ASMA. + Que seguem por reações tardias, constituindo a resposta inflamatória crônica característica da perenidade da doença.

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1 1 ASMA Asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores na qual ocorre participação de muitas células e elementos celulares. A inflamação crónica está associada à hiperresponsividade brônquica (HRB). + Que leva a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no inicio da manhã. Esses episódios são consequência da obstrução generalizada ao fluxo aéreo, que é variável e reversível espontaneamente ou com tratamento. A asma é uma doença perene e com recorrência dos sintomas. EPIDEMLOLOGIA A asma é uma doença de distribuição universal, que acomete aproximadamente 300 milhões de pessoas no mundo, mas cuja prevalência varia, entre 1 a 18% da população. ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA A principal característica fisiopatogênica da asma é a inflamação brônquica que está presente em todos os pacientes com asma. O processo inflamatório é decorrente da interação entre células inflamatórias, mediadores e células estruturais das vias aéreas. A mucosa brônquica inflamada torna-se hiper-reativa a vários estímulos inespecíficos. Mais de 90% das crianças e em cerca de 60% dos adultos a asma é alérgica, com resposta mediada por imunoglobulina E (lge), desencadeando reações imediatas poucos minutos após a exposição ao alérgeno. + Que seguem por reações tardias, constituindo a resposta inflamatória crônica característica da perenidade da doença. A inflamação promove redução do calibre das vias aéreas por edema da mucosa e presença de secreção, além de HRB com contração exagerada da musculatura brônquica. Esse processo é resultado da interação entre fatores genéticos, ambientais e adquiridos (obesidade, ansiedade etc.) que estimulam e mantêm a inflamação brônquica, responsável pelos sintomas. História clínica DIAGNÓSTICO A tríade clássica é formada por dispneia, tosse e sibilância. Podem ocorrer outros sintomas, como opressão ou desconforto torácico. A apresentação clínica da asma é muito variável e não é incomum a ausência de um ou mais desses sintomas. Pelo amplo espectro de apresentação clínica e gravidade, ou seja, pelos diversos tipos clínicos de asmáticos (fenótipos) observados, alguns autores consideram a asma como uma síndrome e não uma clínica doença. Na forma clássica os sintomas ocorrem de maneira episódica, ou seja, em crises. São recorrentes e mais intensos à noite e pela manhã. Os sintomas podem melhorar espontaneamente ou com o uso de medicamentos (broncodilatadores e/ou corticosteroide). No período entre as crises, o paciente pode permanecer assintomático ou oligossintomático, sendo importante caracterizar na história clínica a

2 2 variabilidade da obstrução brônquica, o que caracteriza a asma e a diferencia de outras doenças pulmonares. É comum a identificação de fatores desencadeantes, como: exposição a alérgenos ambientais (ácaros da poeira domiciliar, animais com pelos, baratas, pólen e mofo), infecções virais de vias aéreas (resfriados e gripes), exposição a irritantes ambientais (poluição, fumaça de tabaco etc.) ou ocupacionais (látex, irritantes químicos), drogas (ácido acetilsalicílico/antiinflamatórios não hormonais e betabloqueadores), alterações climáticas, exercícios, fatores emocionais (estados de ansiedade) e outros. Questionários diagnósticos Pesquisas epidemiológicas utilizam questionários padronizados sobre sintomas respiratórios para avaliar a frequência de asma na população. No Brasil, a aplicação do questionário do estudo ISAAC forneceu os primeiros resultados comparáveis para crianças e adolescentes sendo posteriormente aplicado em adultos. EXAME FÍSICO Durante a fase assintomática, o exame físico pode ser normal. Manifestações alérgicas, comuns em indivíduos atópicos, como dermatite, obstrução nasal/rinorreia, prega nasal rinítica (típicas de rinite) ou conjuntivite podem ser observadas. Na presença de obstrução ao fluxo aéreo, o principal achado é a sibilância difusa. Pode ocorrer taquipneia e taquicardia. Outros achados, geralmente relacionados ao maior grau de obstrução brónquica são: ansiedade, sudorese, tiragem intercostal e supraesternal, inquietação e pulso paradoxal. Durante uma exacerbação grave podemos presenciar o "tórax silencioso" em razão da intensa redução do fluxo de ar que ocorre na presença de obstrução brônquica grave. Essa condição representa iminência de parada respiratória e pode estar acompanhada de hipoxemia, cianose e rebaixamento da consciência. EXAMES COMPLEMENTARES Espirometria O diagnóstico da asma é principalmente clínico e na maioria dos casos confirmado pela espirometria, que é o método de escolha para avaliar a presença de obstrução ao fluxo aéreo. A caracterização de obstrução ao fluxo aéreo é feita pela redução desproporcional do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) em relação à capacidade vital forçada (CVF), observando-se VEF1 abaixo de 80% do predito e a relação VEF1/CVF menor que 0,70.

