Leucemia mieloide crônica em crianças e adolescentes

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1 Leucemia mieloide crônica em crianças e adolescentes A leucemia mieloide crônica (LMC) é responsável por aproximadamente 3% a 5% de todas as leucemias da infância e tem as mesmas características morfológicas, citogenéticas e moleculares da LMC do adulto. Portanto, é caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que é uma translocação balanceada entre os braços longos do cromossoma 9 e 22 (t(9;22) (q33;q11), levando à fusão dos genes BCR e ABL. Este rearranjo leva à formação de uma nova proteína, com atividade tirosino quinase desregulada. O mais importante escore em adultos para predizer fatores prognósticos ao diagnóstico é o escore de Sokal. Contudo, a utilidade dos escores de prognóstico não foi bem estabelecida em crianças, limitando seu uso no grupo pediátrico. Apenas o número de blastos periféricos e em medula óssea ao diagnóstico parece ter algum significado. 1 Assim como nos adultos, o prognóstico da LMC em crianças está vinculado ao padrão de resposta citogenética obtida. 2,3 O TCTH aparentado ou não aparentado ainda é, até hoje, o único tratamento que pode oferecer chance de cura para a LMC. Existem alguns reconhecidos fatores prognósticos que interferem na resposta ao TCTH alogênico nestes pacientes: estágio da doença, grau de disparidade HLA, diferença de sexo entre o doador/receptor, idade mais avançada e a duração da doença até ser realizado o TMO. O TCTH está sempre indicado em fases avançadas (fase acelerada e crise blástica) da LMC. Entretanto, os índices de recaída são maiores nestes pacientes, principalmente quando se utiliza doadores aparentados com HLA idêntico. A sobrevida em três anos após TCTH para essas crianças é de 46% com doadores aparentados totalmente compatíveis e de 39% com doadores não aparentados compatíveis. 4 Estudos do COG em crianças mostraram sobrevida global após TCTH de aproximadamente 70-80% com doadores aparentados e 40-60% com doadores não aparentados. 5 Como é impossível prever quando a doença irá evoluir para fase acelerada ou crise blástica, deve-se realizar a tipagem HLA logo ao diagnóstico 1

2 da LMC e, se não há doador familiar compatível, inscrever o paciente no REREME. Classicamente o tempo entre o diagnóstico e a realização do TCTH exerce grande impacto no resultado, tendo melhor prognóstico pacientes submetidos ao TCTH com menos de um ano do diagnóstico. 6 Já o grupo europeu relata melhor prognóstico para as crianças que são submetidas ao TCTH em até seis meses do diagnóstico. 7 Dados mais atuais, após a era do imatinibe, mostraram, em adultos o tempo entre o diagnóstico e a realização do TMO não tem mais mostrado impacto tão significante na sobrevida global destes pacientes. 8 A mortalidade associada ao TCTH nos pacientes com mais de um ano do diagnóstico pode atingir 31% na fase crônica e até 46% nas fases avançadas da LMC. 4 A fonte de células utilizadas também tem implicação nos resultados do TCTH. Uma análise retrospectiva do CIBMTR mostrou uma sobrevida livre de eventos muito pior quando se utilizaram células tronco periféricas em crianças com LMC quando comparadas com medula óssea. 9 A incidência de DECH aguda foi similar entre os dois grupos, contudo a de DECH crônica foi maior no grupo que recebeu células tronco periféricas. Em contraste com os relatos de adulto, a mortalidade associada ao tratamento, à falha ao tratamento e a sobrevida global são piores em crianças quando se utiliza células tronco periféricas. 9 Quanto ao uso de sangue de cordão umbilical nos TCTH não aparentado para LMC, o grupo japonês publicou seus resultados com 86 pacientes (média de idade de 39 anos). Os fatores associados à pior sobrevida foram: pacientes mais velhos, estágios avançados da doença e menor número de células nucleadas totais. A sobrevida global, em dois anos, para os pacientes em fase crônica, fase avançada e crise blástica foi 71%, 59% e 32% respectivamente. 10 A sobrevida global de crianças submetidas à TCTH varia de 70 a 80% quando se utilizam doadores aparentados idênticos a 40 a 60% com doadores não aparentados. 4 O registro europeu de transplante (EBMT) publicou estudo retrospectivo de TCTH para LMC em crianças. 7 Foram submetidas à TMO 314 crianças com 2

