Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Nelson Hamerschlak

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1 Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Nelson Hamerschlak INTRODUÇÃO [P1] A incidência da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é de 1 a 2 casos por habitantes/ano, correspondendo a 15% das leucemias em adultos. A faixa etária preferencial situa-se entre 45 a 55 anos de idade, porém pode ocorrer, mais raramente, em idosos, crianças e adolescentes. Classicamente, a LMC manifesta-se em três fases consecutivas: a fase crônica, na qual o paciente se mantém clínica e laboratorialmente estável por 3 a 5 anos; a fase acelerada, caracterizada, geralmente, por um ou mais dos seguintes achados: aumento significativo do baço, presença de mais de 15 % de blastos, mais de 20% de basófilos e plaquetopenia; E, finalmente, a chamada crise blástica, uma agudização da leucemia que, normalmente, é fatal e de difícil controle ao tratamento. Essa fase caracteriza-se pela presença de 30 % de blastos ou infiltração leucêmica extramedular. Dependendo da natureza das células blásticas, a agudização pode ser linfóide (30% dos casos) ou mielóide ( dos casos). A LMC é uma doença que envolve uma alteração cromossômica específica, com influências ambientais, como exposição à radiação e a agentes químicos. O evento genético responsável pela LMC consiste em uma translocação recíproca t(9;22) (q34;q1.1) nas células-tronco hematopoiéticas. Cerca de 95% dos casos de LMC têm a translocação entre os cromossomos 9 e 22, o que resulta no cromossomo Philadelphia (Ph). A detecção citogenética dessa translocação identifica a LMC típica. A LMC foi a primeira neoplasia relacionada, consistentemente, com uma anomalia genética adquirida, a qual é muito bem estudada no seu aspecto molecular. Esses estudos demonstraram que a translocação cromossômica produz um gene quimérico, formado pela fusão de dois genes: o gene breakpoint cluster region

2 (BCR), localizado no cromossomo 22, e o gene abelson oncogene (ABL), localizado no cromossomo 9, produzindo um transcrito ativo BCR-ABL no cromossomo rearranjado Philadelphia (Ph). Na LMC, os transcritos BCR-ABL podem ter tamanhos diferentes, pois as quebras cromossômicas ocorrem em diferentes locais do gene BCR, resultando em duas isoformas de ácido ribonucléico (RNA) mensageiro (b3a2 e b2a2), as quais são, geralmente, traduzidas em uma proteína de, aproximadamente, 210 kda com função de tirosina cinase. Alguns pacientes com LMC podem ter um ponto de quebra alternativo no cromossoma 22, resultando em proteína de 190 kda. Quadro Clínico e Diagnóstico Aproximadamente 50% dos pacientes são totalmente assintomáticos, e o diagnóstico é feito com um hemograma, realizado por uma situação clínica qualquer, um pré-operatório ou mesmo em um check up. Sintomas sistêmicos podem ocorrer, como fadiga, cansaço, sudorese ou emagrecimento. Devido ao aumento do baço, pode haver distensão ou um aumento do volume abdominal, dor ou sensação de saciedade. É comum haver aumento do ácido úrico ou sinais de artrite gotosa. A esplenomegalia ocorre em 50 a 80% dos casos; anemia, em cerca de 50%; e grandes leucocitoses (> /mm ), em 50 a 70% dos pacientes. Um achado possível é plaquetose (> /mm ). Cabe sempre a realização de uma investigação para LMC em pacientes suspeitos de trombocitemia essencial. A contagem diferencial de leucócitos mostra escalonamento com desvio à esquerda, desde neutrófilos maduros até mieloblastos. Basofilia e eosinofilia são achados comuns. A fosfatase alcalina leucocitária é geralmente baixa. O estudo da medula óssea (MO) pelo mielograma ou da biópsia mostra hiperplasia granulocítica. Outros achados inespecíficos da biópsia são fibrose reticulínica e vascularização.

