Mecanismos reguladores da fome e saciedade. Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar FCM - UERJ

Transcrição

1 Mecanismos reguladores da fome e saciedade Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar FCM - UERJ

2 Componentes do balanço energético Gasto energético Ingesta alimentar

3 Motivação Pré-prandial Alimento Motivação Pré-prandial Precoce Tardia Fome Saciação Saciedade Fome

4 Fome animais buscam alimentos Prazer animais buscam a continuação da refeição Saciação animais buscam a interrupção da refeição Saciedade animais buscam adiar a próxima refeição Qq fator que interfira com ou mais destes comandos pode alterar o padrão alimentar saciação hiperfagia saciedade - frequência das refeições 1 ano de consumo 5% acima do GET = +5kg 30 anos de consumo de + 8Kcal/dia acima do GET = + 10kg

5 Regulação da Fome e Saciedade REGULAÇÃO CENTRAL SNC REGULAÇÃO PERIFÉRICA TGI Fígado Pâncreas Tecido Adiposo Sistema Gustatório

6 Controle Central da homeostase energética Objetivo 1 ário : MANUTENÇÃO DO PESO Mecanismo sensor de estoque energético Controle do gasto energético Sinais de nutrientes Sinais Neurais Sinais hormonais Insulina e Leptina (estoques estáveis) SINAIS DE ADIPOSIDADE Insulina, CCK, glucagon,pyy, GLP-1, grelina, PP, OXM, etc; Glicose e aas (estoques momentâneos) SINAIS DE INGESTA ALIMENTAR (SACIEDADE) Do TGI para o SNC coordenação da ingesta e absorção alimentar (n. vago Núcleo do trato solitário)

7 Sinais de Saciedade Sinais de Adiposidade

8 Sinais Periféricos de Fome/saciedade Sinais de Adiposidade Sinais de Saciedade 1) Leptina mais importante (variações são mais dependentes da massa do que da ingesta) Produzida pelo TA em proporção direta com a massa total de TA do organismo 2) Insulina exerce uma função intermediária entre o controle da adiposidade e o controle da fome (saciedade) 3) Hormônios do TGI Jejum prolongado - grelina sinal orexígeno Grelina (hipotálamo) potencializa sinais orexígenos gerados pela disponibilidade de nutrientes e pelos baixos níveis de leptina e insulina Ingesta alimentar drástica dos níveis de grelina sinal anorexígeno CCK, PYY, GLP-1, etc sinal anorexígeno

9 Controle funcional da fome e saciedade 1950 Esterotaxia Lesão no NPV ingesta (fome) Estímulos ao NPV ingesta (saciedade) Lesão no HL ingesta (saciedade) Estímulos ao HL ingesta (fome) 1º conceito HL e NPV eram responsáveis primários pela regulação da fome e saciedade, respectivamente. Conceito atual neurônios responsivos ao Núcleo Arqueado Neurônios de 2ª ordem

10 SINAIS DE ADIPOSIDADE SINAIS DE SACIEDADE Núcleo Paraventricular Hipotálamo Lateral Núcleo Arqueado

11 Controle da fome e saciedade Kenny PJ. Nat Rev Neurosci Oct 20;12(11):

12 Controle do balanço energético Nasrallah CM, et al. Nat Rev Endocrinol Nov;10(11):650-8.

13 NAC e sinais de Fome/Saciedade (adiposidade) POMC/CARTérgicos Leptina Insulina Hormônios do TGI Nutrientes PÓS-PRANDIAL ou Grandes Estoques NPY/AgRPérgicos JEJUM ou Estoques Baixos

14 JEJUM ou carência de nutrientes NPY/AgR NAC POMC/CART relativa insulina e leptina relativa insulina e leptina Grelina AMP intraneuronal nutrientes +AMPK Transcrição gene NPY CA 2+ secreção NPY Modulação do sinal liberação NPY Núcleo paraventricular Núcleo Lateral

