Lo) (11) (21) PI A. (54) Título: INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NÃO-NUCLEOSIDEO. (30) Prioridade Unionista: 18/02/2003 US 60/447,974

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1 (11) (21) PI A (22) Data de Depósito: 17/02/2004 (43) Data de Publicação: 14/02/2006 República Federativa do Brasil (RPI 1832) Ministério do Desenvolvimento, Indústria e do Comércio Exterior Instituto Nacional da Propriedade Industrial (51) Int. C1 7.: CO7D 231/20 A61K 31/4155 CO7D 403/06 CO7D 401/06 CO7D 409/06 A61P 31/18 (54) Título: INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NÃO-NUCLEOSIDEO (30) Prioridade Unionista: 18/02/2003 US 60/447,974 (71) Depositante(s): F.Hoffmann-La Roche AG (CH) (72) Inventor(es): James Patrick Dunn, Taraneh Mirzadegan, Steven Swallow, Joan Heather Hogg (57) Resumo: "INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NÃO- NUCLEOSIDEO". A presente invenção refere-se aos novos derivados de pirazol da fórmula (I) em que R 1 a R são como definidos no sumário e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, métodos para inibir ou modular transcriptase reversa de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) com os compostos da fórmula (I) e composições farmacêuticas da fórmula (I) misturadas com pelo menos um solvente, veiculo ou excipiente. Os compostos são úteis para tratar distúrbios em que HIV e vírus geneticamente relacionado estão implicados (fórmula I). (74) Procurador: Dannemann, Siemsen, Bigler & Ipanema Moreira (86) Pedido Internacional: PCT EP2004/ de 17/02/2004 (87) Publicação Internacional: WO 2004/ de 02/09/ R.3 R=...o 1 N, N (I) R «tia (03.2x\r_omon.. (0) il012c) N,. R Ru Lo) (Ila) 01b) (i1e)

2 /h 4,..,,-, 111 i../ J,g 1 J.j - ^ ',,-, ;à -, Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NÃO-NUCLEOSÍDEO". A presente invenção refere-se ao campo de terapia antiviral e, em particular, aos inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo 5 para tratar doenças mediadas por Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de pirazol, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos para tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por HCV empregando os ditos compostos em monoterapia ou em terapia de combinação. 10 O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente causativo da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T de CD4 +, com suscetibilidade concomitante às infecções oportunísticas. Infecção de HIV está também associada a um complexo relacionado à AIDS de precur- 15 sor (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas como linfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso. Em comum com outros retrovírus, o genoma de HIV codifica precursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processados pela protease viral para fornecer a protease, transcriptase reversa (RT), en- 20 donuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo virai. Interrupção deste processamento impede a produção de vírus normalmente infeccioso. Esforços consideráveis foram direcionados para o controle de HIV mediante inibição de enzimas viroticamente codificadas. Quimioterapia correntemente disponível alveja duas enzimas 25 virais cruciais: protease de HIV e transcriptase reversa de HIV. (J. S. G. Montaner et ai. Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed. & Pharmacother :63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency vírus type 1, Biomed. & Pharmacother :73-86; E. De 30 ercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem : ). Duas classes gerais de inibidores de transcriptase reversa (RTIs) foram identificadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs) e inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo

3 2 (NNRTIs). NRTIs tipicamente são análogos de 2',3'-dideoxinucleosídeo (ddn) que devem ser fosforilados antes de interagir com RT virai. Os trifosfatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos 5 alternativos para RT virai. Após incorporação nos ácidos nucléicos, os análogos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento de cadeia. Transcriptase reversa de HIV tem capacidades de edição do DNA que permitem cepas resistentes superar o bloqueio clivando o análogo de nucleosídeo e continuando o alongamento. NRTIs atuais clinicamente usados inclu- 10 em zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddc), estavudina (d4t), lamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA). NNRTIs foram primeiro descobertos em NNRTIs são inibidores alostéricos quê ligam reversivelmente em um sítio de ligação de nãosubstrato na transcriptase reversa de HIV assim alterando a forma do sítio 15 ativo ou bloqueando a atividade de polimerase. (R. W. Buckheit, Jr., Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs (8) ; E. De ercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, 20 Antiviral Res : ; G. Moile, The Emerging Roles of Non- Nucleoside Reverse Transcriptase inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs (1):19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, apenas três compostos foram aprovados para terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina. Embora inicialmente 25 vistos como uma classe promissora de compostos, estudos in vitro e in vivo revelaram rapidamente que os NNRTIs apresentaram uma barreira baixa ao aparecimento de cepas de HIV resistentes à droga quando usados em monoterapia como também tendo toxicidade classe-específica. Resistência à droga freqüentemente desenvolve com apenas uma mutação de ponto sim- 30 pies na RT. Embora a terapia de combinação com NRTIs, Pls e NNRTIs tenha, em muitos casos, cargas virais dramaticamente diminuídas e progres-

4 3 são de doença reduzida, problemas terapêuticos significativos permanecem. Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adversas potencialmente severas freqüentemente ocorrem e o vírus de HIV de reprodução rápida provou-se hábil em criar variantes resistentes à droga mutan- 5 tes de protease e transcriptase reversa do tipo selvagem. Permanece uma necessidade por drogas mais seguras com atividade contra cepas de HIV resistentes do tipo selvagem e de ocorrência comum. WO 02/ (B. W. Dymock et al.) descreve novos derivados 10 de pirazol, processos para preparar os novos pirazóis, composições farmacêuticas contendo os pirazóis e o uso dos pirazóis como inibidores da enzima de transcriptase reversa de vírus da imunodeficiência humana que está envolvida na replicação virai. WO 02/30907 (B. W. Dymock et al.) também ensina novos pirazóis úteis para inibir transcriptase reversa de HIV. Estas 15 patentes são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. US (W. S. Faraci), EP O (G. M. Bright et ai.) e EP O (G. M. Bright et al.) descrevem derivados de pirazol que têm atividade de antagonista de fator de liberação de corticotropina. EP (Banks, B. J. et al.) descreve derivados de pirazol 20 com atividade de antagonista de endotelina. WO 97/04773 (J. I. Luengo et al.) descreve pirazóis de fenila como antagonistas de receptor de endotelina para tratar doença cardiovascular ou renal. WO 02/04424 (R. G. Corbau et al.) descreve o uso de derivados de pirazol na fabricação de inibidor ou modulador de transcriptase reversa, 25 novos derivados de pirazol e processos para preparação dos derivados de pirazol e composições contendo os novos derivados de pirazol. W002/ (L. H. Jones, et al) descreve compostos de pirazol, processos para a preparação dos compostos de pirazol e usos para os compostos inibir ou modular transcriptase reversa de enzima virai. O uso dos pirazóis para o 30 tratamento de doenças causadas pelo Vírus da imunodeficiência Humana (HIV) é também ensinado. WO 00/66562 (V. B. Lohray et al.) descreve compostos de pira-

