Neoplasias Mieloproliferativas crônicas Parte II. Anouchka Lavelle

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1 Neoplasias Mieloproliferativas crônicas Parte II Anouchka Lavelle

2 LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

3 EPIDEMIOLOGIA Representa 15% a 20% das leucemias em adultos Incidência anual de 1 a 2 casos / Leve predomínio no sexo masculino Idade média à apresentação é de 50 a 60 anos Fator de risco: exposição à radiação ionizante, parece não haver predisposição familiar Estimativa de mais de pacientes vivendo com LMC nos EUA, por volta de 2040.

4 BCR-ABL e cromossoma Ph Resultado de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t(9;22)(q34;q11), dando origem a um cromossomo 22 anormal = cromossoma Ph Formação de uma proteína de fusão BCR- ABL que inclui um domínio enzimático do ABL normal, uma tirosina-quinase com atividade catalítica. Esta tirosina-quinase desregulada ativa vias celulares que levam à proliferação não controlada de granulócitos maduros e em maturação, com diferenciação preservada

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6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Curso clínico trifásico: Fase crônica: 85% dos casos ao diagnóstico Fase acelerada: diferenciação neutrofílica prejudicada e leucometria de difícil controle Crise blástica: proliferação de blastos mielóides ou linfóides de maneira descontrolada. Pode envolver tecidos extramedulares 20-50% assintomáticos Sintomáticos: Fadiga - 34% Sangramento 21% Perda de peso e sudorese - 20% Plenitude abdominal 15% Esplenomegalia (com ou sem periesplenite e/ou infarto esplênico) -76% Laboratorio: Leucocitose > /mm³ - até 72% dos pacientes Trombocitose de até /mm³ - até 34%. Hiato leucêmico : Percentual maior de mielócitos do que metamielócitos Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa excluir reação leucemóide Basofilia absoluta universal Eosinofilia - 90%.

7 HEMATOSCOPIA Hematoscopia: mostra virtualmente todas as células da série neutrofílica, desde mieloblastos até neutrófilos maduros, com blastos em menos de 2% na fase crônica da doença. 1. Neutrófilo segmentado 3. Mielocito 4. Promielocito 1. Mieloblasto 2. Promielocito 3. Mielocito 4. Eosinofilo 5. Basofilo

8 MEDULA ÓSSEA Hiperplasia granulocítica com padrão de maturação preservada Aumento da fibrose reticulínica e da vascularização Megacariócitos com núcleo hipolobulado (chamados de megacariócitos anões ) que não são tão pequenos como micromegacariócitos displásicos. Blastos: 10-19% = fase acelerada; > 20% = blástica Fase crônica

9 CRISE BLÁSTICA SP crise blástica mielóide (60-70%) MO - crise blástica linfóide (20-30%)

10 CITOGENÉTICA Translocação típica %: t(9;22)(q34;q11) Translocações variantes e/ou complexas minoria: (9;14;22)

11 BIOLOGIA MOLECULAR RT-PCR qualitativo p 190 LMC (pior prognóstico) ou LLA Ph+ p 210 LMC típica p 230 Leucemia neutrofílica crônica RQ-PCR quantitativo

12 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Reação leucemóide leucocitose com desvio à esquerda como resposta à infecção; neutrófilos com granulação toxica, FAL elevada e uma causa óbvia para a neutrofilia. Leucemia mielomonocítica juvenil desordem rara e fatal da infância, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, palidez, febre e erupção cutânea. A monocitose é comum, assim como a monossomia do 7, e rara progressão para leucemia aguda. Leucemia mielomonocítica crônica neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa com superprodução de monócitos e neutrófilos displásicos, além de anemia e trombocitopenia. A medula óssea mostra displasia dos três setores. Outras malignidades cromossomo Philadelphia-positivo LLA precursor B - 20 a 30% dos adultos e 5 a 10% das crianças LMA 1% dos adultos Mieloma Múltiplo Linfoma Não-Hodgkin de células B. Outras neoplasias mieloproliferativas

