INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE NO TRATAMENTO DA LMC: UMA REVISÃO NARRATIVA

Transcrição

1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA PAULIANA COUTINHO VIEIRA INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE NO TRATAMENTO DA LMC: UMA REVISÃO NARRATIVA SÃO CRISTÓVÃO-SE 2016

2 PAULIANA COUTINHO VIEIRA INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE NO TRATAMENTO DA LMC: UMA REVISÃO NARRATIVA Monografia apresentada no curso de graduação da Universidade Federal de Sergipe, Centro de Ciências Biológicas e da Saúde, Curso de Farmácia para conclusão do curso de Farmácia. Área de concentração: Ciências da Saúde. Orientação: Prof. Wellingont Barros da Silva. Co-Orientação: Carlos Adriano Santos Souza. SÃO CRISTÓVÃO-SE

3 INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE NO TRATAMENTO DA LMC: UMA REVISÃO NARRATIVA Área de concentração: Ciências da Saúde/Farmácia. Data da defesa: 18/05/2016 Resultado: BANCA EXAMINADORA Prof Dr Wellington Barros da Silva Universidade Federal de Sergipe. Anderson Leite Freitas Universidade Federal de Sergipe Anderson Ribeiro dos Santos Universidade Federal de Sergipe 3

4 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 originando o cromossomo Philadelfia (Ph + )... Figura 2- Esquema ilustrativo do mecanismo de ação do fármaco mesilato de imatinib

5 SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO MATERIAL E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS ANEXOS ANEXO A ANEXO B SIGLAS

6 RESUMO: Introdução: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa de células-tronco hematopoiéticas caracterizada pelo acúmulo excessivo de células mielóides. Anteriormente o tratamento da doença era baseado apenas em quimioterapia e no transplante alogênico. Hoje o tratamento é baseado nos inibidores da tirosina quinase de 1º, 2º e 3º geração Material e Métodos: Foi realizada uma revisão narrativa nas bases de dados Lilacs, Scielo e Pubmed utilizando os termos: ( LMC ) ( inibidores da tirosina quinase ) and ( tratamento ). Resultados: Dos artigos encontrados em mais de uma base de dados, 18 artigos foram analisados e lidos na íntegra. Dos quais 8 foram realizados no Brasil, 6 nos Estados Unidos e apenas um realizado na Alemanha, Itália, Japão e Taiwan respectivamente, as publicações situam-se no período do ano de 2009 a ,44% (8) são artigos de revisão e 55,56% (10) eram artigos originais. Os artigos de revisão foram excluídos dessa pesquisa. Em relação aos fármacos estudados, 50% (5) tiveram como foco de estudo o fármaco Imatinib; 30% (3) estudaram comparativamente os fármacos Imatinib, Dasatinib e Nilotinib em relação à resposta terapêutica, 10% (1) também avaliaram a resposta terapêutica dos medicamentos Imatinib, Busutinib e Ponatinib; e 10% (1) dos estudos avaliaram apenas o fármaco Dasatinib. Conclusão: Os inibidores da segunda e terceira geração da tirosina quinase quando comparados na literatura ao fármaco de primeira geração (Imatinib), apresentam uma resposta terapêutica mais rápida, maior sobrevida e uma melhor qualidade de vida. 6

7 ABSTRACT: Introduction: Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm of hematopoietic stem cells characterized by excessive accumulation of myeloid cells. Before the treatment of the disease was only based on chemotherapy and allogeneic transplantation. Today the treatment is based on tyrosine kinase inhibitors (1st, 2nd and 3rd generation). Material and Methods: A literature review was performed in the databases Lilacs, Scielo and Pubmed using the terms: ( "CML") ( "tyrosine kinase inhibitors ") and (" treatment "). Results: Of the articles found in more than one database, 18 articles were analyzed and read in their entirety. Of these, 8 were conducted in Brazil, 6 in the United States and only one held in Germany, Italy, Japan and Taiwan, respectively. Publications are located in the 2009 year period to % (8) are review articles and 55.56% (10) were original articles. The review articles were excluded of this research. Regarding the drugs studied, 50% (5) had drug Imatinib as a focus of study; 30% (3) studied Imatinib, Dasatinib and Nilotinib drugs comparatively in relation to treatment response, 10% (1) also evaluated the therapeutic response of drugs Imatinib, Busutinib and Ponatinib; and 10% (1) of the studies evaluated only the drug Dasatinib. Conclusion: The second and third generation inhibitors of tyrosine kinase in the literature have a more rapid therapeutic response, longer survival and a better quality of life than the first generation drug (Imatinib). 7