15 PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de nutrientes NPY/AgR NAC POMC/CART PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de nutrientes Grelina relativos insulina e leptina e hormônios do TGI nutrientes AMP e CA 2+ intraneuronal Nos NPY/AgRPérgicos POMC (α-msh) e CART Inibe transcrição gene e liberação NPY -AMPK Núcleo paraventricular Modulação do sinal Núcleo Lateral

16 Integração entre sinais hormonais e carreados por nutrientes NPY/AgR POMC/CART GLICOSE ATP:AMP intraneuronal Aminoácidos + mtor e S6K - AMPK + Leptina e Insulina VIA COMUM ENTRE NUTRIENTES E HORMÔNIOS NA REGULAÇÃO DA SACIEDADE

17 HIPOTÁLAMO LATERAL 2 subpopulações neuronais: 1) Produtores de orexina/mch Ativados no jejum Regulam a fome Estabelecem conexão entre fome, prazer e vigília Orexina principal neurotransmissor responsável pelo estado de vigília durante o jejum MCH regula indução da fome e estresse PRESERVAÇÃO DA ESPÉCIE BUSCA E OBTENÇÃO do ALIMENTO

18 NÚCLEO PARAVENTRICULAR 2 subpopulações neuronais: Produtores de CRH e de TRH Inibidos no jejum Níveis elevam-se gradativa/ após a ingesta Promovem a saciedade Elevam a termogênese TRH tem função predominante Conexão entre sinais de adiposidade com sinais de controle endócrino, em particular tireóide e adrenal

19 Controle do gasto energético em HUMANOS Mais autônomo e sofre menor interferência de conexões corticais Maior parte do GE é dependente da motivação para movimentar-se (sinais gerados no HL centros corticais (influência cognitiva) Termogênese em tecidos periféricos Hormônios (pp/ tireoideanos) Sinais neurais Simpáticos e parassimpáticos UCPs TA Marrom/Bege

20

21 Funções:.Recompensa (motivação).prazer, euforia.função motora fina.compulsão.preservação Funções:.Temperamento.Processamento de memória.sono.cognição

22 CÓRTEX ÓRBITO-FRONTAL CÓRTEX INSULAR Gosto Aparência Odor Textura Prazer/Recompensa NAC Hipot. Lateral Sinais fisiológicos Núcleo paraventricular Decisão Motivação Pré-prandial Alimento Precoce Tardia Fome Saciação Saciedade

23 Tronco cerebral Sabor e conteúdo energético HIPOTÁLAMO expressão de peptídeos orexígenos, bloqueando a sinalização de peptídeos relacionados à saciedade Desliga no hipotálamo o sistema homeostático de regulação da saciedade Endocanabinóides Dopamina Opióides SPR

24 Aumento no consumo e piora qualitativa EUA no ano de 2000 consumia-se +12% kcal/dia (~300kcal/dia) que em 1985 com piora qualitativa. 300kcal 46% grãos (maioria refinados) 24% adição de gorduras 23% adição de açúcares 6% frutas e vegetais 1% carnes e laticínios

25 Hábitos alimentares atuais Sociedades com hábitos ocidentais: Alimentos processados Alta densidade energética Ricos em lipídeos e carboidratos EUA nos últimos 100 anos Consumo de gordura 67% Consumo de açúcar 64% Consumo de verduras e legumas 26% Consumo de fibras 18% Intervenção no padrão alimentar + bem sucedida ocorre na infância Criança e Propaganda anúncios/ano sobre alimentos (90% fast food, cereais instantâneos açucarados, refrigerantes ou doces/balas) Young e Nestle, 2002; Birsch e Fischer, 1998; Horgen et al., 2001

26 Piora qualitativa na dieta Consumo exagerado de dieta ricas em açúcar refinado e gorduras tem alta palatabilidade, baixo poder sacietógeno e alta densidade energética. Além de serem de fácil absorção e digestão. Desequilíbrio energético Excesso de carboidratos (balanço positivo) oxidação de gorduras

27 Disfunção hipotalâmica surgimento da hipótese Schimdt MI. Rev Saude Pub. 2009;43:74-82 Resistência hipotalâmica à leptina e insulina??? Hiperinsulinêmicos e Hiperleptinêmicos

28 Sinalização da Leptina/Insulina nos neurônios POMC/CARTérgicos Insulin PI3K Transcrição de genes do α-msh e CART

29 Disfunção hipotalâmica Injeção de leptina intra-hipotalâmica ingesta alimentar Animais magros Animais obesos 50% 10-20% Resistência à leptina

30 Mecanismos envolvidos na resistência hipotalâmica à leptina e insulina Citocina-R Papel chave da inflamação hipotalâmica Geração da inflamação?? Ácidos graxos de cadeia longa Maior potência inflamatória Esteárico (C18:0) Araquídico (C20:0) Behênico (C22:0) Ácidos graxos insaturados Papel anti-inflamatório Oleico (C18:1) Linoleico (C18:2) Até momento: Inflamação hipotalâmica foi gerada pelo ambiente com ativação das vias SOCS3, JNK, IKK e PTPB1 e consequente, resistências à leptina e insulina

31

32

33

34 Sistema endocanabinóide Anandamida e 2-Ag (2-araquidonoil-glicerol) endocanabinóides endógenos sintetizados a partir do ac. Aracdônico da MC. Moduladores da atividade neuronal por supressão retrógrada. Receptores CB1 e CB2 CB1 pp/ cérebro (hipotálamo, TC e reg. mesolímbica) periferia TGI, T.adiposo, fígado, músculo, tireóide e pâncreas. Agonismo do CB1 = função anabólica apetite / ganho ponderal / lipogênese / SI

35 Endocanabinóides motivação para procura e consumo de alimentos. palatabilidade Reg. Mesolímbica (centro de Prazer/recompensa) CB1 + NPY AgRP Leptina EC Grelina EC Glicocorticóide NAC CB1 - POMC CART CCK Dopamina Tronco Cerebral CB1 Bloqueio sinal de naúsea e de saciedade via aferente vagal ANANDAMIDA 2-AG Periferia absorção nutrientes Lipogênese Captação de glicose no músculo

36 Hipótese da hiperativação do SEC Dietas hiperlipídicas substratos para formação de anandamida e 2-AG Antagonismo do CB1 Apetite peso corporal Melhora Si Adiponectina Melhora perfil lipídico Hiperativação do SEC Hiperfagia

37 Hipótese da hiperativação do SEC Dietas hiperlipídicas substratos para formação de anandamida e 2-AG Antagonismo do CB1 Apetite peso corporal Melhora Si Adiponectina Melhora perfil lipídico Hiperativação do SEC Hiperfagia

38 Regulação Periférica do Balanço energético Locais de Regulação Periférica Sistema gustatório TGI Fígado Veia Porta Pâncreas Tecido Adiposo

39 Tronco cerebral Sabor e conteúdo energético Neurônios Motores Controle Motor da alimentação Sist. Gustatório Trato Gastrointestinal Boca, musculatura lisa do canal alimentar e de órgãos abdominais

40

41 Sibutramina: mecanismo de ação Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov Sep;11(9):

42 Topiramato: mecanismo de ação (?) Bell CG, et al. Nat Rev Genet Mar;6(3):

43 Fentermina: mecanismo de ação Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov Sep;11(9):

44 Bupropiona + naltrexona: mecanismo de ação Billes SK, et al. Pharmacol Res Jun;84:1-11.

45 Lorcaserina Garfield AS, et al. J Physiol Jan 15;587(Pt 1):49-60.

46 Liraglutida (análogo do GLP-1): mecanismo de ação Secher A, et al. J Clin Invest Oct;124(10):