V.6 N.1 JAN JUN 2016 UROLOGIA ESSENCIAL

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2 MULtIdISCIpLINARIdAdE Descrição do Exame Anatomopatológico em Prostatectomias Radicais GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA: histórico e forma de utilização JOSENEL M. BARCELOS MARÇAL Chefe do Departamento de Patologia e Medicina Legala Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre RS Prof a Assistente de Patologia Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre - UFCSPA RS Prof a Assistente de Patologia Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica RS ANTONIO ATALIBIO HARTMANN Médico Patologista da Santa Casa de Misericórdia RS Prof a Adjunto de Patologia da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica RS ADRIANA VIAL ROEHE Coordenadora do Curso de Pós-Graduação em Patologia UFCSPA RS Prof a Adjunta de Patologia UFCSPA RS RITA DE CÁSSIA SANT ANNA ALVES Prof a Adjunta de Patologia UFCSPA RS Durante anos, o sistema de graduação de Gleason foi o método mais aceito e utilizado pelos patologistas para graduação histológica dos adenocarcinomas da próstata. Algumas adaptações foram necessárias ao longo dos anos em função da introdução do teste de PSA, da imunoistoquímica para células basais e da visão mais ampliada através de estudos de correlação entre grau histológico, recidiva tumoral e sobrevida. A primeira publicação sobre graduação histológica em câncer de próstata e sua associação com o prognóstico dos pacientes, foi feita em 1967 pelos autores George T. Mellinger, Donald F. Gleason e John Ballar, na revista The Journal of Urology, sob o título The histology and Prognosis of Prostatic Câncer. Foi um estudo prospectivo, randomizado, controlado, realizado entre , sendo avaliados 270 pacientes. A neoplasia foi classificada pela diferenciação predominante e diferenciação secundária, invasão perineural, presença de mucina e associação com hiperplasia prostática 1. Em 1974, algumas modifi cações foram propostas neste sistema de graduação, após a avaliação de um maior número de casos, agora com pacientes. Participaram desta pesquisa: Donald F. Gleason (patologista), George T. Mellinger (urologista) e associação de veteranos que compunham a cooperativa de pesquisas em urologia do hospital de Minneapolis. A estatística, 12 UROLOGIA ESSENCIAL V.6 N.1 JAN JUN 2016

3 mais uma vez, correlacionou, fortemente, os achados histológicos com a taxa de mortalidade 2. Assim, o grau de diferenciação para os adenocarcinomas da próstata foi classificado de 1 a 5, conforme o padrão arquitetural glandular. Devido à variabilidade dos achados numa mesma neoplasia, foi defi nido um sistema de graduação, chamado de graduação de Gleason, onde é somado o grau predominante, que deve estar presente em 50% ou mais da área tumoral, ao achado secundário, que corresponde ao grau presente em menos que 50%, mas superior a 5% da área tumoral. Há várias combinações possíveis: 2+2=4.3+3=6.3+4=7.4+5=9, e assim por diante (2) (Figuras 1, 2, 3, 4 e 5). FIGURA 3 Fotomicrografia de um padrão 4. Aumento de 40X; FIGURA 1 Fotomicrografia um padrão 2. Aumento de 20X; FIGURA 4 Fotomicrografia de um padrão 4 (cribriforme). Aumento de 10X; FIGURA 2 Fotomicrografia de um padrão 3. Aumento de 20X; FIGURA 5 Fotomicrografia de um padrão 5. Aumento de 40X; V.6 N.1 JAN JUN 2016 UROLOGIA ESSENCIAL 13

4 Multidisciplinaridade DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS Este sistema de graduação só foi reconhecido pela organização Mundial da Saúde em Em 2005, a Sociedade Internacional de Patologistas Urológicos (ISUP), em reunião de consenso, propôs algumas modificações para o sistema de graduação de Gleason, ressaltando a importância do conceito de padrão terciário. Padrões cribriformes passaram a ser graduados como grau 4 e ficou definido que, em biópsias, não deve ser feito o diagnóstico de padrão2+2 (escore 4). Muitas pesquisas foram realizadas ao longo dos anos a partir do modelo proposto por Gleason e colegas 3. O