Curso de Farmacologia Básica para a Medicina 2019

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1 Baseado no texto acima, classifique os seguintes efeitos adversos. 1. Sedação em paciente com ansiedade tratado com 10 mg via oral de diazepam/dia. Colateral. Efeito previsível e frequentemente inevitável que ocorre dentro da janela terapêutica 2. Arritmia ventricular em paciente tratado por duas semanas com 0,25 mg de digoxina por dia que apresenta Ureia sérica = 85 mg/100 ml (Normal: mg/100 ml) e Creatinina sérica = 2,5 mg/100 ml (Normal: 0,7-1,5 mg/100 ml)]. Tóxico. Efeito previsível e frequentemente evitável que ocorre acima da janela terapêutica 3. Depressão respiratória severa (com necessidade de ventilação artificial) em paciente que recebeu dose única subcutânea de 10 mg de morfina. Intolerância. Efeito imprevisível representado por manifestações tóxicas (isto é, que ocorrem acima da janela terapêutica), dentro da janela terapêutica 4. Prurido e erupções cutâneas locais em paciente tratando queimaduras solares de 1o. grau com creme à base de prometazina. Alérgica 6. Aparecimento de ansiedade e insônia depois de parada abrupta de uso crônico diário (6 meses) de diazepam. Secundário. Efeito previsível que ocorre em decorrência do efeito primário da droga 7. Anemia hemolítica verificada em pacientes com deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase, que ingerem o antimalárico primaquina Idiossincrasia. Reação imprevisível e aberrante (não ligada diretamente aos efeitos do fármaco, mas decorrentes de peculiaridades genéticas que se tornam aparentes na presença do fármaco) Baseado no texto acima classifique e descreva os eventuais efeitos resultantes das seguintes interações: 1. Uso oral concomitante de comprimido de antiácido contendo 600 mg de CaCO3 e tetraciclina. Perda do efeito da tetraciclina. Interação farmacocinética de absorção 2. Administração E.V. simultâneo (no mesmo frasco) de penicilina G e gentamicina. Inativação da gentamicina pela penicilina. Interação farmacêutica 3. Utilização de lítio em paciente que faz uso crônico de diurético. Possível intoxicação por lítio por interação farmacocinética de excreção. O diurético diminui o clearance renal do lítio 4. Utilização de anticoncepcional oral em paciente que faz uso crônico da rifampicina (um antibiótico). Perda do efeito do anticoncepcional por aceleração de seu metabolismo pela rifampicina. Interação farmacocinética de metabolização 5. Uso de fenilbutazona (um antiinflamatório) em paciente que utiliza warfarim (anticoagulante oral). Sangramento por interações farmacocinéticas de distribuição e metabolização (a fenilbutazona inibe o metabolismo do warfarim). Também existe um interação farmacodinâmica de adição, pois ambos os medicamentos facilitam sangramento (por mecanismos distintos) 6. Uso de prednisona em paciente diabético que utiliza insulina. Piora da diabete por antagonismo fisiológico (de efeito) 7. Uso de gentamicina em paciente que utiliza furosemida. Aumento de ototoxicidade por interação farmacodinâmica de facilitação, adição provavelmente 8. Uso concomitante de diazepam e bebidas alcoólicas Aumento dos efeitos do álcool e diazepam por interação farmacodinâmica de facilitação, sinergismo 1

2 Seminário no. 2. Farmacocinética I Para a resolução destes exercícios consultar, sempre que necessário, a tabela de parâmetros farmacocinéticos, localizada no apêndice do livro Goodman e Gilman s (The pharmacological basis of therapeutics). A mesma fonte lhe será útil no que se refere a interações farmacológicas. 