13 EVOLUÇÃO CLÍNICA Fase crônica Fase Acelerada Fase Blástica <10% de blastos SP ou MO 10 a 19% blastos SP ou MO >30% de blastos na MO > 20% de blastos no SP <20% de basófilos >20% basófilos Doença Extramedular (sarcoma mielóide, sarcoma granulocítico ou cloroma) Evolução clonal ao diagnóstico Plaq > /mm3 antes do tratamento Plaq> apesar do tratamento Plaq< (não pelo tratamento) Esplenomegalia e leucocitose progressivas Grandes focos ou aglomerados de blastos na BMO Anormalidade cromossomial adicional Vardiman, JW, et al. Blood 2002; 100:2292

14 TRATAMENTO 1800 Arsênico 1900 Radioterapia Paliativos 1953 Bussulfan 1960 Hidroxiuréia 1980 Transplante de medula óssea 1983 Interferon-alfa 1997 Interferon + Citarabina 1990 Desenvolvimento de TKIs Primeiro uso clínico do Imatinibe 2002 TKIs segunda geração Curativo

15 TKI 1a linha - IMATINIBE Primeiro inibidor aprovado Posologia: 400mg/dia para adultos em fase crônica, 600mg/dia se fase acelerada ou crise blástica Orientação: Tomar após uma refeição leve com um copo cheio de água. Efeitos adversos: Edema (60%) Náuseas (55%) Cãimbras musculares (50%) Erupções cutâneas (30%) Diarréia (30%) Neutropenia G 3-4 (35%) Leucopenia G 3-4 (25%) Trombocitopenia G 3-4 (20%) Anemia G3-4 (<10%) Maioria dos pacientes na fase crônica tem uma resposta inicial excelente atingindo sua melhor resposta dentro do primeiro ano de tratamento.

16 TRATAMENTO

17 TRATAMENTO ATÉ QUANDO? Update do estudo STIM The Lancet Oncology, 2010;11(11)

18 CRITÉRIOS DE RESPOSTA Resposta Hematológica Resposta Citogenética Resposta Molecular Plaquetas: < /L Completa 0 % Completa 0,01% Leucócitos: <10 x 10 9 /L Parcial 1 a 35% Maior 0,1% Ausência de células imaturas Menor 36 a 65% <5% basófilos Mínima 66 a 95% Baço não palpável Nenhuma >95% Baccarani, JCO 2009, 27(35);

19 MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA Exame Hemograma Citogenética RQ-PCR Mutação Monitoramento Diagnóstico 15/15 dias até RHC e 3/3 meses ou quando necessário Ao diagnóstico, 3 meses, 6 meses, 6/6 meses até RCC. Caso aumento do RQ-PCR confirmado Anemia, leucopenia ou trombocitopenia inexplicadas 3/3 meses até RMM Resposta subótima ou falha. Baccarani, JCO 2009, 27(35);

20 Baccarani, JCO 2009, 27(35);

21 Resultados - Imatinibe

22 Resultados - Imatinibe IRIS 8 anos de seguimento (Deininger, Blood, 2009, 114:1126) 81% de SLE 92% de SLP 85% de SG 93% se forem considerados apenas os óbitos por LMC No entanto 45% descontinuou o tratamento com Imatinibe 24% falhou em alcançar RCC nos primeiros 18 meses de tratamento 10% perdeu a RCC nos primeiros 5 anos de seguimento 1/3 dos pacientes necessitou de modificação da estratégia terapêutica

23 Resultados - Imatinibe

24 AVALIAÇÃO DA RESPOSTA Leukemia Net meses meses meses meses Ótima RHC e Ph<65% RCP (Ph<35%) RCC (Ph 0%) RMM Subótima Ph>95% < RCP (Ph>35%) < RCC (Ph>1%) < RMM Falência <RHC Sem RC (Ph>95%) < RCP (Ph>35%) < RCC (Ph>1%) Baccarani, JCO 2009, 27(35);

25 Pesquisa de mutação do ABL

26 DASATINIBE POSOLOGIA: Fase Crônica 100mg/ dia (2 cápsulas de 50mg tomadas juntas 1 vez ao dia). Fase Acelerada ou Crise Blástica 140 mg (2 cápsulas de 50mg + 2 cápsulas de 20 mg tomadas juntas 1 vez ao dia) Não sofre interferência com as refeições. Produz respostas mais rápidas e profundas que o imatinibe. Uso em 1ª linha: Aprovada pelo FDA Mesma dose. 90% RCC em 3 meses Menor taxa de transformação Efeitos adversos: Náuseas, vômitos Erupções cutâneas Mialgia Derrame pleural Neutropenia (21%) e trombocitopenia (10%) ambos em grau 3/4