5 4 zol fenilsulfinil-, fenilsulfonil- e feniltio-substituídos que inibem COX-2 de r-hu úteis para inibir biogênese de prostaglandina, e tratar dor, febre e inflamação. WO 01/16138 (T. Kolasta e M. V. Patel) e WO 01/64669 (H. Cheng et al.) também descrevem compostos de pirazol sulfonilfenil-substituídos que 5 inibem COX-2. Derivados de hidroxipirazóis foram descritos ter atividade de pesticida agroquímica. WO 99/33813 (P. Desbordes et al.) descreve ariloxipirazóis fungicidas. A presente invenção refere-se a uns compostos de acordo com a 10 fórmula I, métodos para tratar doenças mediadas por vírus da imunodeficiência humana mediante administração de um composto de acordo com a fórmula I e composições farmacêuticas para tratar doenças mediadas por vírus da -imunodeficiência humana contendo um composto de acordo com a fórmula I, 15 em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em Ci_salquila, C1_6haloalquila, C3_6alquenila, C3_6alquinila, Cwcicloalquila, fenila e benzila, em que, a dita fenila e a dita benzila opcionalmente substituídas com um 20 a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1_6alquila, C1_6haloalquila, C1_6alcóxi, Ci_ehaloalcóxi, Ci_salquiltio, nitro, halogênio e ciano; R2 é fenila ou piridila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogê- 25 nio, ciano, C1_6alquila, Ci_salcóxi, C i _salcoxicarbonila e CONR6R7 ; R3 é C 1 _6alquila substituída, C1_3alcóxi-C1_3alquila substituída, C3_ salquenila substituída, C3_7cicloalquila, C1..6alcóxi opcionalmente substituído, -(CH2) nr5, -CH(OH)R5, -(CH2)0-0-(CH2)pR 5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z ou I la-c;

6 ! em que, -(cf12)-(f1-12),.2 ri (11 2C) N (IIa) YN% 2 X. 1%1 N:: ("C x (HIb) O N Â NH (CH2)e...(0) R R (Ilb) (IIIc) N( N, H s t I2 (01 2)e.. (N) a dita alquila, a dita C1_3alcóxi-C1_3alquila e a dita alquenila são substituídas por -OH, -NR6R7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(0) q-ci_6alquila; -SO2NR6R7, -SO2NHNH2 ou -NR6S02-C1_salquila; 5 o dito alcóxi é opcionalmente substituído por -OH, -NR 6R7,. -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(0) q-ci_6alquila; -SO2NR6R7 ou -SO 2NHNH2 ; 111a-111h; R 12 é hidrogênio, Ci_salquila ou -C(=Y)Z; R5 é um anel de fenila ou heteroarila de acordo com a fórmula O (Me) 10 em que S-, -NR6- e -CHR6 ; S- e -CHR6-; (IIIh) X 1 é selecionado do grupo que consiste em -R10C=CR10a_, _0_, - X2 é selecionado do grupo que consiste em -R 16C=cR10a _, - 15 X3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila e tiol; o dito anel de fenila e heteroarila opcionalmente substituído com halo, OR6, NR6R7, C(=O)Z, -X(C=O)Z Rlo e R10a são independentemente selecionados do grupo que 20 consiste em hidrogênio ou Ci_salquila opcionalmente substituída com um ou

7 6 dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, _salcóxi, tiol, _ealquiltio, halogênio, amina, C1_3dialquilamino, amino-c1.3alquila, C1-3 alquilamino-c1_3alquila e C1_3dialquilamino-C 1 _3alquila; 5 R4 é C1_6alquila, C2_6alquenila, C3_7cicloalquila, C1- (CH2) nr11 ou -(CH2)0-0-(CH4R11; em que, a dita alquila, a dita alquenila, a dita alquinila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, - S(0)q-Ci_6alquila, -SO2NR6R7 ou -SO2NHNH2; 10 R 11 é um anel de fenila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrol, imidazol, pirazol e tiofeno, o dito anel de heteroarila e a dita fenila opcionalmente substituídos com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, C 1 _3haloalquila e C1_3alcóxi; ou R 11 é 15 N[(CH2)2]2W em que W é selecionado do grupo que consiste em NR 6, (CH2)s, -N(C=O)Z, CHOR E, CHR6 CHNHC(=O)Z e CHNR 6R7; n, o e p são como definidos abaixo e s é O ou 1; R6, R7, R8 e R9 (i) considerados independentemente são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1_6alquila, 20 C1_3alcóxi-C1_3alquila C 1_3alquilamino-C1.3alquila e C1_3dialquilamino-C1-3alquila ou (ii) quando ambos R 6 e R7 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser considerados juntos, juntamente com o nitrogênio, para formar uma pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina; X, e Y são independentemente O ou NR 6 ; 25 Z é hidrogênio, hidroxila, NR6R13, C1-3alcóxi-C1_3alquila em que R 13 é R7 ou fenila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, C 1 _3haloalquila e C1_3alcóxi; né0a 3; 30 o e p são independentemente 0a4eo+p 5; q é O ou 2; k, r1 e r2 são independentemente 0 a 4, e 5 (r1 + r2) 2; e,