3 mediana de idade de 14 anos, sendo 182 transplantes aparentados com doador familiar e 132 não aparentados. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em três anos foram de 66% e 55% respectivamente. Os pacientes que estavam em primeira fase crônica tiveram sobrevida global e livre de eventos melhores, de 75% e 63% respectivamente. Destes, 97 crianças, submetidas a TCTH com doadores não aparentados tiveram sobrevida de 65% e 56% respectivamente. A mortalidade associada ao TCTH foi de 20% nos TCTH aparentados com doador familiar e de 35% nos com doadores não aparentados. A causa principal da mortalidade nos submetidos à TCTH não aparentado foi a ocorrência de DECH grave. Os índices de recaída foram de 17% e 13% nos pacientes com doadores familiares e não aparentados, respectivamente. Nas crianças que realizaram o TCTH em fase avançada da LMC, a chance de recaída em três anos foi de 49% com transplante aparentado e de 20% nos não aparentados. 7 O uso de alfa interferon pré TMO, neste mesmo estudo, aumentou a mortalidade associada ao transplante, contudo, diminuiu a incidência de recaída da LMC, não tendo impacto na sobrevida global e na sobrevida livre de eventos. 7 Um estudo prospectivo de coorte com um longo follow up realizado em adultos mostrou evidências de que pacientes que usaram alfa interferon e alcançaram resposta completa tiveram melhor prognóstico no TCTH. 11 A terapia com alfa interferon, se descontinuada no mínimo três meses antes do TMO não compromete o prognóstico dos pacientes. 12 Na profilaxia da DECH, o uso do metotrexato associado à ciclosporina tem melhor prognóstico tanto nos TCTH aparentados, quanto não aparentados, já que confere melhor proteção contra as formas mais graves de DECH. 7 Regimes de intensidade reduzida parecem ser uma opção viável nos pacientes pediátricos com LMC, contudo, apenas poucos relatos pediátricos foram publicados até o momento. 13,14 Os maiores benefícios dos transplantes com regime de intensidade reduzida, ou seja, com menores doses dos quimioterápicos e sem radioterapia convencional, são a redução da mortalidade relacionada ao TCTH e dos efeitos adversos a longo prazo. 3

4 O status sorológico do citomegalovírus (CMV) do receptor e do doador também interfere nos resultados finais: a mortalidade associada ao TCTH é maior quando o receptor tem sorologia para CMV negativa e o doador positiva. 7 Com o surgimento do mesilato de imatinibe, o tratamento da LMC em adultos mudou completamente. Ainda não há um consenso a respeito do uso do imatinibe como terapia de primeira linha em crianças com LMC. Tem uns estudos mais velhos que incluíram apenas pacientes com falha ou intolerância ao interferon, em fases avançadas da doença ou em recidivas pós TCTH. 15,16 Como não existe nenhum trabalho que randomize adultos ou crianças para TCTH versus imatinibe, os riscos associados ao TCTH devem ser levados em consideração na discussão das opções terapêuticas. Estudo francês de fase 4 acompanhou 44 crianças em fase crônica utilizando imatinibe. A resposta hematológica completa foi observada em 86% das crianças em três meses e 98% em seis meses. Após 12 meses de tratamento, 62% tiveram resposta citogenética completa e 34% resposta molecular maior. 17 O grupo BFM realizou estudo fase 4 com 51 crianças utilizando imatinibe e obteve resultados comparáveis aos observados nos adultos com LMC: 95% tiveram resposta hematológica completa em três meses, 93% resposta citogenética completa em 12 meses e 85% resposta molecular maior 18 meses após o início do imatinibe. 12 Com estes dois estudos mais recentes, pode-se considerar que os pacientes pediátricos com LMC em fase crônica aparentemente tem uma resposta aos inibidores da tirosina quinase semelhante aos pacientes adultos. 8 O uso do imatinib pré TCTH não aumenta a toxicidade ao transplante, seja hepática ou hematológica. Não há diferença estatística em relação à sobrevida global, sobrevida livre de eventos, recaída e mortalidade associada ao transplante. Contudo, pacientes que não alcançam ou perdem a resposta citogenética maior ao imatinibe têm pior prognóstico. 1,18 Como a experiência pediátrica com imatinibe é limitada, a maior parte dos algoritmos para tratamento é adaptada dos estudos em adultos. Com 400 mg/dia (o equivalente a 260 mg/m² em crianças) do imatinibe por um ano, 39% dos adultos têm redução nos transcritos BCR-ABL maior ou igual a três logaritmos. 19 Outro estudo, também em adultos, mostrou que aumentando a 4