conceito de padrão terciário surgiu a partir de estudos que evidenciaram que os padrões 4 ou 5,que são de alto grau, podem estar presentes no tumor e não entrarem no somatório final, por corresponderem a menos que 5% da área tumoral. Alguns autores confirmaram que a presença deste grau terciário altera o prognóstico. Na linha do tempo, temos várias publicações. Podemos citar algumas. No ano de 2000, Pan et al. 4, demonstraram que pacientes com padrão terciário de Gleason apresentaram uma sobrevida livre de doença de 19%, enquanto que naqueles sem padrão terciário 5, a sobrevida foi de 70%. Trock et al., em 2009, avaliaram um coorte com 3230 pacientes, incluindo 373 com padrão terciário, demonstrando a associação de prostatectomia radical com padrão terciário e risco de recidiva bioquímica 5. Em 2015, na Urol Oncol, Lucca et al., publicaram um estudo retrospectivo com pacientes (pt2-3n0m0), Gleason 7 e padrão terciário 5, cuja análise multivariada demonstrou alto risco para recorrência bioquímica 6 (Tabela-1). TABELA 1 Diferenças entre o sistema de Gleason original e do sistema modificado de Gleason pela Sociedade Internacional de Patologistas urológicos (ISUP) em 2005; Original sistema Gleason Modificado ISUP Sistema Gleason 2005 Um diagnóstico da GS <4 disponível no BA. Um padrão cribriforme parcial, cribriforme grande, é diagnosticado como Gleason 3. O GS é utilizado o mesmo para os espécimes BA e PR. Alto grau de tumor de pequena quantidade (<5%) em BA deve ser excluído com base em GS (regra de limite de 5%). Tumores na BA deve ser graduado, listando os padrões primários e secundários (isto é, excluindo padrão terciário). A GS de espécimes PR deve ser atribuído com base nos padrões primários e secundários. Pontuação separada ou geral é usado para avaliar todos os graus de BA espécimes. O grau de a maior porção deve ser atribuído, mesmo se a maior porção de segundo é de grau superior. GS da BA espécimes <4 é raramente, se alguma vez feito. Padrões mais cribriforme seriam diagnosticados como padrão 4 de Gleason; amostras com apenas lesões raras cribriforme iria satisfazer os critérios diagnósticos para cribriforme padrão 3. GS diferente é usado para os espécimes BA e PR. Alto grau de tumor de qualquer quantidade de BA deve ser incluído no GS. Para o padrão terciário em BA espécimes, tanto o padrão primário e do mais alto grau devem ser registradas. Para amostras de PR, o patologista deve atribuir a GS com base nos padrões primários e secundários com um comentário sobre o padrão terciário. Quando as amostras BA mostrar diferentes graus em núcleos separados, GS indivíduo deve ser atribuído a estes núcleos (de pontuação em separado). Quando as amostras de PR mostram diferentes graus em nódulos tumorais separados, um GS separada deve ser atribuído a cada um dos nódulos tumorais dominantes. GS=escore de Gleason; BA=biópsia por agulha; PR=prostatectomia radical 14 UROLOGIA ESSENCIAL V.6 N.1 JAN JUN 2016

5 DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS Multidisciplinaridade De 2005 até os dias de hoje, os patologistas tem utilizado o método de Gleason com as alterações propostas pela ISUP de Entretanto, em março do corrente ano, foi divulgado, na 18ª Jornada de Patologia do Hospital AC Camargo, um novo sistema de classificação, desenvolvido por John Epstein e colegas no John Hopkins University. A metodologia foi testada e aprovada em estudo multicêntrico com mais de 20 mil pacientes e aprovada pela ISUP em Está aguardando a publicação oficial da ISUP 7. Cada vez mais, a presença do padrão 5 deve ser detalhada. Até o momento, a ISUP propõe que, em biópsias por agulha, independentemente da quantidade, este padrão seja incluído no escore final 8, 9. Na prostatectomia radical, a neoplasia está disponível na sua totalidade. Assim, foi recomendado pela conferência de consenso a utilização do escore primário e secundário, fazendo um comentário sobre a presença do padrão terciário. Se o componente de alto grau for maior que 