8 7 sais de adição de ácido, hidratos e solvatos deste; com a condição que quando R 4 for (CH2) nr11, n é 1 e R 11 é fenila substituída, R2 é diferente de fenila não-substituída. Em uma modalidade da invenção é fornecido um composto de 5 acordo com a fórmula I, R 2 em que R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, hidratos, solva- tos e sais de adição de ácido destes. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula 1 em que R 1 é selecionado do grupo que 10 consiste em Ci_salquila, C 1 _6haloalquila, C3jcicloalquila, C1_3alcóxi-C1_3alquila e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 4 -(CH2)nR11 ou -(CH2).-0-(CH2) pr11 em que a é Ci_salquila, dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, - OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é uma fenila opcionalmente substituí- 15 da; e R 3 e os outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em C1_6alquila, C1_6haloalquila, e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 20 é C1.6alquila substituída, -(CH2) nr5 em que R5 é Illa-111h, ou Ila-c; R 4 é _ salquila, (CH2) nr11 ou -(CH2).-0-(CH2)pR 11 em que a dita al- quila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 6, - NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é uma fenila opcionalmente substituída; e os outros grupos são como anteriormente definidos. 25 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um com- posto de acordo com a fórmula 1 em que R' é selecionado do grupo que consiste em C 1 _6alquila, Ci_shaloalquila, C 37cicloalquila, C1_3alcóxi-C1_3alquila e fenila; R2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 é (CH2) nnr6r7, - (CH2) nc(=0)z ou (CH2) nxc(=0)z; R4 é C1_6alquila, (CH2)nR11

9 8 ou -(CH2).-0-(CH2)pR 11 em que a dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 8, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é uma fenila opcionalmente substituída; os outros grupos são como anteriormente definidos. 5 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um com- posto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em _salquila, C l_shaloalquila, C3jcicloalquila, e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 4 37cicloalquila, -(CH2) nr11 ou -(CH 2)0-0-(CH2)pR11 em que a é C1..6alquila, C 10 dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, - 0R8, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é um anel de heteroarila opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrol, imidazol, pirazol e tiofeno; e R 3 e os outros grupos são corno anteriormente definidos. 15 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um com- posto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em C 1 _6alquila, C1_3alcóxi-C1_3alquila e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 nr5 em que R5 é Illa-IIIh ou Ila-c; R 4 é C1- é C1_6alquila substituída, -(CH2) 20 6alquila, -(CH2) nr11 ou -(CH2) 0-0-(CH2)pR 11 em que a dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 6, - NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é um anel de heteroarila opcionalmente substituído; e os outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um com- 25 posto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em C1_6alquila, C1..3alcóxi-C1_3alquila e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 nnr8r7, -(CH2)nC(=0)Z ou -(CH2) nxc(=0)z; e, R4 é C1..6alquila, C3- é -(CH2) 7cicloalquila, -(CH2) nr11 ou -(CH2)0-0-(CH2)pR 11 em que a dita alquila e a dita 30 cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 8, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R 11 é um anel de heteroarila opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrol, imida-

10 9 zol, pirazol e tiofeno; e os outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em C 1_6alquila, C 1 _3alcóxi-C1_3alquila 5 e fenila opcionalmente substituída; R2 é fenila opcionalmente substituída; R 4 na11 ou -(CF12)0-0-(CH2)pR 11 em que a é Ci_salquila, -(CH2) dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, - OR6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é N[(CH2)2]2W em que W é selecionado do grupo que consiste em NR 6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR 6, CHR6 CH- 10 NHC(=O)Z e CHNR 6R7; e, R3 e os outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em Ci_salquila, C1_6haloalquila, C 1.3alcóxi-C1_3alquila 15 e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 1_6alquila substituída, -(CH 2)nR6 em que R5 é 111a-111h; ou Ila-c; R 4 é C1_ é C salquila, -(CH2) nr11 ou -(CH2) 0-0-(CH2)pR 11 em que a dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 6, - NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R 11 é N[(CH2)2]2W em que W é selecionado do 20 grupo que consiste em NR 6, (CH2)s, N(C=O)Z, CHOR6, CHR6 CHNHC(=0)Z e CHNR6R7; e, outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R 1 é selecionado do grupo que consiste em C 1 _6alquila, C1_6haloalquila, C 7_3alcóxi-C1_3alquila 25 e fenila opcionalmente substituída; R 2 é fenila opcionalmente substituída; R 3 nnr6r7, (CH2) nc(=0)z ou (CH2)nXC(=0)Z; R4 é Ci_salquila, C3_ é (CH2) 7cicloalquila, (CH2) nr11 ou -(CH2)0-0-(CH2)pR 11 em que a dita alquila e a dita cicloalquila são opcionalmente substituídas por -OH, -0R 6, -NR8R9, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R 11 é N[(CH2)2]2W em que W é selecionado do grupo que consiste 30 em NR6, (CH2)s, -N(C=0)Z, CHOR6, CHR6 CHNHC(=O)Z e CHNR 6R7 e os outros grupos são como anteriormente definidos. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-

11 10 todo para tratar uma infecção de HIV, ou impedir uma infecção de HIV, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, 5 hidratos, solvatos e sais de adição de ácido destes. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção de HIV, ou impedir uma infecção de HIV, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo co-administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- 10 to da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, 15 virai. hidratos, solvatos e sais de adição de ácido deste, e pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em inibidores de protease de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosideo, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo, inibidores de CCR 5 e inibidores de fusão Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção de HIV, ou impedir uma infecção de HIV, ou tratar a AIDS ou ARC, compreendendo co-administrar a um hospedeiro em necessidade destes uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- 20 posto da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, hidratos, solvatos e sais de adição de ácido deste; e um inibidor de transcriptase reversa selecionado do grupo que consiste em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina e estavudina, rescriptor, sustiva e viramune e/ou um inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em sagui- 25 navir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavirat e atazanavir. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir uma transcriptase reversa de retrovírus compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade, R2, terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em que R 1 R3 e R4 são 30 como anteriormente definidos; e, hidratos, solvatos e sais de adição de ácido destes. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-