27 NILOTINIBE Posologia 400 mg (2 cápsulas de 200 mg) 2 vezes ao dia. Deve ser ingerido com o estômago vazio. Nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois do medicamento ser ingerido. Uso em 1a linha: Aprovado pelo FDA 300mg 2x/dia 90% RCC em 3 meses Menor taxa de transformação. Efeitos adversos: Erupção cutânea (5%) Dor óssea/muscular/articular (4%) e prurido (4%) Náuseas, diarréia e vômito pouco comuns. Hiperbilirrubinemia (16%), aumento de transaminases (8%), aumento da lípase (8%) e da gama-gt (7%). Neutropenia (12%), trombocitopenia (11%) Pode prolongar o intervalo QT (<1%)

28 Pacientes, (%) Resposta ao Nilotinibe % n Todos* 72% Resistentes ao Imatinibe 90% Intolerantes Todos ao Imatinibe 59% 56% 226 Resistentes ao Imatinibe 66% Intolerantes Todos ao Imatinibe 44% 41% 226 Resistentes ao Imatinibe 51% 96 Intolerantes ao Imatinibe RHC RCM RCC * Pacientes que atingiram (sem RHC na avaliação inicial) ou mantiveram RHC (tinham RHC na entrada do estudo). Pacientes sem RHC na avaliação inicial. Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4): Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22): [abstract 3298].

29 Patients Without Progression to AP/BC, % Sobrevida livre de progressão Pt Evt Cen All patients: Censored observations 84% 64% Months Since Start of Treatment Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):

30 Patients Alive, % Sobrevida Global (N = 321) Pt Evt Cen All patients: Censored observations Months Since Start of Treatment At-Risk : Events 321 : : : : : 39 0 : 44 87% Taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses: 87% Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):

31 TKIs Resposta 3a Imatinibe Dasatinibe Nilotinibe RCC 58% 78% 76% RMM 44% 76% 73% RMC 32% 52% 59% SLE 85% 95% 95%

32 Recomendação para TKI 2a geração Ótima Subótima Falência Precauções (Ao diagnóstico: Resistência hematológica ao IM; ACA;mutações) 3 meses RCP (1 a 35%) RC menor (36 a 65%) Nenhuma RC (>95%) RC mínima (66 a 95%) 6 meses RCC (0%) RCP (1 a 35%) RC mínima (66 a 95%) RC menor (36 a 65%) <RCP 12 meses RMM (<0,1%) <RMM (>0,1%) (>35%) Mutações novas Baccarani, JCO 2009, 27(35);

33 Considerações sobre o tratamento RCC eleva a SG Quem atingir RCC com Imatinibe e perder tem maior probabilidade de atingir com TKI 2a geração do que quem nunca atingiu RMM = maior SLE porém SG igual Falta de aderência = perda de resposta Decisão terapêutica baseada na citogenética

34 TKIs e gravidez Homens: sem contra-indicação formal porém sem estudos suficientes de segurança Mulheres que desejam engravidar: Alcançar RMM Interromper o tratamento 3 meses antes Acompanhar o PCR regularmente durante a gestação Não retornar tratamento se não houver mudança CG Retornar imediatamente após o parto Mulheres com diagnóstico durante a gestação: Só tratar se leucometria elevada ou evidência de FA/FB Considerar leucoaférese HU risco desconhecido porém eficaz em reduzir leucometria IFN pode ser usado porém ação lenta e muitos efeitos colaterais

35 TRATAMENTO - TMO Tratamento curativo Elevada toxicidade e mortalidade Fase acelerada ou crise blástica Mutação resistente aos TKI

36 Recomendações Leukemia Net Fase Tratamento Recomendação Crônica Primeira Linha Imatinibe 400mg/dia Crônica Segunda Linha Intolerante Resposta Subótima Falha Dasatinibe ou Nilotinibe Mantém dose, aumenta dose ou Nilotinibe ou Dasatinibe Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO alo em pacientes que progrediram para FA ou CB e T315I Crônica FA/CB FA/CB Terceira Linha Subótima ao TKI 2aGer Falha ao TKI 2a Ger Primeira Linha Sem uso prévio de TKI Segunda Linha Uso prévio de Imatinibe Continua Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO Alo TMO Alo Imatinibe 600mg, TMO Alo em caso de mutações não sensíveis ao Imatinibe Dasatinibe ou Nilotinibe. Avaliar TMO Alo Baccarani, JCO 2009, 27(35);