8 INTRODUÇÃO A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferatica de células-tronco hematopoiéticas caracterizada pelo acúmulo excessivo de células mielóides, levando a leucositose acentuada e esplenomegalia [1]. A LMC constitui cerca de 20% de todas as leucemias, tento uma incidência de 1 a 2 casos para cada 100 mil habitantes/ano afetando principalmente adultos, a média de idade do diagnóstico esta entre 50 a 65 anos, tendo uma incidência ligeiramente maior no sexo masculino [2]. Em 2012 foram registrados no Brasil segundo o Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS, procedimentos de quimioterapia de LMC em adulto, apontando uma prevalência anual de novos casos dessa doença [3], tendo como único fator de risco, a exposição à radiação iônica [4]. Essa doença é ocasionada pela presença de uma translocação recíproca balanceada entres os braços longos dos cromossomos 9 e 22, determinando a presença do cromossomo Philadelfia (Ph+) que resulta no BCR-ABL, um oncogene quimérico, a partir da junção da região do gene BCR do cromossomo 22 com o gene ABL do cromossomo 9 [5]. O gene hibrido BCR-ABL resultante dessa translocação produz uma proteína quimérica com elevada atividade de tirosina quinase descontrolada, que resulta no aumento do estimulo da sua proliferação e reduz a apoptose das células com mutação dando a essas células vantagem de crescimento sobre as células normais [6,3]. Figura 1: Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 originando o cromossomo Philadelfia (Ph + ). Fonte Gustavo.L nº 37 8

9 A LMC é considerada uma doença trifásica, sendo: uma fase crônica inicial e progressiva (FC) com duração média de 3 5 anos, uma fase acelerada (FA) duradoura ou de transformação de 1 2 anos que antecede a fase terminal conhecida como crise blástica (CB) ou aguda da leucemia, com duração de 3 6 meses. Aproximadamente 90% dos pacientes são diagnosticados na fase crônica (CP) [6,5,4,2]. Seu diagnostico é realizado inicilamente através de exames físicos de rotina ou exames de sangue. Ocacionalmente consiste em documentar a presença de leucocitose persistente (Resposta Hematologica), presença do cromossoma Ph (Resposta Citogenêtica), e presença de trascrição de BCR-ABL (Respodta Molecula) [1,7]. Até pouco tempo o tratamento era limitado à quimioterapia (com alfa- interferon e/ou citarabina) e transplante alogênico de células hematopoiéticas. Apenas em 2001 foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos o primeiro inibidor de tirosina quinase (ITQ), o mesilato de imatinib, foi utilizado inicialmente em pacientes resistentes ou intolerantes aos alfa-intereron, tornando- se hoje a primeira linha de tratamento dessa doença. Outros fármacos de segunda geração já foram desenvolvidos, como Dasatinib e Nicotinib [7,2]. Apesar dos excelentes resultados dos ITQ, o transplante alogênico de células hematopoiéticas, continua sendo o único tratamento considerado curativo [3]. Diante do exposto, esse trabalho tem como objetivo, realizar uma revisão narrativa sobre os inibidores da tirosina quinase no tratamento da Leucemia Mieloide Crônica (LMC). 9

10 MATERIAL E MÉTODOS Os estudos disponíveis na literatura científica foram identificados sem limitações temporais usando as bases de dados Google Acadêmico, Scielo, Lilacs e Pubmed. Para tanto, foi realizada uma busca com os termos MESH e DECS com as seguintes palavras chaves: ( Leucemia mieloide crônica ) ( inibidores da tirosina quinase ) e ( tratamento ). Posteriormente, com o intuito de complementar e ampliar a busca, foram utilizados nas seguintes combinações: ( LMC, inibidores da tirosina quinase AND treatment ). O processo de seleção foi realizado em três etapas (título, resumo e texto completo) por um avaliador. No caso de duvida entre os títulos escolhidos, um segundo avaliador final, julgava a inclusão ou exclusão do artigo. Os títulos e resumos foram comparados com os seguintes critérios de inclusão pré-definidos para determinar a relevância do tema: se o artigo abrangia sobre conceito, diagnostico ou tratamento da LMC. Comentários, editoriais, artigos que não estavam em português ou inglês, não estavam disponíveis na íntegra ou artigos que focavam somente no mecanismo de resistência desenvolvido pelos inibidores da tirosina quinase (ITQ) foram excluídos. 10