12 11 todo para tratar uma infecção de HIV, ou impedir uma infecção de HIV, ou tratar AIDS ou ARC, em que o hospedeiro é infectado com uma cepa de HIV que expressa uma transcriptase reversa com pelo menos uma mutação, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma 5 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, hidratos, solvatos e sais de adição de ácido. Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção de HIV, ou impedir uma infecção de HIV, ou 10 tratar a AIDS ou ARC, em que dita cepa de HIV apresenta suscetibilidade reduzida a efavirenz, delavirdina ou nevirapina compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, hidratos, solvatos e sais de adição de ácido destes. 15 Em outra modalidade da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em que R 1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos; e, hidratos, solvatos e sais de adição de ácido destes em admistão com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente 20 aceitável suficiente sob administração em um regime de dose simples ou múltipla para tratar doenças mediadas por vírus da imunodeficiência humana ou inibir HIV. A frase "um" ou "uma" entidade como aqui usada refere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um 25 ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um(a) ou mais", e "pelo menos um(a)" podem ser usados alternadamente aqui. A frase "como anteriormente definidos" refere-se à primeira definição fornecida no Sumário da Invenção. 30 O termo "alquila" como aqui usado denota um resíduo de hidro- carboneto monovalente saturado de cadeia não-ramificada ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem,

13 12 mas não são limitados a, grupos alquila inferior incluindo metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, n-butila ou pentila, isopentila, neopentila e hexila. O termo "alquileno" como aqui usado significa um radical de hi- 5 drocarboneto divalente não-ramificado saturado ramificado que consistem somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, a menos que do contrário indicado. Exemplos de radicais de alquileno incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, 2- metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno e similares. 10 O termo "haloalquila" como aqui usado denota um grupo alquila de cadeia não-ramificada ou ramificada como definido acima em que 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fluoroetila, 1-cloroetila, 1-15 bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila. O termo "fluoroalquila" refere-se a uma "haloalquila" em que o halogênio é flúor. O termo "cicloalquila" como aqui usado denota um anel carbocíclico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclo- 20 butila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloeptila. O termo "alquenila" como aqui usado denota um radical de cadeia de hidrocarboneto não-substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ou duas ligação duplas olefínicas. Exemplos são vinila, 1- propenila, 2-propenila (alila) ou 2-butenila (crotila). 25 O termo "alquinila" como aqui usado denota um radical de cadeia de hidrocarboneto não-substituído tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ou onde possível duas ligações triplas. Exemplos são etinila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila ou 3-butinila. O termo "alcóxi" como aqui usado denota um grupo alquilóxi de 30 cadeia não-ramificada ou ramificada não-substituído em que a porção de "alquila" é como definida acima como metóxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilóxi, n- butilóxi, i-butilóxi, n-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi incluindo seus isômeros.

14 13 O termo "grupo haloalcóxi" como aqui usado significa um grupo - 0-haloalquila, em que a haloalquila é como definida acima. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi e 1,1,1,3,3,3-hexafiCior-iso-propóxi. 5 O termo "tioalquila" ou "alquiltio" como aqui usado refere-se a um grupo -SR onde R é um grupo alquila como aqui definido como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio e n-butiltio incluindo seus isômeros. O termo "alcoxialquila" como aqui usado refere-se ao radical R'R"-, em que R é um radical de alcóxi como aqui definido, e R" é um radical 10 de alquileno como aqui definido com a compreensão que o ponto de ligação - 15 meros. da porção de alcoxialquila estará no radical de alquileno. Exemplos são metoximetila, metoxietila, metoxipropila, etoximetila, etoxietila, etoxipropila, propiloxipropila, metoxibutila, etoxibutila, propiloxibutila, butiloxibutila, n- butiloxibutila, metoxipentila, etoxipentila, propiloxipentila incluindo seus isô- O termo "hidroxialquila" como aqui usado denota o radical de R'R" onde R é um radical de hidróxi e R" é alquileno como aqui definido e o ponto de ligação do radical de hidroxialquila estará no radical de alquileno. O termo "acila" como aqui usado denota um grupo da fórmula 20 C(=O)R ("alquilcarbonila") em que R é hidrogênio, alquila não-ramificada ou 25 nidos. ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila contendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo arila, um alcóxi ou um NR'R". O termo acila inclui um grupo da fórmula C(=O)0R6 ("alcoxicarbonila") ou C(=O)NR 6R7 6 e R7 são anteriormente defi- ("carbamoíla") onde R é um grupo alquila e R O termo "agente de acilação" como aqui usado refere-se a um reagente que é capaz de transferir uma porção de acila como previamente definida para outro grupo funcional capaz de reagir com o agente de acila- ção. Tipicamente uma alquilcarbonila é introduzida através de reação com 30 um anidrido ou um haleto de acila. O termo "anidrido" como aqui usado refe- re-se aos compostos da estrutura geral RC(0)-O-C(0)R em que é como de- finida no parágrafo anterior. O termo "haleto de acila" como aqui usado refe-

15 14 re-se ao grupo RC(0)X em que X é bromo ou cloro. Tipicamente uma alcoxicarbonila é introduzida através de reação com um cloreto de alcoxicarbonila. O termo "cloreto de alcoxicarbonila" como aqui usado refere-se aos compostos da estrutura geral ROC(=0)CI. Tipicamente um grupo carbamoíla é in- 5 troduzido através de reação com um isocianato. O termo "isocianato" como aqui usado refere-se aos compostos da estrutura geral RN=C=0. O grupo funcional descrito como "-XC(=Y)Z" em que X e Y são independentemente O ou NR 6 e Z é C1_6alcóxi, NR 6R7, alquila ou alcoxialquila preferivelmente referem-se às "guanidinas" (-NR 6(=NR6) NR6R7), "imida- 10 tos" (-OC(=NR 6)alquil), "amidinas" (-NR 6C(=NR6)alquil), "carbonatos" (- 0C(=0)0R), "carbamatos" (-0C(=0) NR 6R7 ou -NR6C(=O)OR), "uréias" (- NR6C(=0)NR6R7), "amidas" (-NR6C(=O)alquil) ou "ésteres" (-OC(=O)alquil) onde R6 e R7 são como definidos aqui e R é um grupo alquila. O grupo funcional "C(=Y)Z" como aqui usado refere-se aos éste- 15 res, amidas, imidatos e amidinas. O termo "heterociclilalquila" como aqui usado significa um radical RIR" onde R é um radical de alquileno e R" é um radical de heterociclila como aqui definido. Exemplos de radicais de heterociclilalquila incluem, mas não são limitados a, tetrahidropiran-2-ilmetila, 2-piperidinilmetila, 3-20 piperidinilmetila, morfolin-1-ilpropila e similares. O termo "alquilamino" como aqui usado significa um radical - NR'R", em que R é hidrogênio e R" é um radical de alquila como aqui definido. O termo "dialquilamino" como aqui usado significa um radical- NR'R", em que R e R" são os radicais de alquila como aqui definidos. Exemplos de ra- 25 dicais de alquilamino incluem, mas não são limitados a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di(1-metiletil)amino e similares. O termo "arila" como aqui usado denota um grupo monocíclico ou policíclico aromático opcionalmente substituído compreendendo átomos 30 de carbono e de hidrogênio. Exemplos de grupos arila adequados incluem, mas não são limitados a, fenila e naftila (e. g. 1-naftila ou 2-naftila). Substituintes adequados para arila são selecionados do grupo que consiste em C1-