5 dose do imatinib (800 mg/dia) pode-se atingir mais frequentemente a resposta esperada. 20 Estudo fase I do COG demonstrou boa tolerância a doses do imatinibe de 250 a 570 mg/m². Com doses de 260 e 340 mg/m² levam a exposição sistêmica similar à de adultos tratados com 400 e 600 mg respectivamente. Neste estudo,10 das 12 crianças com LMC obtiveram resposta citogenética completa ou parcial. 16 A dose recomendada para os pacientes pediátricos com LMC na fase crônica é de 300 mg/m²/dia (dose máxima de 400 mg/dia). 16 Na fase acelerada, a dose recomendada é de 400 mg/m²/dia (dose máxima de 600mg/dia) e na fase blástica de 500 mg/m²/dia (dose máxima de 800 mg/dia). 21 Caso se opte por usar o imanitibe em vez do TCTH, a monitorização dos transcritos do BCR-ABL é essencial no seguimento do paciente. Se o paciente não atingir resposta citogenética e/ou molecular com o imatinibe ou se houver perda desta resposta, inclusive com novas anormalidades citogenéticas, a recomendação é que o paciente seja encaminhado para o TCTH alogênico aparentado ou não aparentado. Há consenso que a falha em obter qualquer nível de resposta citogenética em seis meses ou ausência de resposta citogenética maior aos 12 meses ou de resposta citogenética completa aos 18 meses são evidências de falha primária ao imatinibe e outras estratégias terapêuticas devem ser consideradas. A resistência secundária está relacionada com o tempo de uso da droga e aderência ao tratamento. O ideal é que a indicação do TCTH seja feita no momento da progressão molecular, antes da detecção citogenética ou clínica. Daí a importância de realizar a avaliação citogenética e molecular periodicamente. A decisão de submeter uma criança/adolescente com LMC ao transplante de medula óssea deve levar, portanto, em consideração vários pontos: - Doador familiar compatível ou não; - Tempo da doença; - Status sorológico do CMV no receptor e no doador; - Diferença de sexo entre doador e receptor; - Fase da doença (crônica, avançada ou acelerada); 5

6 - Idade do receptor e do doador; - Sinais de progressão da doença (sintomas, leucometria, citogenética, molecular); - Falta de resposta citogenética e molecular maior a alfa interferon ou a inibidor de tirosina quinase; - Progressão molecular ou citogenética. A recomendação do EBMT é que pacientes com doença avançada e doador HLA compatível sejam transplantados. 22 A decisão de transplantar quem não têm um doador aparentado compatível é ainda mais difícil. O uso de inibidores da tirosina quinase deve ser considerado, já que é uma medicação bem tolerada e que pode levar a resposta citogenética e molecular maior na grande maioria dos pacientes em fase crônica (apenas 15% dos pacientes em fase crônica apresentam resistência primária ao imatinib). 23 Contudo, não há evidências de que o imatinibe leve a cura da LMC. No grupo pediátrico, inibidores da tirosina quinase teriam que ser utilizados por um longo período e com isto os efeitos colaterais da medicação devem ser levados em consideração. Podemos citar dentre os efeitos adversos dos inibidores da tirosina quinase, déficit do crescimento, além de complicações cardíacas e hepáticas; já os eventos adversos que podem ocorrer nos pacientes submetidos a TCTH alogênico são déficit do crescimento, infertilidade, DECH, distúrbios metabólicos e segunda neoplasia. 8 Todavia, o TCTH tem o potencial de curar o paciente, enquanto os inibidores da tirosina quinase não são curativos e requerem uma exposição prolongada. Suttorp recomenda que todas as crianças e adolescentes com LMC em fase crônica sejam inicialmente tratados com imatinibe e que permaneçam com a medicação indefinidamente caso tenham boa resposta. Também é recomendado que, nos casos de falha ao tratamento com imatinibe, esses pacientes sejam submetidos a TCTH aparentado ou não aparentado compatível após tratamento com inibidores da tirosina quinase de segunda geração. 8 O resumo das recomendações para tratamento de LMC em pediatria estão descritas no Quadro