3 3 A reversibilidade, ou resposta após o uso de broncodilatador é documentada pelo aumento do VEF, maior ou igual a 12% e maior ou igual a 200 ml. Vale ressaltar que a espirometria pode ser normal no período entre as crises e que a ausência de resposta ao broncodilatador pode ser transitória ou negativa em pacientes em uso dessa classe. A capacidade vital forçada geralmente está normal; entretanto, pode estar reduzida em pacientes com obstrução de maior gravidade ou que apresentem um distúrbio restritivo associado. Outro aspecto importante que deve ser ressaltado é presença de obstrução persistente ou fixa (VEF1/CVF < 0,7 e/ou VEF1 < 80%) em pacientes com doença grave. A espirometria tem indicação no diagnóstico, na avaliação da gravidade, no acompanhamento e na resposta ao tratamento. Medidas do pico de fluxo expiratório (PFE) O PFE apresenta uma correlação razoável com o VEF, embora a medida seja menos sensível quando comparada à espirometria no diagnóstico de obstrução ao fluxo aéreo. A medida da variação diurna do PFE é uma forma mais simples, quando comparada à espirometria, para diagnosticar a limitação ao fluxo aéreo na asma; entretanto, é menos acurada. Medidas matinais e vespertinas devem ser aferidas durante duas semanas consecutivas e o cálculo é realizado pela diferença entre os valores matinais e vespertinos, dividido pelo maior valor e expresso em percentual. O ideal é que a comparação seja realizada com dados prévios do próprio paciente, coletados nas melhores condições dele e idealmente com o seu próprio medidor. Aumento de 60 L/min ou > 20% do PEF, após uso de broncodilatador, ou uma variação diurna superior a 20% (ou maior que 10% em leituras duas vezes por dia) são considerados positivos e sugerem o diagnóstico de asma. Teste de broncoprovocação É empregado para documentar a presença de hiperresponsividade (HR) das vias aéreas. A HR representa a sensibilidade ou a facilidade. com que as vias aéreas reagem a estímulos externos, podendo causar sintomas relacionados à asma. Para pacientes com suspeita clínica de asma e que apresentam espirometria normal e ausência de reversibilidade ao broncodilatador, as medições de responsividade das vias aéreas, por meio de TBP, podem auxiliar na confirmação do diagnóstico de asma, Os resultados são expressos em concentração ou dose da substância na qual ocorre queda > a 20% do VEF1 basal. A broncoprovocação inespecífica direta utiliza substâncias como metacolina ou histamina que atuam nos receptores específicos do músculo liso das vias aéreas e apresentam alta sensibilidade para o diagnóstico. A broncoprovocação inespecífica indireta utiliza substâncias como adenosina, solução salina hipertônica, exercício físico, manitol ou hiperventilação voluntária eucápnica que promovem liberação de mediadores endógenos pré-formados (histamina, prostaglandinas, leucotrienos), promovendo contração da musculatura lisa das vias aéreas.