3 O diagnóstico final é feito pela pesquisa do cromossomo Ph, com a análise do cariótipo, preferencialmente em amostra de MO, por meio de coloração por banda G. Em uma situação de premência do resultado, pode-se fazer a pesquisa do rearranjo BCR/ABL por Fish, técnica rápida e específica, na qual se utilizam sondas moleculares para identificar anomalias cromossômicas. A técnica de PCR também pode ser empregada para detecção de rearranjos BCR- ABL. Menos de 5% dos casos de LMC podem ter o cromossomo Ph variante, ou seja, translocação envolvendo algum outro cromossomo diferente do 9 ou envolvendo outros cromossomos, além do 9 e do 22. A Análise prognostica pode ser feita por meio de vários índices, dos quais o score prognóstico de Sokal é o mais comum, levando em conta quatro variáveis: tamanho do baço; porcentagem de blastos; idade e contagem de plaquetas > /mm. Tratamento Historicamente, até, o principal recurso terapêutico para tratamento da LMC era a radioterapia. Em 1953, Galton introduziu com sucesso o busulfan oral e, em, a hidroxiuréia passou a ser a principal droga utilizada no manuseio da LMC, produzindo controle hematológico com poucos efeitos colaterais. No entanto, essas medidas terapêuticas, apesar de produzirem controle clínico e hematológico dos pacientes, não alteram a história natural da doença representada pela evolução para as fases acelerada e blástica, com conseqüente óbito. Históricamente, o Transplante de Medula Óssea (TMO) e em 10 a 15% dos pacientes o uso do interferon-alfa estavam relacionados não só a mudanças da história natural, mas a remissões citogenéticas completas e duráveis. Desde a aprovação em 2000 do primeiro inibidor de tirosino-quiinase, o imatinibe, estas drogas passaram a ser o tratamento de escolha de primeira linha na LMC de adultos e, hoje em crianças após análise e discussão sobre o transplante ideal que continua sendo curativo. Estes medicamentos representam

4 um dos maiores avanços terapêuticos no manejo da LMC. A experiência adquirida com este produto, que age na esfera molecular, mostrou como o conhecimento da biologia e da fisiopatologia de uma doença pode ser útil no desenvolvimento de uma ação terapêutica. A translocação cromossômica que ocorre na LMC, produzindo o gene BCR-ABL, faz a fosforilação do ATP pela enzima tirosinocinase, existente na fração ABL do transcrito, ativar a formação de um clone leucêmico, caracterizando ações de proliferação, aderência e apoptose. O imatinibe atua competindo com o ATP pelo sítio de ligação da tirosino-cinase, bloqueando este fenômeno. O estudo Íris, que comparou de forma randomizada interferon-alfa versus imatinibe, mostrou maiores taxas e duração de resposta hematológica e citogenética com muito menor toxicidade. Trouxe à tona o termo cura funcional aos pacientes, uma vez que, após mais de anos de seguimento, as taxas de progressão são cada vez menores.. Os principais efeitos colaterais são edema; náuseas; vômitos; dores ósseas; elevação das transaminases; anemia; leucopenia e plaquetopenia. Menos de 15% dos pacientes necessitaram interromper o tratamento por níveis maiores de toxicidade. Hoje novos inibidocres de tirosinoquinases são disponíveis em primeira e segunda linha. O encontro de mutações do gene abl pode nortear a melhor decisão para segunda linha. Em primeira linha tanto imatinibe como dasatinibe e nilotinibe estão disponíveis. O pomatinibe tem sido reservado para pacientes em segunda ou terceira linha de tratamento em pacientes com a mutação T315I.