11 RESULTADOS A triagem foi realizada com os termos LMC and Inibidores de tirosina quinase and treatment. Dos artigos encontrados em mais de uma base de dados, 27 foram considerados potencialmente relevantes a parti do titulo e tiveram seus resumos analisados. Dos 27 artigos inicialmente selecionados, nove foram excluídos por não possuir como objetivo principal, informações sobre tratamento da LMC e os inibidores da tirosina quinase, totalizando 18 artigos analisados e lidos na íntegra. Entre os artigos selecionados, 8 foram realizados no Brasil, 6 nos Estados Unidos e apenas um realizado na Alemanha, Itália Japão e Taiwan respectivamente. Com relação ao ano das publicações científicas, foram situadas no período do ano de 2009 a 2015, sendo 55,56% em 2015, 11.11% em 2014, 5,55% em 2013, 11.11% em 2011 e 16,67% em Nesta pesquisa, observou-se que 44,44% (8) são artigos de revisão e 55,56% (10), são artigos originais. Entre os estudos originais, a maioria (9) teve como local de pesquisa os hospitais (90%), e apenas um em clínica comunitária (10%). Já em relação aos fármacos estudados, 50% (5) tiveram como foco de estudo o fármaco Imatinib; 30% (3) estudaram comparativamente os fármacos Imatinib, Dasatinib e Nilotinib em relação à resposta terapêutica, 10% (1), também avaliaram a resposta terapêutica dos medicamentos Imatinib, Busutinib e Ponatinib; e 10% (1) dos estudos avaliaram apenas o fármaco Dasatinib. Com relação ao delineamento dos estudos, observou-se que 30% (3) dos trabalhos os autores denominaram estudo retrospectivos, 10% (1) retrospectivo observacional, 10% (1) retrospectivo e exploratório, 20% (2) estudo observacional, 10% (1) estudo observacional descritivo, 10% (1) estudo de corte e 10% (1) relato de caso (TABELA 1). No que concerne as publicações, 100% dos manuscritos analisados estavam na língua inglesa, destacando-se o periódico da Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia com 27,78 % das publicações sobre o tema (TABELA 2). 11

12 DISCUSSÃO Ao realizar a busca pelo tema, nas bases de dados Google Acadêmico, Scielo, Lilacs e Medline/Pubmed, observou-se que a maioria dos artigos eram das nacionalidades americana e brasileira apesar desses medicamentos estarem incorporados nos sistemas de saúde de vários países como: Austrália, Canadá, Reino Unido, e Europa (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products- EMEA) [8,9,10]. O tratamento dessa enfermidade mudou drasticamente ao longo da última década nos EUA e no mundo, com o desenvolvimento dos inibidores da tirosina quinase. O mesilato de imatinib (Glivec, STI571 - um inibidor potente e seletivo da atividade tirosina cinase de BCR-ABL) foi o primeiro inibidor disponível para o tratamento da LMC, sendo desenvolvido pela Novartis e aprovado em 2001, no EUA pela FDA [20]. No Brasil, o interesse surgiu a partir da incorporação do mesilato de imatinib no SUS em 2001 [7]. Com relação aos fármacos incluídos nessa revisão, o Imatinib destaca-se por estar presente na maior parte das publicações. Este medicamento foi o primeiro a ser desenvolvido, derivado da 2-fenil-amino-pirimidina, sendo este uma droga de molécula pequena com efeitos antineoplásicos, funcionando como inibidor específico de certo número de enzimas de tirosina-quinase (TK). Seu mecanismo de ação consiste em se ligar ao local ativo TK impedindo que haja fosforilação e ativação do resíduo de tirosina, o que leva a uma diminuição na atividade de cinase, levando a apoptose [11]. Figura 2 Esquema ilustrativo do mecanismo de ação do fármaco mesilato de imatinib. Fonte: Vigorito et al,

13 Contudo o Imatinib apresenta efeitos adversos e tende a causar edema periférico, sendo um dos principais efeitos colaterais acometendo cerca de 4,5% dos pacientes. Outro efeito secundário notável é a discreta elevação das enzimas hepáticas (AST e ALT). Pacientes que apresentam históricos de edema periférico devem ser acompanhados de perto, devem diminuir a ingestão de fluidos e/ou uso intermitente de diuréticos a fim de gerenciar a retenção de líquido. Além dos efeitos colaterais citados, é relatado na literatura erupções cutâneas, mialgia, artralgia, intolerância gastrointestinal, e interações medicamentosas devido à inibição da via P450. No que concerne à resposta terapêutica ao medicamento, observa-se na prática clínica uma demora na resposta ao tratamento quando comparado com os demais fármacos [12]. Apesar do enorme sucesso com Imatinib, estima-se que um terço dos pacientes com LMC em tratamento com esse fármaco de primeira linha, irá desenvolver intolerância ou resistência, o que gerou a necessidade do desenvolvimento dos ITK de segunda e terceira geração [13]. Os mecanismos de resistências dos inibidores da tirosina quinase, podem ser classificados em dois tipos: resistência primária e secundaria. A resistência primária consiste na falta de resposta inicial, devido à presença de mutações na linha de base no domínio de cinase de BCR-ABL. A resistência secundaria refere-se à perda de uma resposta estabelecida, muitas vezes devido à exposição prolongada ao fármaco [13]. A segunda geração dos inibidores TK são capazes de superar a maioria das mutações que confere resistencia ao imatinib, no entanto novas mutações tem surgido, que confere resistencia ao Dasatinib e/ou Nilotinib. Uma mutação importante T315l (também conhecida como gatekeeper ) gera resistência a todos os ITK, exceto ponatinib (fármaco de terceira geração), o único disponível no mercado eficaz no combate a essa alteração [14,13]. No que concerne aos medicamentos de segunda geração, o Dasatinib é um inibidor de quinase diferente do Imatinib, visto que esse fármaco tem demonstrado uma atividade superior a 325 vezes que o Imatinib, na inibição da BCR-ABL e outras quinases como as da família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-kit, EPHA2, e PDGFRβ. Diante das propriedades apresentadas, o fármaco é capaz de fornecer respostas duradouras em pacientes com ou sem mutações BCR-ABL [15]. 13

14 Além do Dasatinib como fármaco de segunda geração, o Nilotinib (análogo estrutural do Imatinib), destaca-se pela sua maior seletividade e afinidade para a ligação do local do ATP em BCR-ABL. Assim como Dasatinib, o Nilotinib demonstrou maior capacidade de induzir respostas hematológicas e citogenéticas em pacientes após falha ao Imatinib. É também um inibidor de múltiplos alvos, mais especificamente as das famílias quinases BCR-ABL, Kit e PDGFR. Esse fármaco é sensível à praticamente todas as mutações no BCR-ABL resistentes ao Imatinib, com exceção do T315I. Seu mecanismo de ação consiste em se ligar a conformação inativa de BCR-ABL, impedindo uma mudança para conformação ativa [16]. Com relação aos fármacos de terceira geração recentemente aprovados, utilizados em pacientes com falha ou intolerância ao imatinib e outros TKIs destaca-se o Bosutinib e Ponatinib. Bosutinib é um inibidor duplo de BCR-ABL e cinase SCR, com atividade mínima contra PDGFR ou KIT (37). Ponatinib, inibidor do BCR-ABL conhecido por sua atividade contra a mutação T315I, que gera resistência nos demais inibidores TK disponíveis no mercado, sendo o único fármaco de escolha para todos os pacientes que desenvolva esse tipo de mutação [17]. Quando os fármacos de segunda geração são comparados aos de primeira geração na busca da melhor evidência para o tratamento observa-se que o Dasatinib apresenta melhores resultados. O primeiro resultado encontrado foi confirmado resposta citogenética completa (cccyr ) em 12 meses. Pacientes que fizeram uso do Dasatinib alcançaram cccyr em 12 meses com maior frequência quando comparado aos que utilizaram Imatinib (77 % versus 66 %). Outro parâmetro analisado foi à taxa de resposta molecular (RMM) maior por 12 meses entre os usuários dos dois medicamentos. A resposta molecular apresentou-se maior com o tratamento de dasatinib do que com imatinib ( 46 % vs 28 %). Pacientes tratados com Dasatinib alcançaram um nível de transcrição BCR -ABL inferior ou igual a 10 % (84 % vs 64 %), menores níveis de transcrição da mutação estão relacionados a melhor resposta do paciente ao tratamento [1]. O estudo internacional randomizado ENESTnd compara Nilotinib 300 mg (2ª geração) ou 400 mg duas vezes ao dia ao Imatinib 400 mg uma vez ao dia (1ª geração). O parâmetro utilizado nessa avaliação foi à taxa de resposta molecular maior (RMM) 14

15 em 12 meses. As taxas foram significativamente mais elevadas para ambas as doses de nilotinib em comparação com o imatinib ( 44 % e 43 % versus 22%). Além de ter uma menor progressão da doença para as fases mais avancadas quando tratadas com Nilotinib [18]. Quanto ao custo dos tratamentos, o preço das terapias para tratamento de câncer tem aumentado exponencialmente ao longe da ultima década. Recentemente, um grupo internacional de especialistas em LMC chama à atenção para os elevados preços dos TKI em particular. Tirando como exemplo o Imatinib, quando aprovado seu preço anual era em torno de $ nos Estados Unidos para seu desenvolvimento e comercialização, quando era esperado que a maioria dos pacientes usaria a droga por um período de 5 à 10 anos [19,20]. No entanto, hoje sabe-se que os pacientes podem permanecer em tratamento com imatinib e viver uma vida normal, desde que sejam compatíveis com a medicação (tratamento crônico). Outros fatores como novas indicações terapeuticas adicionais ao imatinib, tais como o tratamento gastrintestinal e tumor estromal, tornaram mais dispendiosos o tratamento com esse medicamento. Nos EUA o preço anual desse farmaco que em 2013 chegou a US $ Mas essa situação não ocorre apenas com os medicamentos de primeira geração, os TKIs são ainda mais dispendiosos para o tratamento. O Nilotinib custa $ por ano e Dasatinib $ por ano, variando o preço em outros países [19,21]. O elevado custo dos medicamentos de câncer tem levado a grandes discussões por algumas financeiras analistas, e tende a ser discutido sempre que novos fármacos contra o câncer são lançados no mercado. Segundo Vernon e colaboradores, (2013) as discussões envolvem opiniões de especialistas em LMC baseadas em fundamentos: preços elevados, insustentáveis, comprometimento do acesso dos pacientes à terapia e principalmente danoso para a sustentabilidade dos sistemas nacionais de saúde devido aos custos de manutenção do tratamento. No entanto, um mecanismo para combater a alta dos preços e consequentemente o acesso ao tratamento é a expiração das patentes dos medicamentos. Um exemplo a ser citado é do medicamento Imatinib, na qual sua patente irá expirar em 1º de fevereiro de 15