4 4 Os TBP são importantes para a decisão diagnóstica, especialmente nos casos com manifestações de tosse crônica ou dispneia, com espirometria normal, uma vez que apresentam alta sensibilidade e elevado valor preditivo negativo (VPN). Um TDP com resultado negativo, em indivíduos sintomáticos, exclui o diagnóstico de asma como causa desses sintomas. HR das vias aéreas não é exclusiva da asma, podendo ser positiva em outras doenças obstrutivas e em presença de rinite Avaliação da etiologia alérgica A presença de alergia aumenta a probabilidade do diagnóstico de asma, auxiliando na identificação dos fatores etiológicos que desencadeiam o processo infamatório das vias aéreas e causam sintomas na asma alérgica A confirmação de alérgenos é realizada por meio de provas in vivo (testes cutâneos) ou in vitro (determinação da concentração sanguínea de lge especifica). crises o exame é geralmente normal, podendo logo de inicio excluir uma série de doenças com sintomas semelhantes à asma. Durante exacerbações e nos quadros mais graves pode eventualmente apresentar os sinais clássicos de hiperinsuflação pulmonar. A importância da radiografia de tórax na asma é excluir outras patologias associadas. Durant e as exacerbações graves sua indicação remete a avaliação de possíveis complicações como pneumotórax, pneumodiastino, pneumonia e atelectasia. Tomografia computadorizada de tórax As alterações mais observadas na TCAR de pacientes com asma grave são: espessamento brônquico (100 %), aprisionamento aéreo nas imagens em expiração (87%), diminuição da atenuação do parênquima na inspiração (60%) e o estreitamento da luz brônquica (40%) DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS A lge total sérica aumentada sugere a etiologia alérgica que pode ser confirmada pelas lges especificas elevadas (p. ex., para ácaro, mofo, epitélio animal). A técnica mais utilizada para realizar os testes cutâneos é a de puntura (prick test), a qual pode ser complementada pelo teste intradérmico em situações específicas. No nosso meio predomina a sensibilização a alérgenos inaláveis, sendo os mais frequentes os ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis). Radiografia de tórax A asma por si só não promove alterações radiológicas importantes e no período entre as

5 5 melhora clínica e da qualidade de vida de asmáticos comparados aos controles. A prevalência de ansiedade e depressão cm asmáticos é estimada em 30 e 9%, respectivamente. + Os pacientes com problemas psíquicos usam doses mais elevadas de corticosteroides inalados e têm pior QV relacionada à saúde. FATORES QUE DIFICULTAM O CONTROLE E SITUAÇÕES ESPECIAIS Um dos fatores de piora ou comorbidade mais frequentemente associados à asma é a rinite perene. + O tratamento da rinite é tão importante quanto o da asma para o controle desta última. + O tratamento da rinite é parte integrante do manejo dos nossos pacientes com asma. A sinusite crônica, com ou sem polipose, pode ser um dos fatores associados à gravidade da asma ou à dificuldade para controle. A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) aparece muitas vezes associada à asma, influenciando no seu controle. + De maneira geral, asmáticos sintomáticos, apesar de medicação adequada e portadores de sintomas e/ou sinais de DRGE, devem ser tratados com doses altas de IBP por 12 a 16 semanas. A obesidade é outra comorbidade bastante prevalente em asmáticos. Um resultado de estudo com intervenção para emagrecimento de asmáticos obesos demostrou Asmáticos tabagistas têm pior controle da asma por provável aumento da permeabilidade da mucosa respiratória e diminuição da enzima histona-acetilase, mecanismos que interferem direta e indiretamente na ação anti-inflamatória dos corticosteroides. Deve-se também chamar a atenção para a asma ocupacional, que, apesar de corresponder a uma pequena parte dos asmáticos (5 a 10 %), está associada a alta morbidade. + Indivíduos doentes que não melhoram com o afastamento de seus locais de trabalho podem evoluir com uma forma grave de asma, frequentemente dependente de corticosteroides orais e/ou altas doses de corticosteroides inalados. CLASSIFICAÇÃO De acordo com a gravidade da asma - antes do início do tratamento. Quanto à gravidade, a asma pode ser classificada em quatro tipos: intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave. A classificação quanto à gravidade deve ser realizada antes do início da terapêutica. A terapia da asma envolve uma abordagem gradual, na qual o nível do tratamento aumenta com a gravidade da doença

6 6 De acordo com os níveis de controle da asma - pacientes em tratamento O objetivo do manejo da asma é atingir e manter o controle da doença. A análise do controle avalia a extensão com a qual as manifestações da asma são suprimidas, espontaneamente ou pelo tratamento. Compreende dois domínios distintos: o controle das limitações clinicas atuais e a redução dos riscos futuros. A avaliação do controle com enfoque nas limitações atuais deve ser realizada em relação às últimas quatro semanas. + Inclui verificação dos sintomas, da necessidade de medicação de alívio, da limitação de atividades físicas e da intensidade da limitação ao fluxo aéreo. A análise desses parâmetros nos pacientes em tratamento permite a classificação da asma em três grupos distintos: asma controlada, asma parcialmente controlada e asma não controlada. A prevenção de riscos futuros inclui reduzir a instabilidade da asma, prevenir ocorrência de exacerbação e a queda acelerada da função pulmonar, além de prevenir os efeitos adversos do tratamento.