5%, acabará entrando no somatório final. Reprodutibilidade do sistema de graduação de Gleason O sistema de graduação depende do grau de subjetividade e proficiência do patologista em leituras de grau histológico, podendo haver discordância interobservador. Alguns trabalhos descrevem erros de correlação entre o grau de biópsias e o de prostatectomias, bem como de overdiagnostic em histologias limítrofes. A grande preocupação é com o escore final de Gleason 7 que pode ser subestratificado pela quantidade de grau 4 ou 5 presentes 10. No Brasil, apenas alguns centros procedem ao exame macroscópico com inclusão total da próstata, o que, realmente, tornaria o diagnóstico histológico de maior acurácia. Todo o tumor seria examinado e os erros de avaliação, devido à heterogeneidade do tumor, deixariam de existir. Procedimentos para Exame Anatomopatológico de Prostatectomias O exame macroscópico de prostatectomias radicais segue as recomendações da sociedade Brasileira de Patologia Faz-se necessário um bom entendimento entre patologistas e urologistas quanto à avaliação dos fatores prognósticos que serão detalhados no laudo e como o cirurgião deve proceder em relação ao envio do material, informações clínicas e de exames complementares necessários, e laudo anatomopatológico (exame macroscópico e microscópico=laudo final). Todo material tem que ser encaminhado do bloco cirúrgico em formol a 10% tamponado, e o volume de formol deve ser de vezes o volume da peça ressecada. Linfonodos devem ser enviados em frascos separados e identificados quanto à região no frasco. Na requisição, enviada ao laboratório de patologia são importantes informações, como: idade, nível de PSA pré-operatório e achados de exame de toque retal, descrição de tratamento prévio e comorbidades associadas. É importante detalhar o resultado de biópsias prostáticas realizadas em serviços externos, descrevendo o grau histológico laudado e a localização do tumor no parênquima, que poderão ajudar o patologista a definir a lesão durante o exame macroscópico. Sabemos que existem dificuldades em relação à visualização, localização e à medida da neoplasia na próstata. A próstata e as vesículas seminais são pesadas em conjunto e medidas, separadamente, nas três dimensões. O espécime é pintado, totalmente, com tinta nanquim de duas cores (uma para cada lado) e imerso em ácido acético para fixação do nanquim. Este procedimento garantirá a avaliação de margens cirúrgicas (circunferencial e uretrais) (Figura 6). Nas margens cirúrgicas uretrais (proximal e distal) são realizadas conizações com 4mm. O cone será dividido em quatro quadrantes, seccionando-os no plano parassagital vertical. Ver figura 7. A margem cirúrgica tem um impacto significativo sobre a probabilidade de sobrevida livre de recidiva bioquímica 12. Por isso, sua avaliação tem que ser cuidadosa. Em algumas condi- V.6 N.1 JAN JUN 2016 UROLOGIA ESSENCIAL 15

6 Multidisciplinaridade DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS FIGURA 6 Foto de prostatectomia radical pintada com nanquim de 2 cores (uma para cada lado); FIGURA 7 Próstata fatiada com conização de margens cirúrgicas retrais; ções, pode ser difícil, devido a esmagamentos ou lacerações e fragmentação do espécime por dificuldades transoperatórias, ou por artefatos térmicos que causam distorção do parênquima 13. Executam-se os cortes transversais da próstata com faca de amputação, em fatias equidistantes entre si de 4-5mm, perpendicularmente, em relação com as vesículas seminais. Anota- -se o aspecto das lesões nas superfícies de corte (nódulos, formações císticas, áreas brancacentas e endurecidas). Cada fatia é dividida em quatro quadrantes. Deve ser incluído um fragmento obtido de cada um dos quadrantes da fatia, representando todo o quadrante, todos numerados da esquerda para direita, de baixo para cima 11 (Figura 7). Deve-se lembrar que as hipertrofias predominam no lobo médio (nas glândulas da mucosa e submucosas ou periuretrais) e as neoplasias incidem