16 2016. A expectativa é que o preço desse fármaco possa cair nos próximos anos com a produção de uma formulação genérica o que tornará o tratamento mais barato possibilitando sua aquisição e desoneração dos sistemas de saúde [21,20]. 16

17 CONCLUSÃO Os inibidores da segunda e terceira geração da tirosina quinase quando comparados ao fármaco de primeira geração (Imatinib), apresentam uma resposta terapêutica mais rápida, maior sobrevida e uma melhor qualidade de vida. Entretanto esses medicamentos possuem alto valor para os sistemas de saúde dificultando o acesso a esses fármacos. Além do exposto, a falta de adesão ao tratamento é um dos motivos para o desencadeamento dos mecanismos de resistência aos fármacos, sendo esse, um dos principais problemas em relação ao tratamento, o que gera a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos. 17

18 REFERÊNCIAS 1. KANTARJIAN, H; SHAH, N P; HOCHHAUS, A; CORTES, J; SHAH, S; AYALA, M; MOIRAGHI, B. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med, v. 24, p , 17 june SANTOS, L. R.; MORRONE, F. B. Resultados do mesilato de imatinibe no tratamento da leucemia mielóide crônica: uma revisão bibliográfica. Graduação e publicação de TCC, v. 1, n. 1, TABAK, D. G. Transplante de medula óssea em leucemia mielóide crônica. Medicina, Ribeirão Preto, n. 33, p , jul/set CHAUFFAILLE, M. L. Leucemia mieloide crônica: tratamento baseado em evidências. Diagn Tratamento, v. 2, n. 14, p. 62-5, LOPES, N. R.; ABREU, M. T. C. L. Inibidores de tirosina quinase na leucemia mieloide crônica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter, v. 31, n. 6, p , 11 Dezembro ALVES, R. C. Análise de pacientes com leucemia mieloide crônica com resistência primária ou secundária ao mesilato de imatinibe. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v. 3, n. 31, p , BRASIL. Portaria Nº 1.219, de 4 de novembro de Disponível em: < >. Acesso em: 15 set DOBBIN, J. A.; GADELHA, M. I. P. Mesilato de Imatinibe para Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira de Cancerologia, v. 3, p , Australian Public Assessment Report for imatinib (as mesylate). disponível em: < Acesso em 26 18

19 mar Imatinib mesylate for chronic myeloid leukemia: What do we really know?. Disponível em: < Acesso:26 mar DRUKER, B. J.; LYDON, N. B. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. The Journal of Clinical Investigation, v. 105, n. 1, p. 3-7, January TAMASCAR, I.; RAMANARAYANAN, J. Targeted treatment of chronic myeloid leukemia: role of imatinib. OncoTargets and Therapy, v. 2, p , MILLER, G. D.; BRUNO, B. J.; LIM, C. S. Resistant mutations in CML and Ph+ALL role of ponatinib. Biologics: Targets and Therapy, n. 8, p , MARTINELLI; G; IACOBUCCI, I; SOVERINI, S; PALANDRI, F; CASTAGNETTI, F; ROSTI, G; BACCARANI, M. Nilotinib: a novel encouraging therapeutic option for chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance or intolerance. Biologics: Targets & Therapy, v. 2, n. 1, p , AGUILERA, D. G.; TSIMBERIDOU, A. M. Dasatinib in chronic myeloid leukemia: a review. Therapeutics and Clinical Risk Management, n. 5, p , WEISBERG, E.; MANLEY, P.; MESTAN, J.; COWAN-JACOB, S.; RAY, A.; GRIFFIN, J.D. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. British Journal of Cancer, v. 12, n. 94, p , GOZGIT, J M; WONG, M J; WARDWELL, S; TYNER, J W; LORIAUX, M M, MOHEMMAD, Q K; NARASIMHAN, N I; SHAKESPEARE, W C et al. Potent Activity of Ponatinib (AP24534) in Models of FLT3-Driven Acute Myeloid Leukemia and Other Hematologic Malignancies. Mol Cancer Ther, v. 6, n. 10, p , June MARTINELLI; G; IACOBUCCI, I; SOVERINI, S; PALANDRI, F; CASTAGNETTI, 19

20 F; ROSTI, G; BACCARANI, M. Nilotinib: a novel encouraging therapeutic option for chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance or intolerance. Biologics: Targets & Therapy, v. 2, n. 1, p , The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts. Blood, v. 121, n. 22, 30 MAY Disponível em: < Acesso: 03 fev KANTARJIAN, H M; FOJO, T; MATHISEN, M; ZWELLING, L A. Cancer Drugs in the United States: Justum Pretium TheJust Price. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, n. 31, p , SMITH, T. J.; HILLNER, B. E. Bending the Cost Curve in Cancer Care. N Engl J Med, p , 26 May MATHISEN, M. S; KANTARJIAN, H. M; CORTES, J; J, JABBOUR E. Practical issues surrounding the explosion of tyrosine kinase inhibitors for the management of chronic myeloid leukemia. Blood Reviews, v. 28, p , TALATI, C; ONTIVEROS, E P; GRIFFITHS, G; S, WANG, E; WETZLER, M. How we will treat chronic myeloid leukemia in Blood Reviews, n. 29, p , LEITNE, A. A.; HOCHHAUS, A.; MÜLLER, M. C. Current Treatment Concepts of CML. Current Cancer Drug Targets, n. 11, p , MIURA, M.Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib, Nilotinib, and Dasatinib for Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Biol. Pharm. Bull, v. 5, n. 38, p , JABBOUR, E. J.; KANTERJIAN, H. CME Information: Chronic myeloid leukemia: 2014 update on diagnosis, monitoring, and management. American Journal of 20

21 Hematology, v. 89, n. 5, may Granatowicz, A; Piatek, C I; Moschiano, E; El-Hemaidi, I; Armitage, J D; Akhtari, Mojtaba. An overview and update of chronic myeloid leukemia for primary care physicians. Korean J Fam Med, n. 36, p , SIMÕES, B. P.; JUNIOR, J. W. R. B.; REGO, M. A. C. Importance of monitoring and early switch to second generation tyrosine kinase inhibitors for the prognosis of patients with chronic myeloid leukemia with imatinib resistance or intolerance. Rev Bras Hematol Hemoter, v. 1, n. 33, p , REIS, SAMUEL R C; QUIXADÁ, A T S; NUNES, S T; CID, D M C; SOUZA, J H. Adherence to treatment with imatinib in chronic myeloid leukemia: a study of the first decade of responses obtained at a Brazilian hospital. Rev Bras Hematol Hemoter, v. 3, n. 35, p , IURLO, A; ORSI, E; CATTANEO, D; RESI, V; BUCELLI, C. Effects of first- and second-generation tyrosine kinase inhibitor therapy on glucose and lipid metabolism in chronic myeloid leukemia patients: a real clinical problem? Oncotarget, p. 1-8, CORTES, J E; TALPAZ, M; O BRIEN, S; FADERL, S; FERRAJOLI, A.Staging of Chronic Myeloid Leukemia in the Imatinib Era. CANCER March, v. 106, p , ISSN SCERNI A C; A, ALVARES L; C, BELTRÃO A; R, BENTES I; C, AZEVEDO T; Q, BENTES A; R, LEMOS J A et al. Influence of late treatment on how chronic myeloid leukemia responds to imatinib. Clinical Science, v. 8, n. 64, p , CASADO, L-F; GUTIERREZ, J V G; MASSAGU, I; GIRALDO, P; ENCINA, M P; PAZ, R; BAUTISTA, G; OSORIO, S; PALOMERA, L. Switching to secondgeneration tyrosine kinase inhibitor improves the response and outcome of frontline imatinib-treated patients with chronic myeloid leukemia with more than 10% of BCR-ABL/ABL ratio at 3 months. Cancer Medicine, v. 7, n. 4, p , 21

22 OKUMURA, L M; ANTUNES, V D; AGUIAR, K S; FARIAS, T; ANDRZEJEVSKI, V M; FUNKE, V M. Tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myelogeneous leukemia: defining the role of social risk factors and non-adherence to treatment. Pharmacy Practice 2015 Apr-Jun;13(2):559., v. 2, n. 13, BELLA, N J D; BHOWMIK, D; BHOR, M; YAP, M; MIDDLEBROOK, B; REMBERT, D; CAIN, Z; OKORO, T; BOLINDER, B; PATT, D; JABBOUR, E J. The Effectiveness of Tyrosine Kinase Inhibitors and Molecular Monitoring Patterns in Newly Diagnosed Patients With Chronic Myeloid Leukemia in the Community Setting. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, v. 15, p , ISSN FURTADO, V F; SANTOS, G R; CARVALHO, D S; STAZIAKI, P V; PASQUINI, R; FUNKE, V A M. Accelerated phase chronic myeloid leukemia: evaluation of clinical criteria as predictors of survival, major cytogenetic response and progression to blast phase. rev bras hematol hemoter, LAI, S W; HUANG, T C; CHEN, J H; WU, Y Y; CHANG, P Y. Dasatinib as the salvage therapy for chronic myeloid leukemia with blast crisis and central nervous system involvement: A case report. ONCOLOGY LETTERS, n. 9, p , AQUINO, S. S.; GONÇALVE, R. P.; SILVA, L. B. Acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes com leucemia mieloide crônica em uso de mesilato de imatinibe na Universidade Federal do Ceará. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v. 3, n. 31, p , GUSTAVO, L. Carta Molecular: O Centro de Genoma Compartilhamento de informações nº 37. Disponível em: < acessado 24/05/ VIGORIOTO A, CHIATONE C, SOUZA CA ET AL. Análise do tratamento atual da leucemia mielóide crônica no Brasil: um estudo de 703 pacientes tratados com mesilato de imatinib em diversas instituições do País. In: 1 Prêmio Saúde Oncologia 22

