14) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DAS ANEMIAS E LEUCEMIAS

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1 14) TRATAMENTO FARMACOLOGICO DAS ANEMIAS E LEUCEMIAS As anemias são laboratorialmente definidas pela diminuição da concentração de hemoglobina, em geral acompanhada da diminuição da hematimetria e do hematócrito, e classificada pela produção de reticulócitos e pela alteração do volume das hemácias (VCM). Hematimetria a hematimetria (H ou E) é a contagem de eritrócitos por milímetro cúbico. Valores de referência (M/microlitro) para homens 5,3 (+-0,8) e para mulheres 4,7 (+- 0,6). As populações negras têm números aproximadamente 5% inferiores; residentes em áreas muito acima do nível do mar, pelo estímulo eritropoetínico causado pela baixa tensão de oxigênio, têm elevação da ordem de 0,2 a 0,3 M/microlitro por Km de altitude. Hematócrito (Hct) é volume da massa de eritrócito de uma amostra de sangue, expressa em porcentagem (ou através de fração decimal) do volume desta amostra. Valores de referência (%): homens 47 (+- 7,0) e mulheres 42 (+- 6,0). Hemoglobina: (Hb) segundo a Organização Mundial de Saúde é considerado anemia quando um adulto apresentar Hb < 12,5g/dl, uma criança de 6 meses a 6 anos Hb < 11g/dl e crianças de 6 anos a 14 anos, uma Hb < 12g/dl. VCM (Volume Corpuscular Médio): é o índice que ajuda na observação do tamanho das hemácias e no diagnóstico da anemia: se pequenas (devido à falta de conteúdo) são consideradas microcíticas (< 82fl, para adultos), se grandes consideradas macrocíticas(> 98fl, para adultos) e se são normais, normocíticas (82-98fl). Anisocitose: é denominação que se dá quando há alteração no tamanho das hemácias. As anemais microcíticas mais comuns são a ferropriva e as síndromes talassêmicas. As anemias macrocíticas mais comuns são as anemias megaloblástica e perniciosa. O resultado do VCM é dado em fentolitro. A macrocitose e a microcitose assumiram a posição de parâmetros mais importantes para o diagnóstico diferencial laboratorial das anemias. No alcoolismo o VCM não excede 106 fl. A macrocitose alcoólica não se nota ao microscópio, sendo um achado da tecnologia. HCM (Hemoglobina Corpuscular Média): é o peso da hemoglobina na hemácia, ou em outras palavras, a quantidade média de hemoglobina por eritrócito. Seu resultado é dado em picogramas. O intervalo normal é 26-34pg CHCM (Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média): é a concentração da hemoglobina dentro de uma hemácia. O intervalo normal é de 32-36g/dl. Como a coloração da hemácia depende da quantidade de hemoglobina elas são chamadas de hipocrômicas (< 32), hipercrômicas (> 36) e hemácias normocrômicas (no intervalo de normalidade). É importante observar que na esferocitose o CHCM geralmente é elevado. RDW (Red Cell Distribution Width): é um índice que indica a anisocitose (variação de tamanho), sendo o normal de 11 à 14%, representando a percentagem de variação dos volumes obtidos. Nem todos os laboratórios fornecem o seu resultado no hemograma. RDW aumentado sugere patologia eritróide. A principal função dos eritrócitos consiste em transportar oxigênio, e esta capacidade depende de seu conteúdo de hemoglobina. Cada grama de hemoglobina possui 3,3mg de ferro, e a produção de hemoglobina depende do suprimento de ferro. A hemoglobina é composta por 4 grupos heme. Cada gupo heme tem a capacidade de transportar uma molécula de oxigênio, que se liga reversivelmente ao ferro e a um resíduo de histidina. Esta ligação reversível constitui a base do transporte de oxigênio. A anemia com aumento da produção de reticulócitos (reticulocitose) possui resposta medular adequada. As anemias hemolíticas causadas por defeitos das hemácias (hemoglobinopatias, membranopatias e enzimopatias) e por agressão às hemácias, imunológica e física (fragmentação), são os melhores exemplos. A anemia com diminuição da produção de reticulócitos (reticulocitopenia) possui resposta medular inadequada. É prontamente classificada pela alteração do volume das hemácias em microcíticas (anemia ferropênica) e macrocíticas (anemia megaloblástica). Por fim, as anemias normocíticas com reticulocitopenia são associadas às doenças sistêmicas (doença renal crônica, doenças inflamatórias e doenças endrócrinas) e às doenças medulares (aplasia pura de eritroblastos e anemia sideroblástica). Por outro lado, a aplasia de medula óssea pode acometer as demais classes celulares do sangue (principalmente linfocitopenia, neutropenia, plaquetopenia). Tratamento Farmacológico da anemia e da neutropenia: Os fatores de crescimento hematopoiéticos (epoetina alfa) orientam a divisão e a maturação da progênie das células primordiais pluripotentes. A eritropoetina, produzida pelos rins, é o fator que regula a linhagem eritrocitária, e o sinal para sua produção consiste em perda de sangue e/ou baixa tensão tecidual de oxigênio. Os fatores de estimulação de colônias (sargramostin, filgrastim) regulam as divisões mielóides (neutrófilos) da linhagem de leucócitos, sendo a infecção o principal estímulo para sua produção. A falta de fatores de estimulação de colônias propicia a instalação de infecções bacterianas e virais. Desta maneira, a avaliação do hemograma, e quando necessário, do mielograma, é importante para se chegar às causas de base de infecções recorrentes e de difícil erradicação, como aquelas que ocorrem em recém-nascidos (causadas por P. aeruginosa) que apresentam deficiência dos elementos da linhagem de leucócitos, devido à falta de fatores de crescimento. 1

2 1) Epoetina Alfa O fármaco mimetiza a ação da eritropoetina natural, sendo usada nas anemias associadas a uma resposta eritropoiética deficiente (anemia da insuficiência renal crônica). A eritropoetina alcança a medula óssea através da circulação sanguínea e estimula os precursores de hemácias a proliferarem e diferenciarem, aumentando assim o número de hemácias circulantes. Sargramostim (GM-CFS) Estimula a mielopoiese. Tem sido usado para encurtar o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes submetidos à quimioterapia intensiva. Também é usado em pacientes submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Além disso, estimula a mielopoise em alguns pacientes com neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica ou neutropenia associada a AIDS. 2) Filgrastim (G-CSF) O fármaco estimula o fator de unidade formadora de colônias para granulócitos (CFU-G) para aumentar a produção de neutrófilos, além de intensificar as funções fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos. É eficaz no tratamento da neutropenia grave que surge após transplante de medula óssea autóloga e quimioterapia em altas doses. Utilizado também para converter a neutropenia resultante do tratamento de aidéticos com zidovudina (AZT). 3) Trombopoetina Humana Recombinante (RHUTPO) Protótipo de fármaco (ainda em teste) que estimula seletivamente a megacariocitopoiese, com conseqüente aumento do número de plaquetas. 5) Sulfato Ferroso É o mais barato dos preparados de ferro, e constitui o tratamento de escolha para a deficiência de ferro. A dose máxima de ferro no tratamento da anemia ferropriva é de 200 mg por dia administrados em 3 doses de 65 mg para adultos. A injeção de ferro dextrano (intravenoso ou intramuscular) é utilizada quando há má absorção do ferro, intolerância grave ao ferro oral e em pacientes com doença renal tratados com eritropoetina. A vitamina C estimula a absorção de ferro pelo instestino. Por outro lado, a tetraciclina forma um quelato insolúvel de ferro, resultando em comprometimento da captação de ambas as substâncias. Perdas hemorrágicas pequenas e repetidas não causam quadro de anemia aguda, mas esgotam as reservas de ferro, originando a anemia microcítica característica. 