progressiva) Efeitos secundários: diarreia/obstipação, cefaleias, diminuição apetite, dispepsia, fadiga, tonturas, dor abdominal, aumento lipase, aumento FC Contraindicações: gravidez, história pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide ou MEN 2 PA e PC marcadores inflamatórios prevalência prediabetes FR cardiometabólicos Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016): Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015; 373;1

16 LIRAGLUTIDE (Saxenda ) Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015; 373;1

17 LORCASERINA (Belviq ) Agonista serotoninérgico ingestão alimentar e saciedade Efeitos laterais: cefaleias, tonturas, fadiga, náuseas, boca seca, obstipação, hipoglicemia, tosse Contraindicações: gravidez, valvulopatias, associação a fármacos serotoninérgicos PA e FC CT e LDL-C A1C glicose jejum e insulinemia Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

18 FENTERMINA Agonista adrenérgico A libertação de noradrenalina provoca aumento do gasto energético e supressão do apetite Efeitos laterais: tonturas, boca seca, distúrbios sono, irritabilidade, náuseas/vómitos, diarreia, obstipação Contraindicações: gravidez/aleitamento, doença CV, HTA, glaucoma, alcoolismo crónico, estados de agitação Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

19 TERAPÊUTICA COMBINADA A ingestão alimentar é modulada por vários mecanismos que se regulam uns aos outros, funcionando em equilíbrio homeostático Usando vários fármacos, que actuam em vários destes mecanismos, poderemos conseguir maior perda ponderal A segurança será maior, devido ao uso de menores doses de cada fármaco em cada associação Fentermina + Topiramato Bupropiona + Naltrexona

20 FENTERMINA + TOPIRAMATO (Qsymia ) Simpaticomimético+antidepressivo Efeitos adversos: boca seca, obstipação, parestesias, tonturas, disgeusia, insónia Contraindicações: gravidez, glaucoma, hipertiroidismo Precaução especial: antecedentes de doença cardiovascular TA Melhoria da apneia do sono % massa gorda P. cintura Melhoria do perfil lipídico e glicémico Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

21 BUPROPIONA + NALTREXONA (Contrave, Mysimba ) Antidepressivo+antag opióides Efeitos adversos: náuseas/vómitos, obstipação, cefaleias, tonturas, insónia, boca seca, diarreia Contraindicações: gravidez, HTA não controlada, epilepsia, bulimia ou anorexia nervosa, história de comportamentos suicidas Segurança cardiovascular não totalmente estabelecida apetite/vontade de petiscar perímetro da cintura insulinoresistência Melhoria do perfil lipídico PCR Bray G, 2016 ( Saunders et al. Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016):

22 TRATAMENTO MÉDICO - resumo Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2):

23 TRATAMENTO MÉDICO - resumo Para assegurar a manutenção da perda ponderal a longo prazo sugere-se o uso de fármacos aprovados Melhoram as comorbilidades Amplificam a adesão às alterações comportamentais Avaliação da eficácia e segurança pelo menos mensalmente nos primeiros 3 meses, posteriormente pelo menos 3/3 meses Se a resposta for considerada satisfatória (perda ponderal 5% aos 3 meses) continuar a terapêutica. Caso contrário descontinuar (eventualmente mudar para outra opção) Iniciar com a menor dose possível, aumentar de acordo com a eficácia e tolerabilidade. Não exceder a dose máxima recomendada Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2):

24 FÁRMACOS QUE CAUSAM GANHO PONDERAL E ALTERNATIVAS O aumento de peso induzido obesidade por fármacos é uma causa prevenível de Em doentes obesos com DM2 privilegiar antidiabéticos cujo efeito adicional seja a perda ponderal (análogos GLP1, inibidores SGLT2), para além da metformina Nos que necessitam de insulinoterapia sugere-se adicionar uma classe de fármacos (metformina, agonistas GLP1) que mitigue o aumento de peso decorrente do tratamento com insulina A insulina de 1ª linha deve ser a insulina basal Em doentes obesos com DM2 a terapêutica de 1ª linha para a HTA deve ser IECAs, ARAs e antagonistas dos canais de cálcio (em vez dos betabloqueantes) Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2): ; Bray G, 2016 (

25 FÁRMACOS QUE CAUSAM GANHO PONDERAL E ALTERNATIVAS Considerar o potencial efeito no peso na escolha de antidepressivos, antipsicóticos e anticonvulsivantes Paroxetina é IRSS associado a > aumento peso Nos antidepressivos tricíclicos a amitriptilina é o > indutor de ganho ponderal Mirtazapina também se associa a aumento de peso e longo prazo A fluoxetina e a sertralina associam-se a perda ponderal na fase aguda (4-12 sem) e efeito neutro a longo prazo (> 4 meses) Bupropion causa perda ponderal consistente ( apetite e compulsão alimentar) Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2): ; Bray G, 2016 (

26 FÁRMACOS OFF-LABEL Não se recomenda o uso de fármacos aprovados para o tratamento de outras doenças com o único objetivo de promover a perda de peso Ex. topiramato, metformina, agonistas GLP-1, bupropion, metilfenidato Apovian et al. JCEM, 2015; 100(2):

27 CONSIDERAÇÕES FINAIS A prevalência da obesidade é alarmante A sua etipatogenia é complexa, resultando da interacção de factores genéticos, ambientais e neuroendócrinos Vários fármacos foram aprovados nos últimos anos Em Portugal orlistat é o único disponível Como múltiplos fármacos são por vezes necessários para se obter perdas ponderais clinicamente significativas o futuro provavelmente envolverá a combinação de vários agentes O sucesso da farmacoterapia depende da individualização e do seu ajuste aos comportamentos e comorbilidades dos doentes No tratamento de outras patologias a utilização de fármacos com efeito neutro no peso deve ser sempre considerada

28 VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIÇÃO DE AVEIRO III SIMPÓSIO DE NUTRIÇÃO OBESIDADE TRATAMENTO MÉDICO COMO? Obrigada pela atenção Joana Saraiva Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do CHUC Dir.: Dr Francisco Carrilho Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra