ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II

Transcrição

1 ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II A 6-month randomized, placebo- -controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity 1 Uso do topiramato para perda de peso em obesos. Um estudo randomizado, controlado, com seis meses de seguimento. Dra. Maria Teresa Zanella Professora Titular de Endocrinologia na Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) CRM/SP

2 A 6-month randomized, placebo- -controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity 1 Uso do topiramato para perda de peso em obesos. Um estudo randomizado, controlado, com seis meses de seguimento. 2 Introdução O aumento acentuado na prevalência da obesidade faz com que ela seja considerada, hoje, um real problema de saúde pública. O aumento da gordura corporal predispõe à elevação da pressão arterial, a alterações de lípideos no plasma e ao desenvolvimento do diabetes, condições essas que aumentam o risco cardiovascular 2. A perda de peso de 5% a 10% pode reduzir significativamente os fatores de risco para o diabetes e doença cardiovascular em pacientes de alto risco 3. As dificuldades para obter-se perda de peso significativa e sustentada através da adoção isolada de medidas não farmacológicas e comportamentais, principalmente nas formas mais graves de obesidade, levam pesquisadores a buscar medicamentos que auxiliem no tratamento dos pacientes obesos a longo prazo e que não aumentem o risco de doenças cardiovasculares. O topiramato é um medicamento aprovado para uso como agente antiepiléptico e que também tem sido usado para o tratamento da enxaqueca. Uma análise retrospectiva de dados clínicos mostra perda de peso progressiva com o uso do topiramato em pacientes com epilepsia 4, transtorno bipolar 5 e transtorno de compulsão alimentar 6. Essas observações levaram à avaliação de sua eficácia e segurança como um agente antiobesidade. Nessa oportunidade, será analisado um dos principais estudos que permite avaliar os benefícios do uso do topiramato como auxiliar do processo de perda de peso.

3 ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II Topiramato e redução do peso corporal O topiramato é um inibidor fraco da anidrase carbônica e a modulação dos receptores de ácido-γ aminobutírico por esse fármaco é um mecanismo em potencial para induzir menor ingestão de alimentos. No entanto, outros mecanismos, ainda não conhecidos, parecem ser mais importantes para explicar os efeitos do topiramato sobre o peso corporal. Em modelos experimentais de obesidade utilizando roedores, o topiramato causa redução do peso corporal dose-dependente ou ainda diminuição no ganho de peso corporal 7. Reduções consistentes na ingestão alimentar de diferentes modelos de animais em tratamento não têm sido observadas, sugerindo que mudanças no gasto energético podem participar da indução de alterações no peso corporal. O artigo que tem por título A 6-month randomized, placebo-controlled, dose- -ranging trial of topiramate for weight loss in obesity de Bray et al 1 relata o primeiro estudo clínico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo com duração de 24 semanas, publicado em 2003, destinado avaliar a eficácia e a segurança do topiramato no tratamento da obesidade. Nesse estudo, 385 indivíduos obesos com índice de massa corporal > 30 kg/m 2, considerados saudáveis por não apresentarem comorbidades a não ser hipertensão arterial e/ou dislipidemia sob controle, com idades entre 18 e 75 anos foram randomizados para receber placebo ou topiramato nas doses diárias de 64, 96, 192 ou 384 mg. A média de idade foi de 44,3±11,4 anos. Apenas 2% dos indivíduos tinham mais de 65 anos de idade. O peso médio era de 103,7±17,7 kg e o IMC médio de 37,4±5,2 kg/m 2. Inicialmente, os pacientes receberam a dose de 16 mg uma vez ao dia, o que na segunda semana passou a 16 mg duas vezes ao dia sendo depois acrescida de 32 mg a cada semana, até que fosse atingida a dose-alvo de cada subgrupo. Vinte e quatro semanas após o início do tratamento, todos os indivíduos iniciaram a retirada progressiva do medicamento através da redução de 50% da dose a cada semana. Todos os participantes também seguiram uma programação para mudanças no estilo de vida. Os resultados mostraram uma perda de peso média desde o início até a semana 24 de 2,6% (redução média de 2,8 kg) em pacientes tratados com placebo versus 5,0%, 4,8%, 6,3% e 6,3% (correspondendo a uma redução do peso corporal em média de 5,2; 5,0; 6,4 e 6,6 kg) naqueles grupos em uso de topiramato 64, 96, 192 e 384 mg/dia respectivamente. Maiores proporções de pacientes do grupo em tratamento com topiramato também perderam pelo menos 5% ou 10% do peso corporal quando comparados ao grupo placebo. 3

4 Nesse estudo, além dos benefícios sobre a perda de peso, foram também detectadas reduções significativas nos níveis da pressão arterial sistólica e diastólica. Considerando apenas os indivíduos que completaram o estudo, aqueles em uso do placebo perderam 3,6% do peso inicial enquanto aqueles em uso do topiramato apresentaram perdas ponderais de 5,8%; 6,5%; 8,2% e 8,5% com as doses de 64, 96, 192 e 384 mg/dia, respectivamente. As perdas ponderais em quilogramas estão representadas na figura 1 e as perdas percentuais ao longo das 24 semanas na figura 2. Nesse estudo, além dos benefícios sobre a perda de peso, foram também detectadas reduções significativas nos níveis da pressão arterial sistólica e diastólica Kg Placebo Figura 1. Perdas ponderais em quilogramas dos grupos de pacientes em uso de placebo e de doses crescentes de topiramato em um período de 24 semanas de acordo com os resultados de Bray et al 1. 4 Média de perda de peso em relação ao basal (%) Placebo; nº = 48 TPM 64 mg/d; nº = 57 TPM 96 mg/d; nº = 49 TPM 192 mg/d; nº = 50 TPM 384 mg/d; nº = 44 Semanas Figura 2. Perda média percentual de peso corporal em grupos de pacientes obesos em uso de placebo ou de doses crescentes de topiramato (TPM) durante 24 semanas de acordo com os resultados de Bray et al 1.

5 ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II Como observa-se na figura 2, as duas menores doses utilizadas resultaram em perdas de peso semelhantes, que foram menores do que as obtidas com as duas doses mais elevadas. Pode ser visto que o peso corporal decresce continuamente ao longo das 24 semanas com todas as doses empregadas. Esse comportamento sugere que o efeito do topiramato é progressivo e cumulativo em 24 semanas. Essa observação é consistente com os resultados obtidos na análise de um banco de dados clínicos que documentou contínua perda de peso por 18 meses em pacientes que receberam terapia com topiramato. No estudo de Bray et al 1, o número de indivíduos que perdeu mais de 5% ou 10% do seu peso corporal inicial aumentou quando a dose de topiramato elevou-se de 64 mg/dia para 192 mg/dia. De um modo geral, a porcentagem de doentes tratados com topiramato que atingiu 5% ou 10% de perda de peso foi de duas a três vezes maior que o percentual observado entre aqueles tratados com placebo. Essa análise, conhecida como análise de respondedores, tem sido uma ferramenta útil para mostrar ao médico que utiliza um determinado medicamento para perda de peso qual é a fração dos pacientes que podem vir a ter uma resposta clinicamente significativa. Os eventos adversos mais frequentes foram relacionados ao sistema nervoso central ou periférico, incluindo parestesias, sonolência, déficit de memória, de concentração, de atenção e foram de intensidade leve a moderada, sendo que na maioria da vezes, os sintomas sofreram resolução espontânea. Em decorrência de efeitos colaterais, 21% dos pacientes em uso do topiramato deixaram o estudo, o que ocorreu também em 11% dos pacientes do grupo placebo. O tratamento com topiramato foi melhor tolerado quando utilizaram-se as doses menores de 64 e 96 mg/dia. Certas alterações cognitivas foram relatadas com mais frequência com as doses mais elevadas, incluindo déficit de memória, dificuldade de concentração ou de atenção, alterações psicomotoras e sonolência. A maioria dos eventos mostraram-se dose-dependentes e ocorreram mais frequentemente no início do tratamento. 5

6 (...) o topiramato pode ser útil no tratamento de pacientes obesos, associado às medidas não farmacológicas que incluem dieta hipocalórica e aumento da atividade física. Conclusão Conclui-se que, apesar de agir por meio de mecanismos ainda indeterminados, o topiramato, disponível no mercado brasileiro nas doses de 25, 50 e 100 mg, pode ser útil no tratamento de pacientes obesos, associado às medidas não farmacológicas que incluem dieta hipocalórica e aumento da atividade física. Diferente de outros agentes antiobesidade tais como o fenproporex, a anfepramona e o mazindol que causam aumento da pressão arterial por induzir aumentos na atividade simpática, o topiramato possui a vantagem de induzir também a redução da pressão arterial. Seus efeitos colaterais, embora incômodos, não se mostram de grande gravidade e muitas vezes cedem espontaneamente com a continuação do tratamento. Advertências adequadas sobre os efeitos colaterais são, entretanto, necessárias quando decide-se pela prescrição desse agente. 6

7 ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II Referências bibliográficas 1. Bray GA, Hollander P, Klein S, Kushner R, Levy B, Fitchet M, et al. A 6-month randomized, placebo-controlled, dose ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. Obes Res. 2003;11(6): Atualização das Diretrizes para o Tratamento Farmacológico da Obesidade e do Sobrepeso. Disponível em: Acesso em: 10 Jun Pfohl M, Luft D, Blomberg I, Schmulling, RM. Long-term changes of body weight and cardiovascular risk factors after weight reduction with group therapy and dexfenfluramine. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18(6): Rosenfeld WE. Topiramate: a review of preclinical, pharmacokinetic, and clinical data. Clin Ther. 1997;19: McElroy SL, Suppes T, Keck PE Jr, Frye MA, Denicoff KD, Altshuler LL, et al. Open- -label adjunctive topiramate in the treatment of bipolar disorders. Biol Psychiatry. 2000;47(12): Shapira NA, Goldsmith TD, McElroy SL. Treatment of binge-eating disorder with topiramate: a clinical case series. J Clin Psychiatry. 2000;61(5): York DA, Singer L, Thomas S, Bray GA. Effect of topiramate on body weight and body composition of Osborne-Mendel rats fed a high-fat diet: alterations in hormones, neuropeptide and uncoupling-protein mrnas. Nutrition. 2000;16(10): As opiniões emitidas nesta publicação são de inteira responsabilidade da autora e não refletem, necessariamente, a opinião da Conectfarma Publicações Científicas Ltda Conectfarma Publicações Científicas Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.562, cjs. 23/24, Chácara Santo Antônio São Paulo/SP Fone: Todos os direitos reservados. É proibida a reprodução total ou parcial sem a autorização por escrito dos editores. AL 6110-A/15. 7

8 ESTUDO COMENTADO TOPIRAMATO II cod BR EST IMPRESSO END II - DEZ 2015 MATERIAL DESTINADO À CLASSE MÉDICA.