16 15 salquila, C1_6haloalquila, Ci_salcóxi, C 1 _6haloalcóxi, C 1 _6alquiltio, alcoxicarbonila, CONR6R7, nitro, halogênio e ciano. Fenila opcionalmente substituída em R2 pode ser por exemplo, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2,3- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 3,4-5 diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,3,4-triclorofenila, 3,4,5-triclorofenila, 2,3,4,5,6-pentaclorofenila, 2-ciano-fenila, 3-ciano-fenila, 4-ciano-fenila, 2,3- dicianofenila, 2,4-dicianofenila, 2,5-dicianofenila, 2,6 dicianofenila, 3,4- dicianofenila, 3,5-dicianofenila, 3,6-dicianofenila, 2-bromofenila, 3- bromofenila, 4-bromofenila, 2,3-dibromofenila, 2,4-dibromofenila, 2,5-10 dibromofenila, 2,6 dibromofenila, 3,4-dibromofenila, 3,5-dibromofenila, 3,6- dibromofenila ou 3-cloro-5-ciano-fenila, O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" como aqui usado significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo quatro a oito átomos por anel, in- 15 corporando um ou mais heteroátomos de N, O ou S, os átomos restantes do anel que são carbono, com a compreensão que o ponto de ligação do dito radical de heteroarila estará no dito anel aromático. Como bem conhecido aos versados na técnica, anéis de heteroarila têm caráter menos aromático que suas contrapartes de todos carbonos. Desse modo, para o propósito da 20 invenção, um grupo heteroarila necessita apenas ter algum grau de caráter aromático. Exemplos de porções de heteroarila incluem heterociclos aromáticos monocíclicos tendo 5 a 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos incluindo, mas não são limitados a, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinona, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolina e oxadiaxolina que podem opcio- 25 nalmente ser substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tio, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila e dialquilaminoalquila, nitro, alcoxicarbonila e carbamoíla, alquilcarbamoíla e dialquil- 30 carbamoíla. O termo "heterociclilalquila" como aqui usado significa um radical R'R" onde R é um radical de alquileno e R" é um radical de heterociclila co-

17 16 mo aqui definido. Exemplos de radicais de heterociclilalquila incluem, mas não são limitados a, 2-piperidinilmetila, 3-piperidinilmetila, morfolin-1-ilpropila e similares. O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como aqui usado signifi- 5 ca um anel monocíclico ou policíclico não-aromático compreendendo átomos de carbono e de hidrogênio e um ou mais heteroátomos de N, S ou O. Um grupo heterocíclico pode ter uma ou mais ligações duplas de carbonocarbono ou ligações duplas de carbono-heteroátomo no anel contanto que o anel não seja dado aromático por sua presença. Exemplos de grupos hete- 10 rocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino. Um grupo heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com um a três substituintes adequados selecionados de hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tio; -haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, halogênio, 15 amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila e dialquilaminoalquila, nitro, alcoxicarbonila e carbamoila, alquilcarbamoíla e dialquilcarbamona. Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como aqui usados referem-se a -NH2, -NHR e -NR 2 respectivamente e R é alquila como 20 definida acima. Os dois grupos alquila ligados a um nitrogênio em uma porção de dialquila podem ser os mesmos ou diferentes. Os termos "aminoalquila", "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como aqui usados referem-se a NH2(CH2) n-, RHN(CH2)n- e R2N(CH2) n- respectivamente, em que n é 1 a 6 e R é alquila como definida acima. 25 O termo "acila" ou "alquilcarbonila" como aqui usado denota um radical da fórmula C(=O)R em que R é hidrogênio, alquila não-ramificada ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo fenila. O termo "acilamino" como aqui usado denota um radical da fórmula -NH-C(=O)-R em que R é hidrogênio, alquila não-ramificada ou ramifi- 30 cada contendo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila contendo 3 a 7 átomos de carbono ou um arila. O termo "halogênio" como aqui usado significa flúor, cloro, bro-

18 17 mo ou iodo. Correspondentemente, o significado do termo "halo" abrange fluoro, cloro, bromo e iodo. O termo "alquiltio" ou "tioalquila" significa um grupo S-alquila, em que alquila é como definida acima como metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, 5 n-butiltio, hexiltio, incluindo seus isômeros. O termo "alquilsulfinila" como aqui usado significa o radical - S(0)R, em que R é alquila como aqui definida. Exemplos de alquilaminossulfonila incluem, mas não são limitados a metilsulfinila e iso-propilsulfinila. O termo "alquilsulfonila" como aqui usado significa o radical - 10 S(0)2R, em que R é alquila como aqui definido. Exemplos de alquilaminossulfonila incluem, mas não são limitados a metilsulfonila e iso-propilsulfonila. O termo "agente de sulfonilação" como aqui usado refere-se a um reagente que é - capaz de transferir uma porção de_ sulfonila de alquila _ corno previamente definido para outro grupo funcional capaz de reagir com o 15 agente de sulfonação como um cloreto de sulfonila CI-S02-R. O prefixo "carbamoíla" como aqui usado significa o radical - CONH2. O prefixo "N-alquilcarbamoíla" e "N,N-dialquilcarbamoíla" como aqui usado significa um radical de CONHR' ou CONR'R" respectivamente em que os grupos R e R" são independentemente alquila como aqui definida. 20 O termo "homólogo" como aqui usado refere-se a uma série de compostos relacionados cuja estrutura em alguma parte da molécula difere apenas por um -(CH2)- ou -(CH2) n- de outro membro da série. Compostos da fórmula I exibem tautomerismo. Compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Tau- 25 tômeros prototrópicos são o resultado da migração de um átomo de hidrogênio covalentemente ligado entre dois átomos. Tautômeros em geral existem em equilíbrio e tentativas para usualmente isolar uns tautômeros individuais produz uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente das 30 características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos alifáticos e cetonas, como acetaldeído, predomina a forma de ceto enquanto, em fenóis, predomina a forma de enol. Tautômeros prototrópicos

