Trombose Trombofilias Hereditárias e Adquiridas. Elbio Antonio D Amico Paula Ribeiro Villaça
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1 Trombose Trombofilias Hereditárias e Adquiridas Elbio Antonio D Amico Paula Ribeiro Villaça
2 Trombose O termo trombose refere-se a formação de uma massa, a partir de constituintes do sangue, dentro da árvore venosa ou arterial de um animal vivo This humour... immediatly congeals not only outside of the body but actually contained in its own surroundings: and this congealing of itself, we see terminate in the thrombus for by this term the Greeks name the congealed blood. Cláudio Galeno Deitcher SR, Rodgers GM. Winthrobe s. IIed; 2004
3 Formação do coágulo no local de lesão vascular Mackman N, Tilley RE, Key NS. Arterioscler Vasc Biol, 2007; 27:
4 Trombose É o processo patológico resultante da iniciação e propagação inapropriadas da resposta hemostática Principais determinantes Tríade de Virchow: alterações da função endotelial alterações reológicas (fluxo sanguíneo) alterações dos componentes do sangue: plaquetas sistema de coagulação sistema fibrinolítico Loscalzo J. Pathogenesis of thrombosis. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds. 1995
5 Trombose Território: arterial versus venoso Fisiopatologia: arterial estresse de cisalhamento elevado plaquetas venoso estresse de cisalhamento baixo coagulação
6 Velocidade v z (r) V z = 0 na parede Taxa de cisalhamento γ(r) γ = 0 na linha central R r z V max = 2<v z > γ w A velocidade e a taxa de cisalhamento são funções da distância radial, para um líquido newtoniano em um tubo cilíndrico em fluxo sob pressão. A velocidade é parabólica, com seu máximo acontecendo na linha central, sendo 2 vezes a velocidade média da massa (v z ). A taxa de cisalhamento é zero no eixo do tubo e máxima nas suas paredes (γ w ) Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI. 2003
7 Variações típicas de taxas de cisalhamento e estresse de cisalhamento da parede vascular Vaso sanguíneo Taxa de cisalhamento (por segundo) Grandes artérias Estresse de cisalhamento (dina/cm 2 ) ,4-30,4 Arteríolas ,0-60,8 Veias ,76-7,6 Vasos estenosados ,4-380 Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI, eds. 2003
8 Tromboses Arteriais Aterosclerose Estados de hipercoagulabilidade: Síndrome antifosfolípide Plaquetopenia induzida pela heparina Endoteliopatias: Hiperhomocisteinemia Radioterapia Quimioterapia (5-FU) Vasculites: Tromboangiite obliterante Arterite de Takayasu Arterite de células gigantes LES Artrite reumatóide Esclerodermia Miscelânea: Compressão extrínseca Dissecção aórtica Síndrome da compressão da artéria poplítea
9 Fisiopatologia do tromboembolismo venoso Possivelmente, todos os pacientes com TEV têm um ou mais fatores de predisposição genética Possivelmente, todos os episódios de TEV têm um fator precipitante ou desencadeante
10 Trombofilia é a tendência à trombose alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose não causa necessariamente prejuízo clínico contínuo, mas reduz a capacidade de dominar flutuações induzidas por interações com o ambiente Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:
11 Trombofilias Hereditárias Características Clínicas Tromboembolismo venoso (> 90% dos casos): Trombose venosa profunda dos MMII Embolia pulmonar Tromboflebite superficial Trombose venosa mesentérica Trombose venosa cerebral História familiar de trombose* Primeiro episódio usualmente em idade jovem (< 45 anos)* Recorrências freqüentes* Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da proteína C ou proteína S) * Menos evidentes na presença do FV Leiden Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:
12 Simioni P et al. Semin Thromb Hemost 2006;32:
13 Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional): Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS Aumento da proteínas protrombóticas (ganho funcional): Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW
14 Fisiopatologia do tromboembolismo venoso Em indivíduos com fator predisponente genético de baixo grau, o evento trombogênico desencadeante deve ser relativamente forte (clinicamente evidente) Em indivíduo com fator predisponente genético de alto grau, o evento predisponente é relativamente menor e freqüentemente subclínico
15 Condições trombofílicas adquiridas Risco relativo de TEV (OR) e prevalência em casos não selecionados de TEV Condição Risco relativo de TEV (OR) Prevalência em casos não selecionados com TEV (%) Cirurgia Imobilização ou hospitalização Gestação 4 5 Puerpério 14 8 Contraceptivos orais Terapia de reposição hormonal Anticorpos antifosfolípides Concentrações elevadas de fatores da coagulação Hiperhomocisteinemia Mannucci PM. Semin Thromb Hemost, 2005; 31: 5-10
16 Trombofilias Hereditárias Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional): Idade mais jovem Trombose venosa idiopática ou secundária Maior probabilidade de história familiar e de recorrência Purpura fulminans neonatal (Def. homozigótica de PC ou PS) Aumento da proteínas protrombóticas (ganho funcional): Idade mais avançada Menor morbidade
17 Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quais Testes? Quantificação da AT Quantificação da PC Quantificação da PS Pesquisa do fator V Leiden Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina Quantificação da homocisteína
18 Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias: Quando? O modo de tratamento não se altera com a identificação de uma trombofilia hereditária ou adquirida O processo inflamatório da fase aguda da trombose pode interferir na concentração dos inibidores fisiológicos da coagulação Os anticorpos antifosfolípides podem ser consumidos na formação do trombo Os testes devem ser realizados 3 meses após o evento trombótico agudo
19 Investigação de Trombofilia Hereditária NÃO Não altera a intensidade do tratamento Não altera o tempo de tratamento, exceto nas associações Má interpretação dos resultados pelos portadores assintomáticos