1 A figura abaixo mostram a concentração plasmática do diazepam (ansiolítico benzodiazepínico) após administração via oral (VO) e intra-muscular (IM). Descreva e procure explicar as diferenças entre a absorção pelas duas vias. O Cmax e a quantidade absorvida (dada pela área sob a curva) foi maior, e o Tmax foi menor, pela via oral. Parâmetros farmacocinéticos do Diazepam: F=1,0, excreção renal inalterada: <1%, Vd: 1,1 L/Kg. No conjunto indicam que a droga é bem lipossolúvel (o que também é indicado pelo seu efeito ansiolítico no SNC), o que explica sua boa absorção V.O. Como pela via IM a droga deve se misturar ao meio intersticial para passar, junto com a água, pelas fenestrações entre as células endoteliais, drogas muito lipossolúveis podem ter dificuldade Blood diazepam concentra0on (mg/l) 2 - Na fase de investigação farmacológica clínica do propranolol (um bloqueador beta-adrenérgico), foram empregadas, por via oral, doses progressivamente crescentes - de 5 até 120mg, sem a ocorrência de efeitos adversos nos voluntários que se submeteram ao estudo. Por outro lado, quando apenas 5mg foram administrados intravenosamente aos mesmos indivíduos, surgiram manifestações de toxicidade do fármaco (distúrbios nas atividades elétrica e contrátil cardíacas). Consultando a tabela de parâmetros farmacocinéticos, justifique a discrepância de efeitos acima descrita. F: 0,26, Vd: 4,2 L/Kg, Exc. Renal: <0,5 %. Juntos os parâmetros indicam que o propranolol deve sofrer importante metabolismo de 1ª. passagem. Mas, além disso, o principal fator para explicar a diferença é a curva produzida pela via EV (com o atingimento quase imediato dos níveis séricos máximps) e um eventual efeito de bolo por injeção rápida 3. Paciente tem prescrição crônica de 1,5 g de ácido acetilsalicílico (ácido orgânico fraco), por via oral, a cada 6 horas, para tratamento de artrite reumatóide. Como o uso do fármaco lhe provocasse ardência epigástrica, começou a tomá-lo com leite. Observou melhora digestiva e alguma demora no alívio da dor articular, mas o benefício final continuou o mesmo. Justifique farmacocineticamente os eventos. O aumento do ph gástrico pelo leite alivia a dor (que foi causada pela inibição da síntese d prostaglandinas pela aspirina, com a diminuição da barreira mucosa protetora). Mas como a aspirina é um ácido fraco, a alcalinização do meio vai aumentar sua fração ionizada, dificultando a absorção gástrica. Entretanto, como a maior parte das drogas é absorvida no intestino (pela sua superfície muito maior) isto não irá influenciar na quantidade total absorvia. 4. Paciente com avançado grau de desnutrição por carcinoma gástrico apresenta foco dentário séptico, por isso sendo-lhe prescrito antibiótico de alta ligação a proteínas plasmáticas. Qual a repercussão farmacocinética esperada sobre o efeito terapêutico diante do estado nutricional do paciente, considerando que suas funções hepáticas e renais estão preservadas. 2

3 A diminuição das proteínas plasmáticas irá aumentar a fração livre do fármaco e, com isso, seu efeito. Mas como é também esta fração que é distribuída e eliminada, irá ocorrer uma diminuição na concentração sérica total da droga, o que levará ao reequilíbrio do sistema. No entanto, o fenômeno inicial (aumento da fração livre) pode ser importante quando a janela terapêutica for estreita e as vias de eliminação estiverem comprometidas 5- Paciente feminina, 30 anos, procura serviço de emergência com queixas de dor na unha do primeiro dedo do pé esquerdo. Ao exame o local encontra-se com sinais claros de inflamação, bastante edemaciado, avermelhado e dolorido. Feito o diagnóstico de Onicocriptose ( unha encravada ) o médico decidiu fazer uma intervenção cirúrgica simples com anestesia local para remover a parte encravada da unha. Apesar da infiltração local com o anestésico local lidocaína, no entanto, a paciente queixou-se de muita dor durante o procedimento. Porque isto ocorreu (explique farmacocineticamente)? A lidocaína bloqueia canais de sódio voltagem-dependentes pelo lado interno da membrana celular. O ph tecidual diminui em áreas inflamadas, o que aumenta a fração ionizada da droga (uma base fraca), dificultando sua passagem pela membrana 6 - A lidocaína é