19 18 comuns incluem ceto/enol (-C(=0)-CH-t -f-c(-0h)=ch-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH-t-C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH-r.-C(-NHR)=N-) tautômeros. Os dois últimos são particularmente comuns em anéis de heteroarila e heterocíclicos e a presente invenção abrange todas as formas tautoméri- 5 cas dos compostos. Compostos da fórmula I que são básicos podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos como ácidos halídrico (por exemplo, ácido clorídrico e ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos (por 10 exemplo, com ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico e similares). O- termo "solvato" como -aqui-usado-significa -um-composto-da invenção ou um sal, destes, que também inclui uma quantidade estequiomé- 15 trica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não-covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos e/ou aceitáveis para administração em seres humanos em quantidades de traço. O termo "hidrato" como aqui usado significa um composto da invenção ou um sal deste, também incluindo uma quantidade estequiométri- 20 ca ou não-estequiométrica de água ligado por forças intermoleculares nãocovalentes. O termo "tipo selvagem" como aqui usado refere-se ao vírus de HIV que possui o genótipo dominante que naturalmente ocorre na população normal que não foi exposta para inverter os inibidores de transcriptase. O 25 termo "transcriptase reversa do tipo selvagem" aqui usado refere-se à transcriptase reversa com um número de acesso P03366 depositado na base de dados de SwissProt. O termo "suscetibilidade reduzida" como aqui usado refere-se a cerca de uma alteração de 10 vezes, ou mais, na sensibilidade de um isola- 30 do particular virai comparado à sensibilidade apresentada pelo vírus do tipo selvagem no mesmo sistema experimental.

20 19 COMPOSTOS Exemplos de compostos representativos dentro do escopo da invenção são fornecidos na tabela a seguir. Estes exemplos e preparações são fornecidos para permitir aqueles versados na técnica entender mais cla- 5 ramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos destes. Em geral, a nomenclatura usada neste pedido de patente é com base em AUTONOM v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto de 10 Beilstein para a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. TABELA 1 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H]t fusão 1 [5-(3,5-dicloro- 315,20 fenóxi)-1-isopropil metil-1 H-pirazol-3-il]- metanol 2 OCONH 2 éster de 5-(3,5-358,23 dicloro-fenóxi) isopropil-4-metil-1hpirazol-3-ilmetila de ácido carbâmico 3 [5-(3-cloro-fenóxi)-1-280,76 isopropil-4-metil-1 H- 281 pirazol-3-il]-metanol 4 Et CH2OH,N [5-(3-cloro-fenóxi)-1-294,78 isopropil-4-etil-1 H- 295 pirazol-3-0]-metanol 5 OCONH, éster de 5-(3-cloro- 323,78 fenóxi)-1-isopropil metil-1 H-pirazol-3- ilmetila de ácido carbâmico

21 20 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H] + fusão 6 7 Et Ph 1,N OCON H2 CH 2OH 1,N éster de 5-(3-cloro- 337,81 fenóxi)-1-isopropil etil-1 H-pirazol-3- ilmetila de ácido carbâmico 4-Benzi)-5-(3-cloro- 356,86 fenóxi)-1-isopropil H-pirazol-3-il]- metanol 8 OCONH Éster de 4-benzi)-5-399,88 (3-cloro-fenóxi) isopropil-1 H-pirazol- 2 3-ilmetila de ácido carbâmico,n-n CH 2OH [5-(3-cloro-fenóxi)-1-357,84 isopropila -4-piridin ilmetil-1H-pirazol- 3-iI]-metanol 10 C I,N-N OCONH 2 éster de 5-(3-cloro- 400,89\ fenóxi)- 1-isopropil piridin-4-iimetil-1hpirazol-3-ilmetila de ácido carbâmico 11 [5-(3,5-dicloro- 329,23 CH2OH fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-il]-metanol 12 Et [5-(2-cloro-fenóxi)-4-294,78 CH2OH etil-1-isopropil-1 H- 295 pirazol-3-ii]-metanol 13 CI [5-(4-cloro-fenóxi)-4-294,78 CH2OH etil-1-isopropil-1h- 295 pirazol-3-il]-metanol

22 21 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H]+ fusão Et [5-(3,4-dicloro- 329,23 CH2OH fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-il]-metanol 4-(4-etil-5-285,35 CH2OH hidroximetil isopropil-2h-pirazol- 3-ilóxi)-benzonitrila 3-(4-etil-5-285,35 CH2OH hidroximetil isopropil-2h-pirazol- 3-ilóxi)-benzonitrila ovni [5-(3,5=dicloro- 315,20 fenóxi)-1,4-dietil-1hpirazol-3-il]-metanol 18 C l [5-(3-cloro-fenóxi)-1-266,73 O C1-120H etil-4-metil-1 H- 267 pirazol-3-ig-metanol N N Et, 19 ÇHzOH [5-(3-cloro-fenóxi)-4-296,76 CH2OH hidroximetil-1-297,n-n isopropil-1h-pirazol 3-il]-metanol 20 Me [5-(3-cloro-fenóxi)- 252,70 CI o CH2OH 1,4-dimetil-1H- 253 pirazol-3-in-metanol,n N Me 21 [5-(3-cloro-fenóxi)- 280,76 1,4-dietil-1H-pirazol iI]-metanol 22 % Et CH2OH [5-(3,5-dicloro- 329,23 fenóxi)-1-etil propil-1 H-pirazol metanol