5 Análise de Resposta Após o diagnóstico, o paciente deve ser monitorizado semanalmente, com hemograma e bioquímica, para avaliação de resposta hematológica e segurança (principalmente enzimas hepáticas). Após estabilidade, esses controles podem ser mensais e, depois, trimestrais. A citogenética deve ser realizada a cada 6 meses até a resposta completa; posteriormente, pode ser realizda a cada 1 e 2 anos, enquanto a monitorização molecular deverá ser realizada trimestralmente. Resposta hematológica: é monitorizada pelo hemograma por meio da contagem e do diferencial dos leucócitos e das plaquetas. Resposta citogenética: analisada pelo cariótipo e, excepcionalmente, por Fish na MO. Resposta molecular: avaliada por PCR quantitativo no sangue periférico. Resposta hematológica completa: leucócitos < /mm, sem granulócitos imaturos, basófilos < 5%, plaquetas < /mm e baço nãopalpável. Resposta citogenética completa: cromossomos Ph não-detectáveis na MO. Resposta citogenética maior: 0 a 35% de cromossomos Ph detectáveis. Resposta citogenética menor: 36 a 95% de cromossomos Ph detectáveis. Resposta molecular completa: transcritos bcr/abl não-detectáveis. Resposta molecular maior: pelo menos 3 logs de redução dos transcritos. A falha de tratamento é considerada quando não se atinge uma das seguintes condições: qualquer resposta hematológica em 3 meses; resposta hematológica completa em 6 meses; resposta citogenética parcial em 12 meses; resposta citogenética completa em 18 meses.

6 Recentemente, o European Leukemia Net estabeleceu os seguintes critérios de resposta aos inibidores de tirosinoquinase (TKI) em primeira e segunda linha: TKIs em primeira linha: Otimo Atenção Falha Inicio NA Alto risco NA ou outras alterações citogenéticas com PH 3 meses BCR-ABL1 Ph+ BCR-ABL1 >10% Ph+ 36- Sem resposta hematológica Ph+ >95% 6 meses BCR-ABL1 and/or BCR-ABL1 1- and/or Ph+ 1- BCR-ABL1 >10% Ph+ >35% Ph meses BCR-ABL1 BCR-ABL1 >0.1- BCR-ABL1 >1% Ph+ >0 A qualquer momento depois BCR-ABL1 Alterações citogenéticas adicionais /Ph ( 7, or 7q ) Perda da resposta Hematológica Perda da resposta citogenética complete Perda da resposta molecular menor Mutações [NH1] Comentário: [NH2R1] Comentário:

7 Alterações citogenéticas adicionais TKIs em segunda linha: Ótimo Atenção Failure Início NA Não resposta hematológica ou NA perda de resposta hematológica ao Imatinibe ou falha de resposta TKI ou alto risco 3 meses BCR-ABL1 Ph+ < 65% BCR-ABL1 >10% Ph+ 65- Ausência de resposta hematológica completa ou Ph+ >95% ou novas mutações 6 meses BCR-ABL1 Ph+ < 35% Ph+ 35- BCR-ABL1 >10% Ph+ >65% novas mutações 12 meses BCR-ABL1 Ph+ 0 BCR-ABL1 1- Ph+ 1- BCR-ABL1 >10% Ph+ >35% novas mutações A qualquer BCR-ABL1 CCA/Ph ( 7 or 7q ) Loss of CHR

8 momento depois ou BCR-ABL1 >0.1% ou perda de resposta citogenética complete ou parcial Novas mutações Perda confirmada de resposta molecular maior Alterações citogenéticas adicionais ao Ph Quando existe falha de resposta ou evolução laboratorial, é obrigatória a investigação com nova avaliação do cariótipo e a análise mutacional. Muitas mutações foram descritas. No entanto, a mutação T315I é a mais importante, pois não responde aos inibidores de tirosino-cinase de segunda geração (nilotinibe e dasatinibe). A mutação Y253H é sensível ao dasatinibe e resistente ao nilotinibe; a imatinibe e a mutação F317L é mais sensível ao nilotinibe que aos demais. Pacientes com intolerância ou resistência ao imatinibe devem ter sua dose aumentada ou seu tratamento trocado para o dasatinibe ou nilotinibe. Combinações do imatinibe com outras medicações, como inibidores da farnesil transferase, citarabina e interferon, têm sido estudadas. O TMO também pode ser aventado, principalmente quando a mutação encontrada for a T315I, na impossibilidade ou como alternativa ao Ponatinibe

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