empregada para prevenir arritmias cardíacas durante a fase aguda do infarto do miocárdio. Conhecendo os seus parâmetros farmacocinéticos, explique a ocorrência de intoxicação (que se manifesta como sonolência, seguida de agitação), quando do emprego de esquema convencional em um paciente cujo infarto agudo do miocárdio determinou insuficiência cardíaca congestiva. As funções hepática e renal do paciente estavam preservadas. Para drogas com clearance intrínseco hepático muito elevado (isto é, aqueles cuja capacidade enzimática hepática é muito grande), o principal fator limitante é o fluxo sanguíneo hepático (diminuído em insuficiência cardíaca) 7 - O fenobarbital, um anticonvulsivante, é um ácido fraco de pka de 7,3. Conhecendo os seus parâmetros farmacocinéticos, justifique o emprego de bicarbonato de Sódio nos casos de intoxicação grave por esse fármaco. F: 1,0, Exc. Renal: 26%. Ou seja, droga lipossolúvel cuja principal via de eliminação é hepática. Como é um ácido fraco, a alcalinização da urina (consequência do uso de bicarbonato) irá aumentar a forma ionizada neste local, aumentando a excreção renal por diminuir sua reabsorção tubular 8. A loperamida, droga que pode ser empregada no tratamento de diarréias, tem boa liposolubilidade. No entanto, apesar de ser um opióide (podendo, portanto, produzir efeitos semelhantes aos da morfina como depressão ventilatória em concentrações tóxicas)), não produz efeitos centrais significativos em condições normais. Como explicar? A elevada presença da glicoproteína P (MDR1) nas células endoteliais do SNC retira a loperamida em direção à circulação. 10. Paciente utilizava diariamente 1 comprimido de medicamento contendo digoxina 0,25 mg/comprimido. A conselho do balconista da farmácia, trocou o medicamento por outro mais barato que continha a mesma quantidade da droga. Após a troca passou a queixar-se de náuseas e visão amarelada depois da ingestão diária do medicamento. Considerando que ambas as apresentações comerciais d digoxina possuem a mesma biodisponibilidade (F=0.7), como explicar o quadro apresentada pelo paciente. Embora com mesma biodisponibilidade, duas preparações comerciais do mesmo fármaco podem não possuir a mesma bioequivalência (efeitos biológicos semelhantes quando administrados na mesma dose). Isto pode ocorrer, por exemplo, por diferenças farmacêuticas entre as preparações (ex.: excipiente utilizado no comprimido) que modificam (sem diminuir a quantidade total absorvida) a cinética de absorção. Janelas terapêuticas estreitas podem fazer com que estas diferenças sejam clinicamente relevantes 11. Considerando que o volume de distribuição da digoxina é de 6,9 L/Kg, sua biodisponibilidade oral (F) de 0,7 e a janela terapêutica de 0,8-1,2 ng/ml, qual seria a dose de ataque (em mg) em um sujeito pesando 70 kg? Vd= Dose(f)/concentração plasmática. No caso, a concentração terapêutica que desejamos atingir é 1 ng/ml. Então, depois de acertar as unidades: Dose= (6.900 ml/kg * 70 kg (peso do paciente) * 1ng/ml)/0,7 Resultado: ng ou 0,69 mg 3

4 12. FSG, 42 anos, Professor Universitário, sofreu fratura cominutiva do úmero ao praticar esportes aquáticos em Capão da Canoa, RS. Foi levada à clínica privada aonde julgou-se ser necessário a redução da fratura. Como sentia muita dor, o médico resolveu fazer o procedimento sob anestesia geral. Para isso injetou endovenosamente dose anestésica de tiopental. A redução foi realizada com sucesso e poucos minutos após o paciente retomou a consciência. Sabendo-se que a meia-vida do tiopental é de 12 horas, como explicar a curta duração do efeito neste caso? Para algumas drogas é a meia-vida de distribuição (chamada de t1/2α. No caso do tiopental ela é de 0,6 h) que pode determinar o final do efeito após administração aguda, ao invés da meia-vida de eliminação (chamada de t1/2β) Seminário 3- Farmacocinética II 1- S.D.C., um adolescente de 16 anos de