23 22 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M-FH] + fusão 23,N N Me [5-(3,5-dicloro- 355,27 Me fenóxi)-1-isopropil CH2OH (2-metil-propeni1)- 1H-pirazol-3-i1]- metanol 24 C l [5-(3,5-dicloro- 345,23 fenóxi)-1-isopropil metoximetil-1 H- pirazol-3-il]-metanol 25 N N H 2OH CH2OH [5-(3,5-dicloro- 331,20 fenóxi) hidroximetil-1 H-pirazol- 3-il]-metanol 26 N N ( H,),OH CH 2OH 3-[5-(3,5-dicloro- 359,26 fenóxi) hidroximetil-1- isopropil-1h-pirazol- 4-in-propan-1-ol 27 3-[5-(3,5-dicloro- 357,24 fenóxi) hidroximetil-1- isopropil-1h-pirazol- 4-y]-propenol [5-(3-cloro-fenóxi)-1-280,76 metil-4-propil-1 H- 281 pirazol-3-il]-metanol 29 1 Ç t, CH2OH N Me [5-(3-cloro-fenóxi)-4-266,73 etil-1-metil-1h- 267 pirazol-3-il]-metanol 30 [5-(3-Bromo-fenóxi)- 325,21 CH2OH 1,4-dietil-1H-pirazol- 325 Et 3-il]-metanol

24 23 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H]+ fusão 31 [5-(4-Bromo-fenóxi)- 325,21 CH2OH 1,4-dietil-1H-pirazol- 325 Et 3-il]-metanol ci CH2OH [5-(3,5-dicloro- 301,17 fenóxi)-4-etil-1-metil- [M] +=300 1 H-pirazol-3-il]- metanol 3-(2,4-Dietil-5-271,32 hidroximetil-2h- 272 pirazol-3-iláxi)- benzonitrila 4-(2,4-Dietil-5-271,32 CH2OH hidroximetil-2h- 272 OH pirazol-3-ilóxi)- benzonitrila [5-(3,5-dicloro- 363,25 fenóxi)-4-etill-fenil H-pirazol-3-il]- metanol 2-[5-(3,5-dicloro- 343,26 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-il]-etanol éster de 2-[5-(3,5-386,28 dicloro-fenóxi)-4-etil isopropil-1Hpirazol etila de ácido carbâmico 38 C-[5-(3,5-dicloro- 328,24 fenóxi)-4-etil isopropil-1h-pirazol- 3-i1]-metilamina C-[5-(3-cloro-fenóxi)- 293,80 4-etil-1-isopropil-1 H- 294 pirazol-3-il]- metilamina

25 24 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H] + fusão 40 N-[5-(3,5-dicloro- 356,25 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-ilmetil] -formamida 41 N-[5-(3,5-dicloro- 370,28 fenóxi)-4-etill isopropil-1h-pirazol- 3-ilmetil] -acetamida 42 - [5-(3,5-dicloro- 371,27 fenóxi)-4-etil isopropil-1h-pirazol- 3-ilmetil]-uréia 43 CI Et HSO2Me N-[5-(3,5-dicloro- 406,33 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-ilmetil] - metanossulfonamida 44 N-[5-(3-cloro-fenóxi)- 321,81 4-etil-1-isopropil-1H- 322 pirazol-3-ilmetil] - formamida 45 N-[5-(3-cloro-fenóxi)- 335,84 4-etil-1-isopropil-1H- 336 pirazol-3-ilmetigacetamida 46. [5-(3-cloro-fenóxi)-4-336,82 etil-1-isopropil-1h- 337 pirazol-3-ilmetil]- uréia 47 HSO 2Me N-[5-(3-cloro-fenóxi)- 371,89 4-etil-1-isopropil-1H- 372 pirazol-3-ilmetil]- metanossulfonamida

26 25 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H] + fusão Me CI 54 Me 55 Me CI N N ' H O 2-[5-(3,5-dicloro- 342,27 NH2 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-iI]-etilamina OMe {2-[5-(3,5-dicloro- 385,30 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-iI]-etil}-uréia 50 Et éster de etila de áci- 371,27 do 5-(3,5-dicloro- 371 fenóxi)-4-etill- isopropil-1h-pirazol- 3-carboxílico- 51 CONHMe 2-[5-(3-cloro-fenóxi)- 321,81 4-etil-1-iso-propil-1Hpirazol-3-il]-N-metilacetamida 5-(3,5-dicloro- 343,25 fenóxi)-4-etil-1- isopropil-3- metoximetil-1hpirazol 6-[5-(3-cloro-fenóxi)- 344,80 4-metil-1-etil-1H- 345 pirazol-3-ilmetil]-2hpiridazin-3-ona 6-[5-(3-cloro-fenóxi)- 358,83 4-metill-isopropil H-pirazol-3-ilmetil]- 2H-piridazin-3-ona 6-[5-(3-cloro-fenóxi)- 330,78 4-metil-1-metil-1H- 331 pirazol-3-ilmetil]-2hpiridazin-3-ona

27 26 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H]+ fusão 56 CN 5-(3-cloro-fenóxi)-1-275,74 isopropil-4-metil-1 H- 276 pirazol-3-il]- acetonitrila 57 oh 2-[5-(3-cloro-fenóxi)- 294,8 1,4-dietil-1H-pirazol- 3-ill-etanol 58 CI Et éster de metila de 371,3 ácido [5-(3,5-diclorofenóxi)-4-etill -- isopropil-1h-pirazol- 3-in-acético 59 CI N-[5-(3,5-dicloro- 370,3 fenóxi)-4-etillisopropil-1h-pirazol- 3-iimetil]-formamida 60 N-[5-(3,5-dicloro- 384,3 fenóxi)-4-etil-1- isopropil-1h-pirazol- 3-ilmetil]-acetamida 61,N N NHSO 2Me N-[5-(3,5-dicloro- 420,4 fenóxi)-4-etillisopropil-1h-pirazol- 3-ilmetil]- metanossulfonamida 62 CI C1 Et' OH 2-[5-(3,5-dicloro- 329,2 fenóxi)-1,4-dietill H- pirazol-3-il]-etanol 63 CI Et éster de metila de 357,2 CO2Me ácido [5-(3,5-diclorofenóxi)-1,4-dietill H- pirazol-3-in-acético