7 Quadro 1. Considerações para avaliar risco-benefício no uso de imatinibe em LMC pediátrica. 24 Imatinibe deve ser considerado hoje o melhor tratamento inicial para LMC e deve ser oferecido também às crianças. Este benefício é maior do que o risco de utilizar por tempo limitado uma droga com a qual a experiência em crianças ainda é limitada. O benefício do imatinibe na LMC a longo prazo não pode ser avaliado pois não existe ainda tal acompanhamento nas crianças. Tratar crianças com imatinibe até que alcancem a melhor resposta, seguido do TCTH do melhor doador disponível, é uma estratégia de tratamento adaptada ao risco, com o benefício de poder ser modificada segundo as necessidades e características de cada paciente. 7

8 O algoritmo abaixo (Figura 1) descreve o manejo do tratamento da LMC em crianças. 25 LMC fase crônica Tipar HLA Imatinib/Monitorizar resposta Resposta ótima/mantém imatinib tratamento Resposta subótima: screening doador, mutações, checar aderência ao Sem mutação Mutação Mutação T315I 2ª geração tirosina quinase 2ª geração tirosina quinase TMO drogas Novas Resposta ótima: manter Resposta subotima: TMO com resposta TMO/novas drogas citogenética maior (se tiver doador) Figura 1. Algoritmo para o tratamento de LMC fase crônica em crianças. 25 As recomendações para monitorização do tratamento com imatinibe e a definição de falha ou resposta insuficiente ao imatinibe estão descritas no Quadro

9 Quadro 2. Definição da resposta aos inibidores tirosina quinase (qualquer inibidor) como tratamento de primeira linha para LMC. 27 Momento da avaliação Resposta ótima Sinais de alerta Falha terapêutica Basal N/A Alto risco ou anormalidades cromossômicas clonais em células Ph+ N/A Ausência de resposta 3 meses BCR-ABL 10% e/ou BCR-ABL 10% e/ou hematológica Ph+ 35% Ph % complete e/ou Ph+ > 95% 6 meses BCR-ABL 1% e/ou BCR-ABL 1-10% BCR-ABL > 10% e/ou Ph+ ausente e/ou Ph+ 1-35% Ph+ > 35% 12 meses BCR-ABL < 0,1% BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL > 1% e/ou Ph+ presente Anormalidades Perda da resposta hematológica ou citogenética complete, perda da resposta molecular A partir de 12 meses BCR-ABL 0,1% cromossômicas maior em dois testes clonais em células Ph consecutivos, um negative (-7 ou -7q) deles com BCR-ABL >1%, anormalidades cromossômicas clonais em células Ph positivo As definições são as mesmas para pacientes em fase crônica, acelerada ou crise blástica, e aplicam-se também para o tratamento de segunda linha quando o tratamento de primeira linha foi modificado por intolerância. A resposta pode ser avaliada por teste molecular ou citogenético, mas ambos são recomendados sempre que for possível. Valores de corte foram utilizados para definir os limites de resposta ótima e de alerta e entre alerta e falha terapêutica. Como os valores de corte podem flutuar, em caso de resultados citogenéticos ou moleculares próximos dos valores indicados, recomenda-se que o teste seja 9

10 repetido. Após 12 meses, se uma resposta molecular maior for alcançada, o paciente pode passar a ser avaliado somente com reação da polimerase em cadeia em tempo real (RT-PCR), repetida a cada três a seis meses, e a citogenética só é necessária em caso de falha ou se os testes moleculares padrão não forem disponíveis. Note que uma resposta molecular maior (três ou mais logaritmos) é ótima para a sobrevida, mas uma resposta ainda maior é necessário para o tratamento possa ser descontinuado. 27 Em adultos, aproximadamente metade dos pacientes têm falha ao imatinibe, seja por resistência ou em menor proporção devido à intolerância, e estes irão se beneficiar dos inibidores da tirosina quinase de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe). Dois estudos fase 3 randomizados, em pacientes adultos, demonstraram que o dasatinibe e o nilotinibe foram superiores como terapia inicial em relação ao imatinibe após 1 ano de tratamento. 28,29 Em crianças foi realizado estudo fase 1 e fase 2 em crianças com leucemia Ph+ recidivadas ou refratárias e LMC com resistência ou intolerância ao imatinibe. 30 Foram incluídas 41 crianças, 75% que tinham LMC em fase crônica obtiveram resposta hematológica completa e destas, 88% alcançaram resposta citogenética completa. A dose inicial foi de 60 a 80mg/m²/dia, mas doses até 120 mg/m²/dia foram bem toleradas. A toxicidade foi aceitável, sendo náusea e diarreia as mais frequentes. Os estudos pediátricos com nilotinibe ainda estão em andamento. 8 Resposta molecular maior duradoura tem sido observada na maioria dos pacientes com LMC após um a dois anos do tratamento com imatinibe. 8 Há um estudo piloto realizado em adultos em que o imatinibe foi descontinuado em adultos em remissão molecular nos últimos dois anos. Metade dos pacientes recidivaram menos de seis meses após a suspensão do imatinibe, mas quando o imatinib foi reintroduzido os pacientes alcançaram novamente remissão molecular. A outra metade dos pacientes manteve remissão molecular completa, estes eram na maioria do sexo masculino e tinham células citotóxicas NK no sangue periférico. 31. Millot et al. publicaram recentemente o resultado obtido em seis crianças com LMC em fase crônica que pararam o imatinib; apenas três estavam em remissão molecular. Houve rápido aumento do BCR-ABL em todas (média de três meses); cinco perderam a resposta molecular maior e quarto obtiveram 10