idade, tinha o diagnóstico de epilepsia do tipo "tônico-clônica generalizada", para a qual usava, cronicamente, fenobarbital. Como apresentasse muita sonolência, optouse pela substituição desse anticonvulsivante, por fenitoína, na dose de 300mg diários. Na segunda semana desse esquema, o paciente apresentou uma crise convulsiva. A dosagem do nível plasmático da fenitoína foi de 5 microgramas/ml (nível terapêutico acima de 10 microgramas/ml). Qual o mecanismo farmacológico que determinou os níveis sub-terapêuticos nesse caso? A administração do dobro da dose de fenitoína (600 mg/dia) produziria níveis dentro da janela terapêutica? Porquê? O fenobarbital induz a expressão das enzimas CYP3A4 e CYP2C19, responsáveis pelo seu metabolismo e pelo da fenitoína. Isto explica os níveis baixos da segunda após tratamento crônico com a primeira (seria uma interação farmacocinética de metabolização). A fenitoína também possui cinética de eliminação de ordem zero (saturável, dependente da quantidade presente no organismo e refletida, quando a saturação é atingida, pela eliminação de uma quantidade constante/tempo. Com isso sua t1/2 é variável, de 6-24 h no caso). Na tabela do Goodman seu clearance é expresso como Vmax (59 ng/kg/dia) 2. Paciente fazendo uso de metronidazole refere cefaleia, vermelhidão e tonturas, após ingerir bebida alcoólica em uma festa. Qual mecanismo farmacocinético poderia explicar o aparecimento deste quadro? Inibição da enzima aldeído desidrogenase levando ao acúmulo de acetoaldeído quando da ingestão do etanol. O etanol é transformado em acetoaldeído pela enzima álcool desidrogenase. O acetoaldeído resultante será transformado em acetado pela aldeído desidrogenase). É uma interação farmacocinética de metabolização. 3 Paciente feminina, 85 anos, previamente hígida, foi levada à consulta com quadro de sonolência excessiva ao longo do dia que teria iniciado há alguns dias. Na historia os familiares referiram que havia feito uma consulta de rotina com neurologista há cerca de um mês por problemas de memória (sic) e que o médico lhe receitou o uso diário de diazepam 10 mg/dia à noite. Desde então vem utilizando a medicação. Considerando que as funções hepática e renal estavam preservadas, o que, do ponto de vista farmacocinético, pode ter determinado o quadro clínico atual do paciente. Com a idade, além de maior sensibilidade ao efeitos de drogas depressoras do SNC como o diazepam, existe um aumento do Vd para esta droga (pelo aumento na relação gordura/grama de tecido). É preciso lembrar que a t1/2=0,693 * Vd/Cl Ou seja, a meia-vida pode aumentar pelo diminuição do clearance mas também pelo aumento do volume de distribuição 4- A tranilcipromina é um inibidor irreversível da enzima monoamino-oxidase empregada, como fármaco de 3 a. Escolha, no tratamento da depressão. Sabendo-se que sua meia-vida plasmática é de apenas 2 h, como explicar que seu efeito possa perdurar por até uma semana? Para algumas drogas a duração do efeito pode não estar diretamente associada com a presença da droga na circulação. No caso, como o fármaco inibe irreversivelmente a enzima, será necessário a síntese de novas enzimas para o término de seu efeito 4

5 4 - A figura abaixo mostra a concentração plasmática de uma droga X ao longo do tempo após sua administração endovenosa contínua iniciada no tempo zero. Baseado nisso, qual seria sua meia-vida plasmática? Caso as concentrações plasmáticas estivessem abaixo da janela terapêutica e fosse decidido um aumento da dose infundida, quanto tempo depois deste aumento os níveis plasmáticos deveriam ser avaliados novamente? Se fosse interrompida a infusão, quanto tempo levaria para a droga ser eliminada de forma quase completa? Com a administração continuada (ou repetida em intervalos menores do que 4-5 meias-vidas) de fármacos com cinética de primeira ordem (cuja eliminação envolve um fração constante/tempo) irá ocorrer um acúmulo da droga no organismo que atingirá um platô (ou concentração de equilíbrio) em 4-5 meias-vidas. No caso, o platô foi atingido em aproximadamente 5 h. Portanto, a meia-vida é aproximadamente de 1 h. Se a velocidade de administração for alterada, o novo platô também será atingido em 4-5 meias-vidas. Finalmente, para drogas de cinética de primeira ordem, a maior parte (>95%) será eliminada em 4-5 meias-vidas. 