28 27 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H] + fusão 64 NH 2-[5-(3,5-dicloro- 356,2 fenóxi)-4-etill - 2 isopropil-1 H-pirazol- 3-iI]-acetamida 65 ci NHMe 2-[5-(3,5-dicloro- 370,3 fenóxi)-4-etillisopropil-1 H-pirazol- 3-ii]-N-metilacetamida 66 Et CO2Et éster de etila de áci- 385,2 do [5-(3,5-dicloro- 385 fenóxi)-4-etillisopropil-1h-pirazol- 3-il]-acético 67 5-(3,5-dicloro- 379,3 fenóxi)-4-etil ci N isopropil-1 H-pirazol 5-(3,5-dicloro- 379,3 fenóxi)-4-etil isopropil-3-pirazol-1- ilmetil-1h-pirazol 69 o Me 1-[5-(3,5-dicloro- 355,3 fenóxi)-4-etill isopropil-1 H-pirazol- 3-iI]-propan-2-ona 70 6-[5-(3,5-dicloro- 407,3 fenóxi)-4-etil isopropil-1h-pirazol- 3-ilmetil]-2Hpiridazin-3-ona 71 N N, CO2 H ácido [5-(3,5-dicloro- 357,2 fenóxi)-4-etil isopropil-1h-pirazol- 3-iI]-acético

29 28 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+11] + fusão Ci 3-[5-(3,5-dicloro- 423,3 fenóxi)-4-etil-1- M i-=423 isopropil-1 H-pirazol- 3-ilmetil]-1 H- pirimidino-2,4-diona 5-[5-(3,5-dicloro- 381,3 fenóxi)-4-etil N isopropil-1 H-pirazol N 3-ilmetil]-2H-tetrazol 74 Et NC CN OH 5-(4-EtiI-5-310,4 hidroximetil isopropil-2h-pirazol- 3-iláxi)=isoftalonitrila 76 ci 5-(3,5-dicloro- 395,4 fenóxi)-4-etill - M +=395 isopropil-3-tiofen-2- H-pirazol 78 CN OH 3-cloro-5-(4-etil-5-319,8 hidroximetil isopropil-2h-pirazol- 3-ilóxi)-benzonitrila 79 CN OH 3-cloro-5-(2,4-dietil- 305,8 5-hidroximetil-2H- 306 pirazol-3-ilóxi)- benzonitrila OCH 2Ph 3-(2-Benzilóxi-etil)-5-433,4 (3,5-dicioro-fenóxi) etil-1-isopropil-1Hpirazol 81 ci OH 1-[5-(3,5-dicloro- 357,3 fenóxi)-4-etill isopropil-1h-pirazol- 3-in-propan-2-ol

30 29 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H] + fusão 82 NC OH 3-cloro-5-[4-etil-5-(2-333,8 hidróxi-etil) isopropil-2h-pirazol- 3-iláxi]-benzonitrila 83 NC OH 3-cloro-5-[2,4-dietil- 319,8 5-(2-hidróxi-etil)-2H- 320 pirazol-3-ilóxi]- benzonitrila 84 OH 2-[4-benzil-5-(3,5-391,3 dicloro-fenóxi)-1-etil H-pirazol-3-il]- etanol 85 2-[5-(3,5-dicloro- 392, fenóxi)-1-etil ,8 piridin-4-ilmetil-1 H- NHPh 2-[5-(3,5-dicloro- 418,3 112,2- fenóxi)-1,4-ietill H- pirazol-3-il]-n-fenilacetamida ,9 87 Ci NHPh 2-[5-(3,5-d icloro- 432,4 118,9- fenóxi)-4-etill ,9 isopropil-1h-pirazol- 3-in-N-fenilacetamida 88 Ci E -N-N, HNJ 5-(3,5-dicioro- 365, fenóxi)-1,4-d ietil (1H-imidazol-2- ilmetil)-1 H-pirazol 90 N-N Et-, HNN.#1N 5-(3,5-dicloro- 365, fenóxi)-1,4-dietil ,2 (3H-imidazol-4-.

31 30 CPD ESTRUTURA NOME MW ponto de [M+H]+ fusão 91 [5-(3,5-dicloro- 411,4 fenóxi)-4-etil isopropil-1 H-pirazol- 3-il]-tiofen-2-ilmetanol 92 cl 3-[5-(3,5-dicloro- 343,3 OH fenóxi)-1,4-dietil-1h- 343 pirazol-3-il]-propan t 5-[5-(3,5-dicloro- 396,3 ci )`'s fenóxi)-1,4-dietill H-, N N pirazol-3-ilmetil]-4- Et Me -metil-2,4-dihidro- [1,2,4]triazol-3-ona 94 E t 5-(3,5-dicloro- 365,3 ci fenóxi)-1,4-dietil-3-,n-n,n-n (2H-pirazol-3-ilmetil)- E t H 1H-pirazol 95 Et cl pr-n CN Et 3-cloro-5-[2,4-dietil- 319,8 H 5-(2-hidróxi-etil)-2H- pirazol-3-iláxi]- benzonitrila PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS Os 2H-pirazol-3-óis usados como precursores sintéticos para os compostos da presente invenção são preparados mediante ciclização de hidrazinas N-substituídas ou hidrazina e um p-cetoéster opcionalmente subs- 5 Miúdo (esquema 1). (R. H. Wiley e P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines e Derivatives in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 20, A. Weissberger (ed.), J. Wiley and Sons, Nova York, 1964, páginas e 95-97; K. Kirschke, 1H-Pyrazoles, em Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 páginas ).

32 31 Esquema 1 OH O OEt R'"NLINH2 HO R" \ N N' Pirazóis de carboetóxi C3-substituídos foram preparados reagindo 1,2-bis-etoxicarbonil-etenóxido de sódio e uma hidrazina substituída ou hidrato de hidrazina em benzeno sob refluxo para render 2a e 3 respectivamente (Esquema 2). Alquilação do N-1 de pirazol 3 foi realizada protegendo 5 o substituinte de hidroxila, que pode ser realizado convenientemente como um éter de silila, por exemplo, 5, (outros grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organics Synthesis, Wiley Interscience, Nova York, Nova York, 3a edição, 1999) seguido por alquilação e desproteção para render 6. Alquilação do nitrogênio é tipicamente 10 alcançada seqüencialmente tratando 5 com uma base e um agente de alquilação. Bases típicas para a transformação são carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, t-butóxido de potássio em um solvente como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N- metil pirrolidinona (NMP), acetonitrila e tetrahidrofurano (THF). Alternativa- 15 mente, a ciclização pode ser realizada com uma hidrazina substituída com um grupo de proteção lábil (por exemplo, p-ch2c6h4ome) que subseqüentemente pode ser clivado para render 3.