23 da América Latina; 2006 abr/mai; São Paulo. 23

24 24

25 ANEXO A Tabela 1. Descrição Metodológica dos artigos incluídos na revisão sistemática Autor Tipo Metodologia Resultados Furtado, 2015 Retrospectivo Estudo entre Janeiro de 2000 a Novembro de 2011, composta por 139 pacientes com LMC-AP tratadas com imatinib. Fatores de risco para menor sobrevida por análise bivariada incluídos, grau 3-4 toxicidade hematológica (valor-p = 0,001), hemoglobina <10 g / dl (p = 0,04) e explosões de 10-29% (p = 0,023). Fatores de risco definido para não alcançar resposta citogenética foram: Hemoglobina <10 g / dl (valor-p = 0,001), explosões de 10-29% (p = 0,007),, e uso prévio de interferon (valor-p = 0,032). Fatores de risco para a progressão para a fase de explosão foram: Basófilos 20% (p = 0,023), hemoglobina <10 g / dl (valor-p = 0,005) e tempo de diagnóstico LMC e tratamento com imatinib > 12 meses ( p-valor = 0,030). Reis, 2013 Retrospectivo e exploratório Análise de 100 registros não eletrônicos de pacientes com Ph + leucemia mielóide crônica tratados com mesilato de imatinib, que não haviam recebido tratamento em período inferior a 12 meses, entre janeiro de 2001 a janeiro de Idade média da população (44,5 anos) no momento do diagnóstico. 41% estavam em estágios avançados da doença no início do tratamento. Motivos mais frequentes de interrupção do tratamento indisponibilidade do produto no serviço de saúde (44,8%); a mielotoxicidade (25,7%). A taxa de adesão

26 90% em 47% dos casos. A Alta aderência ( 95%). Iurlo,2015 Corte Pacientes com CML em fase cronica, entre maio 2013 e julho de Critérios de inclusão: idade > 18 anos, LMC em fase crônica. Cortes, 2006 Observacional Classificar 809 pacientes em uso do imatinit, nas fases crônica (CP), fase acelerada (AP) e fase blástica (BP). Posteriormente reclassificar segundo a OMS. Scerni,2009 Observacional Período entre maio de 2002 e novembro de 2007, 44 pacientes com LMC em fase 168 pacientes diagnosticados com CML fase crônica, 92 tratados com imatinib, 40 com dasatinib e 36 com nilotinib. Houve diferenças significativas em glicose plasmática em jejum (FPG), insulina, péptido-c, e a Avaliação homeostase. FPG, insulina, péptido-c, e HOMA-IR. sendo significativamente maior no grupo de nilotinib. 2 pacientes interromperam a terapia 78 pacientes foram reclassificados de acordo com a OMS, sendo 19 pacientes reclassificados de AP para a BP, 14 pacientes de AP para CP e 45 pacientes da CP para AP. As taxas de sobrevivência de 3 anos foram de 91%, 65%, e 10%, respectivamente (classificação padrão ), e 95%, 63% e 16% respectivamente, (classificação OMS). As taxas de resposta citogenética completa para pacientes em PB, PA e PB definição padrão foram 72%, 45%, e 8%., Reclassificação OMS, foram 77%, 39% e 11%. O grupo que recebereu tratamento precoce com imatinib apresentaram probabilidade de 60% de