5. Considerando que a teofilina tem biodisponibilidade oral próxima a 1,0 e é administrada a cada 6 horas, (clearance (ml.min -1.kg -1 )=0,65; excreção renal=18%; Vd: 0,5 L/Kg, concentração eficaz (µg/ml)=10), janela terapêutica: 5-15 a 20 µg/ml). a. Quanto tempo seria necessário, neste esquema, para que fosse alcançada a concentração plasmática de equilíbrio? Neste caso é necessário calcular a meia-vida (já que o platô será alcançado, se for como no caso um fármaco com cinética de eliminação de primeira ordem, em 4-5 meias-vidas). t1/2=0,693 * Vd/Cl Peso do paciente 70 kg Vd= 0,5 L/Kg ou 0,5 * 70= 35 L Cl= 0,65 ml/min/kg ou 2730 ml/h ou 2,73 L/h Então t1/2=0,693 * 35 l/2,73 l/h= 8,8 h Portanto, seriam necessários 5 x 8,8 h= 44,4 h para atingira concentração de equilíbrio b. Quantos miligramas devem ser administrados a cada dose para manter a concentração plasmática de equilíbrio no nível eficaz, num paciente de 70 kg O clearance pode também ser definido como a constante que relaciona a velocidade de eliminação com a concentração plasmática (Cl=Veloc. Elim./Conc. Plasm.). No platô (por definição, a situação na qual a Veloc. de elim. fica igual à velocidade de administração) é possível escrever que Cl=Veloc. Adm./concentração Plasm. A velocidade de administração, no caso, será a Dose administrada (F)/T, aonde T=6 h (a droga é administrada a cada 6 h) Adequando as duas fórmulas acima, teremos que Dose(F)= Cl * Conc. Plasm. * T No caso específico, como o F=1 e escolhendo a conc. Terapêutica de 10 µg/ml, teremos Dose = 2730 ml/h * 10 µg/ml * 6h= µg, ou 163,8 mg a cada 6 h c. Qual seria a dose de ataque, caso necessária? Como visto acima, usando a fórmula do Vd, teremos 5

6 Dose(F)= Vd * conc. Plasm, ou seja dose ml * 10 µg/ml= µg, ou 350 mg d. Nesse esquema terapêutico, qual seria a variação entre a concentração máxima e mínima atingida? A relação Conc. Máx/Conc. Mínima = 1/e -kt k (a constante de eliminação)= Cl/Vd. No caso k=2,73 L/h/35 L=0,078 Como o t=6 h (o intervalo em que estamos administrando a droga), resolvendo a equação vamos ter o valor 1,58 vezes e. A droga poderia ser empregada no esquema do dobro da dose calculada acima a cada 12 h? Porque? Usando a mesma fórmula mas substituindo o t=6h por t=12 h, teremos uma variação de 2,55 vezes. Esta já seria próxima da variação da janela terapêutica desta droga (de 5 a 15 µg/ml, ou seja, 3 vezes) e não seria recomendada. Vejam que, se administrassem a droga no intervalo igual ao da meia-vida (no caso, 8,8 h), a variação entre conc. Max/conc. Mínima atingida no platô seria de 2 vezes. Ou seja, sempre que administrarem drogas com cinética de eliminação de primeira ordem em intervalos iguais aos da sua meia-vida, a flutuação será de 2 vezes. 6. Qual deveria ser a redução de dose de uma droga cuja fração não-modificada (não-metabolizada) eliminada pelo rim é de 50 % em um paciente cujo clearance da creatinina é de 20% dos valores normais? Considerando que usualmente o Clearance total=clearance hepático + clearance renal No caso, como 50% da droga é eliminada inalterada pelo rim, podemos ter que o Cl total= 50% (hepático) + 50% (renal) A função renal está só 20% do normal (pela depuração da creatinina plasmática). Assim, nesta situação o Cl renal = 50% * 0,2=10% Ou seja, o Cl total desta droga será= 50% (hepático, sem alteração) + 10% (reduzido pela disfunção renal) = 60% do normal Portanto, devo reduzir a dose em 40 % (0u seja, administrar 60% da dose normal) 6