7 7 TRATAMENTO O manejo da asma deve incluir um plano de ação com abordagem da relação médico-paciente, identificação e controle dos fatores de risco e tratamento para manutenção do controle da asma. Orientações objetivas para um plano de automanejo da doença, que incluem, entre outras: Treinamento do uso adequado de dispositivos para inalação. Diferenciação entre medicação de alivio, preventiva ou de controle da doença e para tratamento das exacerbações. Reconhecimento de sinais precoces de gravidade das crises. Treinamento dos pacientes e familiares. Apesar de não haver cura para a asma, os principais objetivos do tratamento incluem: obter e manter o controle clínico, atingir valores de função pulmonar o mais próximo do normal, manter atividade de vida diária normal, prevenir exacerbações, evitar efeitos adversos das medicações e prevenir mortalidade. É importante identificar e reduzir a exposição a alérgenos e irritantes, controlar os fatores capazes de intensificar os sintomas ou precipitar exacerbações, e assegurar a utilização correta dos medicamentos.

8 8 ETAPAS DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO O tratamento é dividido em cinco etapas, e cada paciente deve ser alocado para uma dessas etapas de acordo com o tratamento atual e o seu nível de controle. Etapa 1: medicação de resgate para o alívio dos sintomas Está indicado para pacientes que têm sintomas ocasionais, duas vezes ou menos por semana e de curta duração. Para a maioria dos pacientes nessa etapa, utiliza-se um Beta-2-agonista de início rápido de ação (salbutamol, fenoterol ou formoterol). Como alternativas estão anticolinérgico inalatório, Beta-2-agonista oral ou teofilina oral, e os medicamentos orais têm um inicio de ação mais lento e um maior risco de efeitos adversos. Etapa 2: medicação de alívio mais um único medicamento de controle A primeira escolha são os corticoides inalados em doses baixas. Para pacientes que não conseguem utilizar a via inalatória ou que têm efeitos adversos intoleráveis com o uso de corticoide inalado, a alternativa são os antileucotrieno. Etapa 3: medicação de alívio mais um ou dois medicamentos de controle A primeira escolha é a associação de um corticoide inalado em doses baixas a um Beta-2-agonista inalado de ação prolongada. Um Beta-2-agonista de inicio rápido de ação é utilizado para o alívio de sintomas, quando necessário. Aumentar a dose do corticoide inalado pode ser alternativa à associação de um Beta-2-agonista de ação prolongada.

9 9 Outras opções são a adição de um antileucotrieno ao corticoide inalado em doses baixas ou a adição de teofilina, nessa ordem. Etapa 4: medicação de alívio mais dois ou mais medicamentos de controle O tratamento deve ser conduzido por um médico especialista no tratamento da asma, sempre que possível. A principal opção é a associação de corticoide inalado em doses médias ou altas a um Beta-2-agonista de ação prolongada. As alternativas são adicionar um antileucotrieno ou teofilina à associação descrita. Etapa 5: medicação de alívio mais medicação de controle adicional A principal opção é adicionar corticoide oral às outras medicações de controle que já estão sendo utilizadas, sempre considerando os efeitos adversos potencialmente graves dessa classe de medicamentos. Esse esquema somente deve ser empregado para pacientes com asma não controlada na etapa 4, que apresentam manutenção de limitação de suas atividades de vida diária e exacerbações frequentes A dose do corticoide oral deve ser a menor possível para manter o controle da doença e os potenciais efeitos adversos esclarecidos e discutidos com o paciente. + A adição de anti-lge para pacientes atópicos é uma alternativa ao corticoide oral nessa etapa do tratamento, com o objetivo de melhorar o controle da asma e reduzir o risco de exacerbações. A última atualização da GINA em 2015 recomenda a adição de anticolinérgico de longa ação (brometo de tiotrópio) como uma opção alternativa para medicação de controle, nas etapas 4 e 5, para pacientes exacerbadores. FISIOPATOLOGIA A relação entre o fator desencadeante e os sintomas ou a crise de asma é amplamente estudada nos pacientes atópicos. A primeira etapa é o processo de sensibilização. Os alérgenos inalados, em contato com a mucosa do trato respiratório, são capturados pelas células dendríticas presentes no epitélio bronquico. + Estas têm a capacidade de reconhecer, processar e apresentar os fragmentos alérgenos aos linfócitos T auxiliares, que, por sua vez, vão produzir citocinas, sobretudo interleucinas (IL). ll-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, ll-13 e fator estimulante de colônia granulócito-macrófago (GM-CSF) caracterizam uma resposta predominantemente humoral, resultando em proliferação de linfócitos do tipo T helper 2 (Th2). A diferenciação entre T helper 1 (Th 1) e Th2 se dá pela ocorrência de um mecanismo regulatório, com participação do gamainterferona (IFN-) - produzido pelas células Th 1 - que resulta em inibição das células Th2, e a IL-4 - produzida pelas células Th2 - que inibe as células Th 1. Essa diferenciação entre Th1 e Th2 depende da IL-12 produzida pela célula apresentadora de antígeno e IL- 4 sintetizada pelos mastócitos e linfócitos T CD4 estimulados pelos antígenos. Um desequilíbrio desse mecanismo, que favoreça as células Th2, é importante na asma alérgica. A inflamação do tipo Th2 é mais responsiva ao tratamento com corticosteroides do que a Th 1. As citocinas produzidas pelos linfócitos T têm como principal papel a estimulação da produção de IgE pelos linfócitos B, bem como estimular a proliferação de mastócitos, ativar e aumentar a sobrevida de eosinófilos. + Os anticorpos produzidos são liberados na circulação e vão se ligar aos receptores de alta afinidade nos mastócitos