11 novamente esta resposta em três meses. A conclusão deste estudo foi que a suspensão do imatinibe em crianças não é recomendada, exceto em trials, principalmente em pacientes que não estejam em remissão molecular completa prolongada. 32 O CML Working Group of the I-BFM Consortium propôs um estudo colaborativo chamado Stop imatinib, neste trial, serão incluídos 5 a 10% de pacientes pediátricos com remissão molecular duradoura. O uso de imatinib pré transplante de medula óssea pode ser uma estratégia interessante porque o sucesso do TCTH é maior com os pacientes que permanecem na fase crônica. 1 Em um estudo japonês, foi feita revisão retrospectiva de 125 crianças com LMC submetidas a TCTH não aparentado. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em cinco anos foram de 59% e 55% respectivamente. Dos 17 pacientes tratados com imatinibe antes do TCTH, 88% estavam em remissão molecular maior ao TCTH; este grupo teve sobrevida global de 82%% em 5 anos. A conclusão do estudo foi que o transplante parece ser mais efetivo nos pacientes com menor doença residual e a terapia com inibidores da tirosina quinase antes do TCTH parece ser útil. 33 São necessários estudos internacionais multicêntricos para avaliar o papel do TCTH no grupo pediátrico na era do imatinibe. O grupo I-BFM HCT iniciou estudo com o intuito de reduzir a mortalidade relacionada ao TCTH, guiando a escolha de doadores com melhor tipagem HLA e reduzindo a intensidade dos regimes de condicionamento, diminuindo, com isto, os efeitos adversos a longo prazo, tais como infertilidade e DECH crônica. O estudo também tem o intuito de diminuir o índice de recidivas pós TCTH em crianças e adolescentes com LMC através do uso de terapias como infusão de leucócitos do doador (DLI) e inibidores da tirosina quinase no caso de doença residual mensurável. Durante o primeiro ano, ou se o paciente tem DECH, prefere-se a utilização dos inibidores da tirosina quinase, enquanto pacientes com recidiva mais de um ano após o TCTH e não têm DECH, podem utilizar a DLI. 8 Nos casos de recaída após TCTH, tanto a DLI quanto os inibidores da tirosina quinase têm se mostrado modalidades terapêuticas eficazes. 34,35 11

12 A avaliação laboratorial mínima pré TCTH deve incluir esfregaço do sangue periférico, mielograma, citogenética da medula óssea para avaliar a presença de outras alterações clonais e biologia molecular. Em conclusão, para crianças em primeira fase crônica com doador HLA compatível devem ser discutidos com a família e com o paciente, os riscos e benefícios do TCTH e dos inibidores de tirosina quinase. Os pacientes não devem ser mantidos com hidroxiuriea e nem com alfa interferon por tempo prolongado, pois isso pode comprometer os resultados do TCTH. Caso se opte pelo tratamento medicamentoso com inibidor de tirosina quinase e não pelo TCTH, o paciente deve realizar controle rigoroso da doença com avaliação citogenética e molecular a cada três meses. Caso não ocorra resposta citogenética e/ou molecular maior e o paciente tenha doador compatível deve ser encaminhado ao TCTH. Se houver perda da resposta à indicação do TCTH também está justificada. O TCTH está indicado já ao diagnóstico nas fases avançadas da LMC (fase acelerada e crise blástica) com qualquer doador disponível ou na falha terapêutica aos inibidores de primeira ou segunda linha. Entretanto, o uso de inibidor tirosina quinase ainda está indicado e pode auxiliar no controle inicial da doença, levando a criança ao TCTH já em remissão. A mutação do T315I indica TCTH imediato, pois é intrinsicamente resistente aos inibidores tirosina quinase hoje disponíveis (Quadro 3). Regime de condicionamento proposto para LMC A maioria dos estudos com regime de intensidade reduzida em adultos utilizou bussulfano 8 mg/kg + fludarabina. Em crianças, Horn et al., publicaram uma série de casos, dentre eles, tinham duas crianças com LMC com bussulfano + fludarabina. 36 Aparentado: bussulfano e fludarabina. Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro: ciclosporina. Não aparentado: bussulfano, fludarabina e ATG de coelho. Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro: ciclosporina + metotrexato 12