6) Vitamina B12 (cianocobalamina) e ácido fólico (ácido pteroilglutâmico) São usados no tratamento da anemia megaloblástica (eritrócitos macrocíticos anormais). A deficiência de vitamina B12 e/ou de ácido fólico resulta em síntese defeituosa de DNA em qualquer célula em que estejam ocorrendo replicação e divisão dos cromossomos. Como os tecidos dotados de maior taxa de renovação celular são os que exibem as alterações mais proeminentes, o sistema hematopoiético é especialmente sensível à deficiência dessas vitaminas. Além disso, a deficiência de B12 provoca danos neuronais. A deficiência de vitamina B12 em gestantes aumenta o risco de 2 malformação fetal, ocasionando defeito no tubo neural e constituindo-se numa das mais comuns alterações congênitas. A deficiência de vitamina B12 inibe a função da metionina sintase e da L-metilmalonil-coA mutase, gerando Hcy (homocisteína) e comprometendo as reações de metilação que levarão ao desenvolvimento de patologias principalmente cérebrais e cardiovasculares de diferentes graus de severidade, podendo até mesmo tornarem-se irreversíveis. A principal causa de deficiência de vitamina B12 consiste em redução da absorção da vitamina, devido à carência de fator intrínseco ou a condições que interferem na sua absorção no íleo. O fator intrínseco é uma proteína secretada pelo estômago (células parietais) essencial para absorção da vitamina B12. Sua falta causa anemia perniciosa. A deficiência de folato é uma complicação comum de doença do intestino delgado, que interfere na absorção do folato alimentar e na absorção do folato pelo ciclo enteroepático. Os folatos são essenciais para a síntese de DNA visto que atuam como co-fatores na síntese de purinas e pirimidinas. O álcool promove ação tóxica sobre as células parenquimatosas do fígado (células responsáveis pela captação de folato), constituindo a causa mais comum de eritropoiese megaloblástica por deficiência de folato A deficiência de folato nunca ou raramente esta associada a anormalidades neurológicas. Os preparados de vitamina B12 para uso terapêutico contêm cianocobalamina ou hidroxicobalamina, visto que apenas esses derivados permanecem ativos após armazenamento. A vitamina B12 é disponível na forma pura para injeção ou administração oral. A escolha de um preparado deve basear-se sempre no reconhecimento da causa da deficiência (dieta deficiente, deficiência de fator intrínseco, doença ileal) em adultos, raramente a causa é dieta deficiente. Deve-se ter em mente o potencial de tratar incorretamente um paciente portador de deficiência de vitamina B12 com ácido fólico. A administração de grandes doses de ácido fólico pode resultar em melhora aparente de anemia megaloblástica, entretanto, a terapia com folato não impede nem alivia os efeitos neurológicos da deficiência de B12 que podem progredir e se tornar irreversíveis. Por conseguinte, é importante determinar se uma anemia megaloblástica é devida a uma deficiência de folato ou de vitamina B12. A quantificação laboratorial de MMA (ácido metl-malônico) e Hcy (homocisteína) poderia ser útil devido à possibilidade de diferenciação entre deficiência de vitamina B12 e deficiência de folatos. O MMA estará elevado apenas na insuficiência de vitamina B12, enquanto a Hcy se eleva na deficiência de vitamina B12 e também na de folatos. Leucemias As neoplasias do tecido hematopoético são proliferações clonais, originadas de células que sofre mutações na seqüência de bases do DNA, rearranjos cromossômicos com expressão inadequada de oncogenes, e/ou inibição de mecanismos de controle proliferativo. Sabe-se que elas decorrem de predisposição genética, da interferência de retrovírus, da ação