10 10 Embora os mastócitos liberem histamina e prostaglandina (PG), especialmente a PGD2, as principais alterações observadas nessa fase parecem ser decorrentes da ação dos leucotrienos. A fase tardia ocorre horas após a exposição ao antígeno e tem inicio com a chegada dos leucócitos que foram recrutados (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos), ocorrendo liberação de mediadores produzidos pelos leucócitos, pelo endotélio e por células epiteliais. No momento em que ocorre uma nova exposição ao antígeno, este irá se ligar à IgE nos mastócitos, que vão liberar mediadores pré-formados, abrindo as junções entre as células epiteliais. + Esse mecanismo permite a entrada de mais antígeno na mucosa para ativar mastócitos e eosinófilos, que também liberam mediadores. + Esses mediadores, tanto por via direta como por reflexos neuronais, induzem broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular, produção de muco e recrutamento de células do sangue que também secretarão mediadores inflamatórios. + Essa reação que ocorre minutos após a exposição ao antígeno é denominada de fase imediata e é caracterizada principalmente por obstrução das vias aéreas. + O principal fator responsável pela obstrução brônquica nessa fase é a contração da musculatura lisa das vias aéreas; entretanto, outros fatores, como formação de edema e hipersecreção de muco também estão envolvidos. Embora as células Th2 sejam a parte central na inflamação da asma alérgica, com produção de citocinas inflamatórias, outros tipos de células podem participar da inflamação alérgica. Fatores liberados principalmente pelos eosinófilos também causam dano epitelial. Em indivíduos sensíveis, a reação pulmonar a antígenos pode ser caracterizada por uma resposta imediata isolada, tardia isolada ou associação de ambas. As células epiteliais e os miofibroblastos, presentes abaixo do epitélio, proliferam e consequentemente iniciam deposição intersticial de colágeno e proteoglicanos na lâmina reticular da membrana basal, resultando no espessamento da membrana basal e nas lesões irreversíveis. Outras alterações observadas incluem hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, aumento no número de células caliciformes, aumento das glândulas submucosas, além de alteração no depósito e degradação dos componentes da matriz extracelular. + Esses componentes alteram a arquitetura das vias aéreas e podem resultar no remodelamento, contribuindo para as alterações irreversíveis da função pulmonar observada em alguns pacientes. + A perpetuação da inflamação persistindo ao longo dos anos pode levar ao remodelamento da parede brônquica, com alterações irreversíveis como hipertrofia muscular e de glândulas mucosas, fibrose subepitelial e perda de estrutura elástica. REFERÊNCIA Clínica médica, volume 2: doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, emergências e terapia intensiva. 2 ed. Barueri,SP: Manole, 2016.