13 Haplo: não existe na literatura uma recomendação de regime de condicionamento específico para pacientes pediátricos com LMC. É necessário discutir cada caso separadamente, caso esta seja uma opção terapêutica. Quadro 3. Indicações de transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) em leucemia mieloide crônica (LMC) Leucemia mieloide crônica (LMC) Não Não Aparentado aparentado aparentado compatível com compatível mismatch Cordão Haplo Referências Comentários Não há consenso entre pediatras se o melhor tratamento inicial da 1 a fase crônica da leucemia mielóide crônica deva ser com inibidores da tirosina quinase (TK) ou transplante alogênico aparentado. O uso de hidroxiuréia isoladamente é contra-indicado. Millot et Pacientes sem doador al., 32 ; La compatível devem fazer uso de Fuente et Clinical inibidor TK (2A), mas a Standard Standard Standard Standard al., 25 ; option monitorização tem que ser GR: A GR: A GR: A GR: B Andolina et GR: B cuidadosa. NE: 2A NE: 2A NE: 2A NE: 2B al. 37 ; Suttorp NE: 2C Em fases avançadas, o inibidor et al., 8 ; TK apropriado deve ser seguido Suttorp et de transplante alogênico al., 21 aparentado ou não. Considerar os efeitos colaterais dos inibidores de tirosina quinase que vão ser utilizados por um longo período, tais como déficit de crescimento, complicações cardíacas e hepáticas. O único tratamento curativo é o TMO alogênico 13

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18 31. Mahon FX, Rea D, Guilhot F, et al. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response in chronic myeloid leukemia patients (ASH Annual Meeting Abstract). Blood, 2009;114: Millot F, Claviez A, Leverger G, Corbaciglu S, Groll AH, Suttorp M. Pediatric Blood Cancer, 2014; feb, 61 (2): Muramatsu H, Kojima S, Yoshimi A, et al. Outcome of 125 children with chronic myelogenous leukemia Who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donow Program. Biol Blood Marrow Transplant, 2010;16: Dazzi et al, 2000 (referência citada no texto mas não tem na lista) 35. Olavarria, 2003 (referência citada no texto mas não tem na lista) 36. Horn et al, BMT, 2006 (referência citada no texto mas não tem na lista) 37. Andolina et al, 2012; (referência citada no texto mas não tem na lista) REFERÊNCIAS QUE NÃO FORAM CITADAS 14. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, O Brien S, Rios MB, Jabbour E, Cortes J. Significance of increasing levels of minimal residual disease in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in complete cytogenetic response. J Clin Oncol, 2009; 27: Lee S J, Kukreja M, Wang T, Giralt S A, Ser J, Arora M, Woolfrey A E, Cervantes F, Champlin R, Gale R P, Halter J, keating A, Marks D I, McCarthy P L, Olavarria E, Stadtmauer E A, Abecasis M, Gupta V, Khoury J, George B, Hale G A, Lisveld J L, Rizzieri D A, Antin J A, Bolwell B J, Carabasi M H, 18

19 Copelan E, IIhan O, Litzow M R, Schouten H C, Zander A R, Horowitz M M, Maziart R T. Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukaemia. Blood 2008; 112: Lee, M L M. Chronic Myeloid Leukemia in pediatrics patients. Current approach. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2008: 30 (supl 1): FDA Consumer Magazine. U. S. Food and Drug Administration (July- Aug): Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, Appelbaum FR, Anderson J, Bennet C et al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999; Hehlmann R, Hochhaus A, Kolb HJ et al. Interferon-alpha before allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia does not affect outcome adversely, provided it is discontinued at least 90 days before the procedure. Blood 1999; 94(11):