37 PROGNÓSTICO Estágio da doença ao diagnóstico Tratamento sem TKIs = Crise blástica 3-5a após o DG e 18m após fase acelerada 80% dos pacientes desenvolvem outras alterações cromossômicas ou moleculares antes de ocorrer a progressão para as fases acelerada e blástica o que confere um pior prognóstico Mesilato de imatinibe = terapia alvo novo paradigma na oncologia Respostas mais rápidas e profundas podem ser mais duradouras e podem contribuir para a diminuição na probabilidade de falha ao tratamento com inibidores de tirosina quinase Importância da resposta molecular aos 3 meses (< 10 %) e RMM aos 12 meses como possíveis novos marcos na resposta ao tratamento

38 CLASSIFICAÇÃO WHO 2008 LMC, BCR-ABL positivo Policitemia Vera Trombocitemia essencial Mielofibrose primária Outras: Leucemia Neutrofílica Crônica Leucemia Eosinofílica Crônica Mastocitose Leucemia Crônica Atípica / NMP não classificável

39 LMC atípica Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa caracterizada por sinais de displasia e proliferação mielóide ao mesmo tempo. Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos. Não há monocitose CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes Prognóstico ruim, podendo haver transformação para LMA. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS WBC > 13mil neutrofílica com disgranulopoiese Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo Sem rearranjo PDGFRA ou PDGFRB Mais de 10% de WBC são precursores neutrofílicos (promielócitos, mielócitos ou metamielócitos) Sem basofilia absoluta, geralmente < 2% das WBCs Sem monocitose absoluta, geralmente < 10% das WBCs BMO hipercelular com proliferação e displasia granulocítica, com ou sem displasia nas outras séries. < 20% blastos em SP ou MO

40 Leucemia Neutrifílica Crônica Proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula levando à infiltração de órgãos (hepatoesplenomegalia). Presença de granulação tóxica e hipersegmentação dos neutrófilos e FAL elevada Sobrevida é geralmente curta Alguns pacientes responde ao interferon. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS WBC > 25mil: neutrófilos > 80%, granulócitos imaturos (promielócitos, mielócitos e metamielócitos) < 10% e mieloblastos <1% BMO hipercelular: granulócitos neutrofílicos aumentados em número e percentual, mieloblastos < 5%, maturação normal, megacariócitos normais Hepatoesplenomegalia Sem causa evidente para neutrofilia (descartar infecção, inflamação, neoplasias) Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 Sem evidência de PV, TE ou MF Sem displasia, monócito s < 1mil

41 Leucemia Eosinofílica Crônica Superprodução de eosinófilos na medula óssea e no sangue periférico com infiltração de órgãos resultando em dano tecidual. Pequena tendência à progressão para LMA Citogenética: normal ou anormalidades clonais como Del(4q12), rearranjo do 5q22, 12p16 ou 8p11 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Eosinofilia > 1500 Descartar MDS, PV, TE, MF. Cromossoma Ph e BCR-ABL negativo Não ter rearranjo em PDGFRB, PDGFRA ou FGFR1 Blastos em SP e MO < 20%, sem alterações citogenéticas sugestivas de LMA Blastos SP > 2% ou MO > 5% ou ter alguma alteração citogenética / biologia molecular não descrita antes

42 Mastocitose sistêmica Proliferação de mastócitos morfológica e imunofenotipicamente anormais de forma multifocal Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doença clonal hematológica ou leucemia CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS (Maior + 1 menor ou 3 menores) MAIOR: Infiltrado multifocal e denso de mastócitos na MO ou órgão extracutâneo MENOR: Bx: mais de 25% dos mastócitos tem morfologia atípica ou imatura Pesquisa da mutação no códon 816 do KIT positiva em SP, MO ou outro órgão extracutâneo Expressão de CD2 e/ou CD25 pelos mastócitos, junto com marcadores normais Triptase sérica persistentemente elevada (não válido se tiver outra DMPc)

43 Obrigado! Anouchka Lavelle