20 Investigação de Trombofilia Hereditária SIM Esclarecimento da(s) causa(s) do TEV ou complicações gestacionais Abordagem dos portadores sintomáticos e assintomáticos em situações de alto risco para TEV Prevenção de complicações obstétricas nas portadoras TRH em portadoras assintomáticas
21 Trombofilias Hereditárias Tratamento do Evento Agudo - Duração O tromboembolismo venoso pode ser considerado como uma doença crônica, independentemente da condição trombofílica subjacente, uma vez que o risco cumulativo de recorrência a longo prazo após o primeiro episódio de TVP ou EP atinge aproximadamente 25% após 5 anos e 30% após 10 anos O risco basal de sangramento grave durante o tratamento é de 1% por ano Existem fatores que aumentam o risco hemorrágico, como idade (RR=1,5 para cada 10 anos de idade após os 40 anos) e presença de neoplasia (RR=2)
22 Expressão gráfica do risco mensal de ocorrência de EP como recorrência de TEV versus o risco de sangramento como porcentagem mensal Maior risco de recorrência trombótica nos primeiros 3 meses de tratamento anticoagulante, principalmente quando de câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias crônicas e outras doenças clinicamente significantes (renal, hepática, gastrointestinal, neurológica, hematológica e vários sistemas) Douketis JD et al Arch Intern Med 2000; 160: Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1:
23 Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008;
24 Gage BT et al. Am Heart J 2006; 151: Ruiz-Gimenez et al. Thromb Haemost 2008; 100:26-31 Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008;
25 Table 1 Estimates used in the decision model Variable Rates (95% CI) Risk factor for hemorrhage Age (every 10 years above 40) 1.5 ( ) Cancer 2.0 * Risk factor for recurrent VTE Prothrombin mutation 1.4 ( ) Factor V Leiden mutation 1.3 ( ) Elevated levels of factor VIII (>200 IU dl 1 ) 1.8 ( ) Hyperhomocysteinemia 2.5 * Antiphospholipid antibodies 2.5 * Antithrombin deficiency 2.5 * Protein C & S deficiency 2.5 * Cancer Transient risk factor (surgery, immobilization) Recurrent DVT Baseline estimate for major hemorrhage Baseline estimate for DVT * 0.5 * 1.5 * (assumption) Pbleeding= t/14 Precur= 1.2 e Efficacy of treatment 90% (86%-97%) Risk for pulmonary embolism in DVT 20% 95% CI, 95% confidence interval; * no confidence interval available, relative risks are estimates. Vink R et al; JTH 2003
26 Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1:
27 Recorrência trombótica após tromboembolismo venoso Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Semin Thromb Hemost 2006; 32: Risco anual de sangramento maior associado ao tratamento anticoagulante: 1 a 3% (maior nos pacientes idosos) Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:
28 Categorias de risco para recorrência de tromboembolismo venoso Risco Características Risco de recorrência Baixo Fator de risco reversível (cirurgia maior, trauma pélvico ou de extremidade, condição médica maior) Duração tratamento < 5% 3 meses Moderado Elevado Muito elevado Fator de risco fraco (uso de estrogênio, viagem aérea longa, trauma menor) e sem trombofilia hereditária ou adquirida identificada 1) Evento trombótico primário sem trombofilia adquirida ou hereditária; 2) Evento trombótico primário com heterozigose para fator V Leiden ou mutação G20210A gene da protrombina 1) Eventos trombóticos primários recorrentes com ou sem trombofilia; 2) Evento trombótico primário primário com deficiência de inibidor fisiológico da coagulação, fator V Leiden homozigoto, dupla heterozigose, SAF ou neoplasia avançada < 10% 6 meses ~10% 6 meses (paciente e avaliação anual) > 12% prolongado ou indefinido Hirsh J, Lee AYY. Blood 2002; 99:
29 Valor preditivo de recorrência de TEV de acordo com resultados anormais dos D-dímeros, quantificados 1 mês após interrupção do tratamento anticoagulante em pacientes com evento primário, com ou sem trombofilia hereditária Palareti G, Cosmi B. Curr Opin Hematol 2004; 11:
30 Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de elevação do FVIII e/ou D-dímeros anormais Cosmi B et al. Thromb Haemost 2008; 122:
31 Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de comorbidades e D-dímeros anormais Cosmi B et al. Thromb Haemost 2010; 103:
32 Incidência cumulativa de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de D-dímeros anormais e trombose residual Cosmi B et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010; 39:
33 Síndrome Antifosfolípide (SAF) Tromboses arteriais e /ou venosas; Complicações obstétricas Presença de anticorpos antifosfolípides
34 Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação de SAF Critérios Clínicos Trombose Vascular: - Um mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa, ou de pequenos vasos, em qualquer órgão ou tecido. A trombose deve ser confirmada por critério objetivo válido (imagem ou histopatologia). Para confirmação histopatológica, a trombose deveria estar presente sem evidência de inflamação tecidual significante na parede do vaso. Morbidade Obstétrica: 1 morte inexplicada de um feto morfologicamente normal 10 a semana gestacional, sendo a morfologia fetal demonstrada através do US ou de exame direto 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal < 34 a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave (definições padrões), ou insuficiência placentária 3 abortamentos consecutivos inexplicados antes da 10 a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:
35 Critérios Laboratoriais Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação da SAF Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH. Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da β2-glicoproteína I. Anticorpos anticardiolipina em títulos médios ou elevados. Anticorpos anti-β 2 glicoproteína I IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > 99º percentil), presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado por método ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos recomendados. Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:
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