3 prévia de drogas antiblásticas ou de exposição à radiação ionizante. As células neoplásicas amadurecem lenta e incompletamente, mostram-se inapropriadas às funções normais e desenvolvem desvios funcionais deletérios ao microambiente, à proliferação das células normais remanescentes e à global do organismo. Essas proliferações culminam por desenvolver um acúmulo de células neoplásicas que, quando são próprias da medula, ou invadem a medula, substituem parcial ou totalmente a mielopoese normal. Neoplasias, tanto linfóides como mielóides, quando se oiginam ou precocemente disseminam-se na medula óssea e, de modo sistemático ou usual, invadem o sangue periférico, são ditas leucemias. Estas podem ser classificadas em leucemias agudas ou crônicas. Nas leucemis agudas, a proliferação faz-se a partir de células primitivas da mielopoese ou de precurores linfóides, que perdem a capacidade maturativa; a expansão dos clones é rápida e causa insuficiência hematopoética fatal se não for contida pelo tratamento. Nas leucemias crônicas, embora possam originar-se igualmente de evento oncogênico em células primtivas, a capacidade maturativa é mantida, a insuficiência hematopoética é tardia e a sobrevida medida em meses ou anos. Leucemia Linfóide e Mielóide Agudas A leucemia aguda (LA) pode ter origem linfóide (LLA) ou mielóide (LMA). Na infância, predomina a LLA (85% dos casos); no adulto a LMA (80% dos casos). A LA não tratada causa insuficiência hematopoética progressiva, rapidamente fatal. A quimioterapia com protocolos de indução, seguidos de longo período de manutenção, leva à remissão duradoura e à cura de 70% dos casos de LLA. Com quimioterapia agressiva de indução, seguidas de doses de consolidação, obtém-se redução de 70% dos casos de LMA em pacientes abaixo de 60 anos; as recidivas, contudo, são a regra, de modo que a curabilidade é inferior a 20%. Havendo doador compatível, o transplante de medula óssea é, muitas vezes, indicado e pode ser curativo. Em pacientes idosos, as perspectivas de cura são quase nulas. Deve-se pensar em leucemia aguda quando forem notados: - empalidecimento ou outros sinais de anemia de rápida instalação, sem perda de sangue que a justifique; - púrpura recente; - febre ou outros sinais de infecção é a apresentação clássica de LA; são sinais de pancitopenia (anemia, trombocitopenia e neutropenia); - dor óssea (40% dos casos) pesquisá-la pela pressão digital do esterno; - linfonodomegalias presente em 60% dos casos de LLA e raros em LMA; - esplenomegalia o baço é palpável em 70 % dos casos de LLA e em 30% de LMA; 3 - dores reumáticas em crianças; e - gengivite hipertrófica. Na leucemia aguda o hemograma mostra pancitopenia, e o diagnóstico diferencial de anemia aplásica se faz através do exame clínico (dor óssea ou organomegalias). Além disso, pode apresentar blastos, promielócitos com bastões de Auer. Leucemia Mielóide Crônica A LMC é a neoplasia decorrente da proliferação clonal de célula hematopoética primitiva que sofreu a translocação recíproca em que os genes BCR e ABL passam a formar um gene de fusão no cromossomo 22, denominado cromossomo Ph (Philadélphia). O produto do gene BCR-ABL é uma tirosinoquinase anormal que interfere de modo leucemogênico na proliferação celular. A progênie leucêmica conserva capacidade maturativa e tem predominância proliferativa sobre a mielopoese normal, a qual substitui progressivamente na medula, invade o sangue, e expande-se ao baço e ao fígado. Com o passar dos meses ou anos, surgem novas alerações cromossômicas, com subclones de malignidade progressiva, até que a medula fica tomada de uma proliferação blástica, refratária a tratamento, que leva rapidamente ao óbito por insuficiência hematopoética. A leucemia mielóide crônica é rara na infância; a incidência aumenta a partir da terceira década. A sobrevida mediana histórica é inferior a quatro anos. O