com maior frequência na circunferência posterior (glândulas principais ou prostáticas). As vesículas seminais são amostradas junto à transição com a próstata, no terço médio e distal. Podemos ter metástases por contiguidade, por propagação junto do complexo do ducto ejaculatório e por metástases descontínuas 11. Vale lembrar que a presença de comprometimento das vesículas seminais confere um risco de recorrência bioquímica, somente superado por metástase linfonodal 14. Os ductos deferentes são, opcionalmente, amostrados. Sua invasão encontra-se correlacionada com a invasão das vesículas seminais. A avaliação do volume tumoral é opcional e pode ser feita através do método semi-quantitativo de contagem de pontos, desenhando a quantidade de tumor em cada quadrante 11. Entretanto, podemos fornecer uma avaliação visual, percentual em relação ao ápice, base e lobo médio, bilateral. A avaliação do volume tumoral é controversa, ou seja, não há consenso se realmente, atua como um fator preditivo 15. O exame anatomopatológico prossegue com a dissecção do tecido adiposo de região pélvica, quando enviado: obturador, ilíaco, pré- -sacral e/ou paraórtico, descrevendo o número de linfonodos, medida do maior e avaliação da superfície de corte. Todo o material selecionado e seccionado passa pelo processamento histológico em alcoóis, xilois e parafina, sendo emblocado, cortado em micrótomo e corado pela hematoxilina-eosina. 16 UROLOGIA ESSENCIAL V.6 N.1 JAN JUN 2016

7 DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS Multidisciplinaridade As lâminas serão avaliadas pelo patologista para definição do laudo final. São relatados o tipo histológico, o escore de Gleason, a localização da neoplasia (ápice, base e lobo médio), fornecendo um percentual da área tumoral. Serão laudados a extensão extraprostática (localização e se focal ou extensa), margem circunferencial, margens uretrais (proximal e distal), invasão de vesículas seminais, invasão perineural e angiolinfática e outros achados associados (hiperplasia, neoplasia intraepitelial prostática, prostatites, granulomas). Após, são descritos, conforme as regiões, os linfonodos (metastáticos ou livres de lesão). O grau de Gleason nos laudos de prostatectomia radical segue as recomendações da ISUP de O escore final representa o somatório do grau primário e secundário. Se houver padrão terciário 5, pode ser feita uma referência sob a forma de nota final da presença deste padrão. Se o seu percentual for superior a 5%, como já referido, anteriormente, entra como grau secundário. A definição de extensão extraprostática pode trazer problemas de avaliação. Esta terminologia foi definida em 1996, substituindo expressões como invasão extracapsular ou extraglandular. Sua avaliação pode ser difícil, principalmente, no ápice, onde há uma faixa de tecido fibromuscular, concêntrica, inseparável do estroma. O diagnóstico de extensão extraprostática pode ser feito a partir de três dados: presença de glândulas neoplásicas ao redor da gordura e tecido muscular periprostático, ou de glândulas neoplásicas ao redor de feixes nervosos extraprostáticos ou presença de extensão do tumor além da periferia da próstata (Figura 8). Consequentemente, o laudo anatomopatológico fornecerá uma avaliação dos fatores prognósticos e uma definição do estadiamento patológico da neoplasia, tão importantes para o manejo e a conduta do cirurgião, oncologista e radioterapeuta no pós-operatório. Podemos referir no laudo o estadiamento patológico. O estadiamento utilizado e mais aceito é o TNM (16) (Tabela 2): FIGURA 8 Fotomicrografia de extensão ex-traprostática. V.6 N.1 JAN JUN 2016 UROLOGIA ESSENCIAL 17