27 crônica tratados com de imatinib (400 mg / dia) de segunda linha devido à intolerância ou resistência ao interferon, de acordo com os critérios estabelecidos na Resolução 431 de SAS o Ministério da Saúde do Brasil (2001). obtenção de remissão molecular maior (MMR), contra 40% em relação aos pacientes que receberam tratamento tardio. A probabilidade de um ou mais não alcançarem MMR no período de um ano após o início do tratamento com imatinib ou perder MMR, foi maior em pacientes que receberam tratamento tardio (79%), quando comparado com pacientes que receberam tratamento precoce. Com relação à probabilidade de manter MMR em 30 meses de tratamento foi de 80% no grupo início do tratamento contra 44% no grupo de tratamento tardio (P = 0,0005). Casado, 2015 Analise retrospectiva Analisados 374 pacientes com LMC- CP, tratados com imatinib como primeira escolha. Parâmetros avaliados: resposta hematológica completa (CP), resposta citogenética completo (RCC), e principal resposta molecular (MMR) (nenhum protocolo predefinido). 43 pacientes alteraram sua terapia para um TKI 2geração. Quanto à respostas ao tratamento, 45% a 75% para resposta citogenética completa (RCC) e de 15% para 45% para a resposta molecular major (MMR) no grupo sem resposta molecular 1 (MR1) aos 3 meses e de 70% a 87% no RCC e de 52% a 87% em MMR no grupo com MR1. Okumura, 2015 Estudo retrospectivo Estudado pacientes adultos com LMC em tratamento TKI (Imatinib, dasatinib e Dos 151 pacientes com LMC consultados pelos farmacêuticos, 21% tiveram problemas de

28 nilotinib). adesão. A maioria dos fatores de risco social investigados não se diferenciou entre os grupos. Constatou-se que o nível de educação dos pacientes não poderia explicar o comportamento das baixas taxas de adesão. Bella, 2015 Corte retrospectivo observacional. Pacientes com LMC tratados com imatinib, dasatinib ou nilotinib de primeira linha, que recebem cuidados em um site de MSH / USON (banco de dados registro eletrônico de saúde e médicos gráficos) entre 01 de julho de 2007 e 31 de março de 2011 (seguidos por 18 meses). Dos 300 pacientes incluídos no estudo, 222 são tratados com imatinib, 34 com dasatinib, e 44 tratados com nilotinib. As avaliações de resposta molecular e resposta citogenética foram realizadas com menos freqüência do que o recomendado. Doentes tratados com dasatinib ou nilotinib tiveram maiores taxas de resposta em 6, 12 e 18 meses, e taxa significativamente menor de interrupção do tratamento dentro de 18 meses em relação aos pacientes tratados com imatinib. Aquino, 2009 Observacional descritivo Estudo realizado com pacientes com LMC tratamento com mesilato de imatinib. Dos 26 pacientes incluídos, nove em fase crônica-fc, seis em fase acelerada-fa e 11 em crise blástica-cb. Um dos parâmetros analisados foi a Resposta hematológica completa, alcançada em sete pacientes (5 FC, 1 FA e 1 CB). Apenas Quatro pacientes em fase crônica mostraram resposta

29 citogenética completa (RMC) no primeiro ano de tratamento. Dos 18 pacientes que permaneceram vivos os final do estudo, apenas quatro não tiveram nenhuma queixa. Os principais efeitos adversos relatados: cãimbra (16,67%), diarréia (16,67%), insônia (16,67%), prurido (16,67%), equimoses (11,11%), náuseas (11,11%), edema (50%), adinamia (33,33%), dor óssea e/ou articular (33,33%), cefaléia (27,78%), dor epigástrica (5,55%), rush (5,55%), sudorese (5,55%), eritema (5,55%), lacrimejamento (5,55%), ressecamento da pele e lábios (5,55%). Poucos pacientes desenvolveram resistência ao imatinib.

30 ANEXO B Tabela 2. Lista dos periódicos com maior número de publicações sobre informações sobre medicamentos indexadas no Scielo, Lilacs e Pubmed Periodicos Idioma Frequência Blood Reviews Ingles 11,11% Current Cancer Drug Targets Ingles 5,55% Biol. Pharm. Bull Ingles 5,55% American Journal Of Hematology Ingles 5,55% Korean J Fam Med Ingles 5,55% Rev Bras Hematol Hemoter Ingles/Português 27,78% Oncotarget Ingles 5,55% Cancer Ingles 5,55% Clinical Science Ingles 5,55% Cancer Medicine Ingles 5,55% Pharmacypractice Ingles 5,55% Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Ingles 5,55% Oncology Letters Ingles 5,55%

31 SIGLAS SIGLAS ITK TK BCR-ABL Cromossomo Ph Resposta Citogenética Resposta Molecular Resposta Hematologica SIGNIFICADOS. Inibidores da tirosina quinase. Tirosina quinase. Oncogene quimérico responsável por essa patologia. Cromossomo Philadelfia Analisa o número de células que apresenta o cromossomo Philadelfia.. Resposta Citogenética Completa (cccyr ), significa que o número de cromossomo Philadelfia diminuiu em 100 vezes comparado com o diagnóstico. Analisa o número de transcritos do gene BCR-ABL (causador da LMC). Resposta Molecular Maior (RMM), significa que o número de transcrição de BCR-ABL reduziu em 1000 vezes comparado ao nível do diagnóstico. Analisa o numero de cel brancas (Leucocitos), hemácias e plaquetas. Resposta Hematologica completa (RHC), Significa que o número de células brancas, vermelhas e plaquetas estão normais.

32