transplante de medula óssea (TMO), quando há doador compatível, pode ser curativo. Com a evolução da doença, o paciente começa a apresentar os sinais de doença crônica: astenia, anorexia, emagrecimento, suores notunos; o diagnóstico é suspeitado ao notar-se esplenomegalia. Nessa altura o hemograma é esclarecedor: há anemia, trombocitose, grande leucocitose à custa de toda a série mielóide, e basofilia, geralmente acentuada. Faz-se exame citogenético para o cromossomo Ph, ou exame de biologia molecular para a fusão BCR- ABL, e com isso omprovar o diagnóstico e justificar o tratamento medicamentoso e/ou TMO, ambos de preço considerável. O tratamento apropriado normaliza o quadro. Após meses ou anos de manutenção eficaz, nota-se uma mudança no aspecto do hemograma e uma progressiva deterioração clínica. Surge anemia refratária, trombocitose, grande basofilia; a seguir, o hemograma converte-se aos poucos em um quadro semelhante ao de leucemia aguda: persiste a basofilia, surge anemia, trombocitopenia e um número crescente de blastos. Este estágio caracteriza-se pela refratariedade ao tratamento e a sobrevida usual é de três a seis meses. Leucemia Linfocítica Crônica A LLC usual é uma proliferação clonal de linfócitos B, com acúmulo de linfócitos pequenos de aspecto maduro, na medula óssea, no sangue, nos órgãos linfóides, eventualmente noutros órgãos.

4 A LLC é virtualmente inexistente na infância, raríssima antes dos 30 anos, e aumenta de incidência com a idade, sendo muito comum após os 60 anos; predomina no sexo masculino. Em um paciente assintomático, o hemograma indicado por motivo fortuito, mostra linfocitose de moderada a considerável, sem outras alterações significativas. Outras vezes o paciente consulta já por sintomas da doença: mal-estar, perda de peso, suores noturnos; há linfonodomegalias e esplenomegalia. Com o envolvimento extenso da medula óssea, surgem anemias e trombocitopenia progressivas. O número de linfócitos no sangue pode ultrapassar /microlitro. Pode ocorrer suscetibilidade a infecções. Atividade antitumoral demonstrada em monoterapia; Diferentes mecanismos de ação; Toxicidades diferentes sobre tecidos normais; Ausência de resistência cruzada. A leucemia linfocítica crônica é incurável, mas, como muitos casos são indolentes, a sobrevida mediana é de sete anos. A quimioterapia, por ser paliativa, só deve ser indicada para controlar sintomas e sinais que interfiram na qualidade de vida do paciente. São drogas eficazes: clorambucil, fludarabina, 2-cloro-deoxiadenosina e combinações similares às usadas para a quimioterapia de linfomas. Tratamento farmacológico das Leucemias 1) Leucemia Linfocítica Aguda: Tratamento de indução: vincristina mais prednisona. Manutenção da remissão: mercaptopurina, metotrexato e ciclofosfamida em várias associações. Outros fármacos valiosos: asparginase, daunorrubicina, carmustina, doxorrubicina, citarabina, alopurinol, radioterapia cranioespinhal com metrotexato. 2) Leucemia Mielóide Aguda: Ж Ж Ж Ж Ж Ж Poliquimioterapia: citarabina e mitoxantrona ou daunorrubicina ou idarrubicina. Outros fármacos valiosos: metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, alopurinol, mitoxantrona, azacitidina, ansacrina e etoposida. 3) Leucemia Linfocítica Crônica: Clorambucil e prednisona, fludarabina. Outros fármacos valiosos: alopurinol, doxorrubicina, cladribina. 4) Leucemia Mielóide Crônica: Imatinib, bissulfato ou interferon, transplante de medula óssea. Outros fármacos valiosos: vincristina, mercaptopurina, hidroxiuréia, melfalan, interferon, alopurinol. Associações de antineoplásicos resultam em maior taxa de resposta. Para realizá-lo, os fármacos combinados devem ter: 4

5 Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, R, Failace. Hemograma: Manual de Interpretação. 4 edição. Rio de Jnaeiro: ARTMED, Ж Ж Ж Ж Ж Ж 5