8 Multidisciplinaridade DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS TABELA 2 Estadiamento patológico-tnm. PT Ptx pt0 pt1 pt1a pt1b pt1c pt2 pt2a pt2b pt2c pt3 pt3a pt3b pn NX N0 N1 pm M0 M1a M1b M1c tumor Primário tumor primário não pode ser avaliado não há evidências de tumor primário achado incidental, não palpável ao toque retal ou visualizado em exame de imagem tumor em 5% ou menos do tecido ressecado tumor em mais de 5% do tecido ressecado tumor identificado em biópsia por agulha (PSA elevado, mas não palpável ao toque e não visualizado em exame de imagem) tumor limitado à próstata compromete metade de um lobo ou menos compromete mais da metade de lobo, mas não os 2 lobos compromete ambos os lobos o tumor se estende além da próstata Extensão extraprostática (uni ou bilateral; inclui envolvimento microscópico do colo vesical) O tumor invade vesícula (s) semina (is), esfíncter externo, reto, músculos elevadores ou parede pélvica Linfonodos regionais não podem ser avaliados ausência de metástases em linfonodos regionais Metástase (s) em linfonodo s) regional (is) Metástases à distância ausentes Linfonodo (s) não regional (is) Osso (s) Outra (s) localização (ões) 18 UROLOGIA ESSENCIAL V.6 N.1 JAN JUN 2016

9 DESCRIÇÂO DO EXAME ANATOMOPATOLÓGICO EM PROSTATECTOMIAS RADICAIS Multidisciplinaridade REFERÊNCIAS 1. Mellinger GT, Gleason D, Bailar J 3rd. The histology and prognosis of prostatic cancer. J Urol 1967:97; Gleason DF, Mellinger GT e Veterans Administration Cooperative Research Group Urologia: Previsão do prognóstico para o adenocarcinoma da próstata por graduação histológica combinado e estadiamente clínico. J Urol 1974;111: Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB et al. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29: Pan CC, Potter SR, Partin AW et al.: The prognostic significance of tertiary Gleason Patterns of higher grade in Radical prodtatectomy specimens: a proposal to modidify the Gleason grading system.am J Surg Pathol 2000;24: Trock JB, Guo CC, Gonzalgo ML, Magheli A, Loeb S end Epstein JI. Tertirary Gleason Patterns and Biochemical Recurrence After Prostatectomy: Proposal for a Modified Gleason Scoring System. The J Urol Oct.;182: Lucca I, Shariat SF, Lotan Y, Roehrborn CG, Montorsi F, Remzi M, Seitz C, Fajkovic H, Klinger C, Karakiewicz PI, Sun M, Roupret M, Loidl W, Pummer K, Klatte T. Validation of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 prostate cancer as an independent predictor of biochemical recurrence and development of a prognostic model. Urol Oncol 2015,Feb;33(2):71 e Soares FA, Cunha IW. Nova classificação de Gleason foi anunicada na XVIII Jornada de Patologia, evento que reuniu expoentes mundiais na área. Disponível em: -dia-a-dia/nova-classificacao-de-gleason-foi-anunciada-na-xviii- -jornada-de-patologia-evento-que-reuniu-expoentes-mundiais-da- -area/521/data de acesso: 08/8/ Epstein JI. An Update the Gleason Grading System. The J of Urol feb;183:(2) Billis A. Aspectos anatomopatológicos da bióspia prostática de agulha: O que todo urologista deve saber. Urologia Essencial 2012, jul/ set,2(1): Stamey TA, JE McNeal, Yemoto CM, et al.: Os Determinantes Biológicos da Progressão do Cancer em Homens com Câncer de Próstata. JAMA. 1999;281: Billis A. Neoplasias da próstata. In: Bacchi CE, Almeida PCC, Franco MF. Manual de padronização de laudos histopatológicos. 3ª São Paulo: Reichmann e Autores Editores,2005.p Simon MA, Kim S, Soloway MS. Prostate Specific Antigen Recurrence Rates low after Radical Retropubic Prostatectomy and Positive Margins. J Urol 2006;175: Evans AJ, Henry PC, Van der Kwast TH, et al. Interobserver Variability Between Expert Urologic Pathologists for Extraprostatic Extension and Surgical Margin Status in Radical Prostatectomy Specimens. Am J Surg Pathol 2008;32: Debras B, Guillonneau B, Bougaram J, Chambon E, Vallancien G. Prognost Significance of Seminal Vesicle Invasion on the Radical Prostatectomy Specimen Rationale for Seminal Vesicle Biopsies. Eur Urol 1998;33: Epstein JI; Prognostic significance of tumor volume in radical prostatectomy and needle diopsy specimens. J urol 2011;186: Greene FL, Sobin LH. A worldwide approach to TNM staging system. Collaborative efforts of the AJCC and UICC. J Surg Oncol 2009;99, V.6 N.1 JAN JUN 2016 UROLOGIA ESSENCIAL 19