Câncer Metastático de Sítio Primário Desconhecido. Diogo Augusto Rodrigues da Rosa Médico oncologista do Grupo COI

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1 Câncer Metastático de Sítio Primário Desconhecido Diogo Augusto Rodrigues da Rosa Médico oncologista do Grupo COI

2 Epidemiologia Incidência 2,3 a 7,8% diagnósticos de câncer a casos novos por ano EEUU. Grupo heterogêneo de neoplasias malignas. Localização do primário em necropsia: 40% Carcinoma / Adenocarcinoma pouco diferenciado. 75% Adenocarcinoma bem diferenciado.

3 Bases biológicas Por que pode não haver sítio primário? Involução espontânea do primário. Células embrionárias epiteliais que não concluíram migração na vida intrauterina. Neoplasia primária não reconhecida. Lesão genética específica em todas as células do organismo. Tumor maligno derivado de células tronco no adulto.

4 Bases da Oncologia Clínica Anatomia Patológica Especialidades Cirúrgicas Métodos de Imagem

5 Investigação de Sítio Primário Desconhecido História Exame físico + Biópsia Anatomia Patológica Microscopia óptica Colorações especiais Imunohistoquímica Microscopia eletrônica PCR (DNA / RNA) Microarray Rastreio sítio primário: RX simples Ultrassonografia Tomografia computadorizada Cintilografia Ressonância magnética PET scan Colonoscopia / EDA Tratamento apropriado

6 História e exame físico Descrição de sinais sintomas. Revisão de aparelhos e sistemas. Exposição a carcinógenos. História familiar. Exame físico completo. Palpação de cadeias nodais. Dermatoscopia. Toque retal. Exame ginecológico completo. Palpação dos testículos.

7 Biópsia Punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Citologia de líquidos orgânicos. Biópsia por cateter (guiada por imagem ou não). Biópsia incisional vs excisional. Sempre tentar obter a maior amostra de material possível.

8 Processamento do material PAAF Biópsia (tecido e citologia) Lâminas (no limitado) Material a fresco Nitrogênio líquido Fixação Bloco de parafina Microscopia óptica (HE) PCR: DNA e RNA Microscopia óptica (HE) Microscopia eletrônica Imunohistoquímica Microarray Imunohistoquímica Colorações específicas Colorações específicas Citogenética convencional

9 Um detalhe importante... Câncer é um diagnóstico anátomo patológico. A anatomia patológica norteia: Tipo de tratamento a ser empregado. Preditores de resposta ao tratamento. Prognóstico.

10 Anatomia patológica Tipos histológicos à microscopia óptica: Neoplasia maligna pouco diferenciada Carcinoma pouco diferenciado Adenocarcinoma bem diferenciado Carcinoma epidermóide

11 Câncer de sítio primário desconhecido Diagnóstico por microscopia óptica 5% 5% Adenocarcinoma 30% 60% Adenocarcinoma / Carcinoma pouco diferenciado Neoplasia maligna pouco diferenciada Carcinoma escamoso

12 Imunohistoquímica

13 Imunohistoquímica Linfoma CLA(+); EMA(+) ocasionalmente; demais marcadores(-). Sarcoma Mesenquimal Vimentina(+); marcadores epiteliais (-) geralmente. Rabdomiossarcoma Angiossarcoma Tumor estromal gastrointestinal (GIST) Desmina(+). Ag Fator VIII(+). CD117 (c-kit) (+) Melanoma S100, vimentina, HMB45 (+). NSE(+) ocasionalmente. Sinaptofisina(-); marcadores epiteliais(-).

14 Imunohistoquímica CARCINOMA Colorretal Marcadores epiteliais (Ex. CK7 e CK20) EMA(+) CLA, S-100, vimentina (-). CK7(-); CK20(+). Pulmão: Adenocarcinoma Outros não pequenas células Pequenas células TTF-1(+). CK7(+); CK20(-); TTF-1(-). TTF-1(+); NSE(+); cromogranina(+). Carcinoma neuroendócrino Tumor germinativo Próstata Mama Tireóide: Folicular / papilar Medular NSE, cromogranina, sinaptofisina e marcadores epiteliais (+). -hcg(+); -FP(+); fosfatase alcalina placentária(+); marcadores epiteliais(+). PSA(+); marcadores epiteliais(+); CK7(-); CK20(-). RE(+); RP(+); Her-2neu(+); CK7(+); CK20(-); marcadores epiteliais(+); ptn fluido cístico 15(+). Tireoglobulina(+); TTF-1(+). Calcitonina(+).

15 Microscopia eletrônica Diferencia Linfoma e Sarcoma pouco diferenciado de carcinoma. Carcinoma neuroendócrino Melanoma Adenocarcinoma Carcinoma epidermóide Grânulos neurossecretórios Pré-melanossomas Lúmen intercelular ou intracelular Microvilosidades superficiais Desmossomos Feixes de filamentos de pré-queratina

16 Rastreio de sítio primário Exames gerais: Hemograma. Bioquímica. Prova de função hepática. Marcadores tumorais (conforme apresentação clínica). EAS. Sangue oculto nas fezes. Rx tórax.

17 Rastreio de sítio primário Mamografia. Endoscopia digestiva (alta e colonoscopia). Laringoscopia. Broncoscopia. Cintilografia (óssea, octreoscan, MIBG, etc.) Ultrassonografia. Tomografia computadorizada. Ressonância magnética. PET scan.

18 Marcadores tumorais PSA -hcg -FP CEA CA 125 CA 19-9 CA 15-3 Relacionado a câncer de próstata. Indica terapia hormonal mesmo no contexto de fenótipo atípico. Indicativo de tumor germinativo. Síndrome do tumor germinativo extragonadal. Nenhum marcador tumoral é sensível e para diagnóstico. Papel na avaliação de resposta ao tratamento.

19 Alocação racional de recursos História natural da doença Resposta ao tratamento Estado geral do paciente Funções orgânicas Melhor(es) proposta(s) de tratamento Co-morbidades

20 Escalas de Performance Status ECOG Karnofsky 0 Atividade normal Sintomático, mas deambulando normalmente. 2 Precisa ficar na cama menos de 50% do dia Acamado mais de 50% do dia Incapaz de sair da cama Morto 0

21 Meses Sobrevida mediana de principais tumores sólidos Próstata IV Esôfago IV Germinativo Ovário III e IV Estômago IV Pâncreas IV Cabeça e pescoço IVA e IVB Pulmão peq cél IV Mama IV RH(+) Cólon e reto IV Mama IV c-erb B2(+) Pulmão não peq cél. IV Pulmão peq cél Ltda

22 Câncer de sítio primário desconhecido Imunohistoquímica e características clínicas 7% 6% 4% 1%1% Adenocarcinoma sem subgrupo Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciados Linfoma 54% Adencarcinoma subgrupo Carcinoma subgrupo 27% Carcinoma Carcinoma escamoso sem subgrupo

23 Câncer de sítio primário desconhecido Adenocarcinoma (60%) Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciado (A/CPD) (30%) Neoplasia maligna pouco diferenciada (5%) Carcinoma escamoso (5%) Subgrupo (6%) Sem subgrupo (54%) Linfoma (3%) A/CPD (1%) Melanoma, sarcoma e outros (1%) Linfoma, melanoma sarcoma (3%) Carcinoma (1%) A/CPD (26%) Subgrupo (4%) Sem subgrupo (1%)

24 Câncer de sítio primário desconhecido Adenocarcinoma (60%) Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciado (A/CPD) (30%) Neoplasia maligna pouco diferenciada (5%) Carcinoma escamoso (5%) Subgrupo (6%) Sem subgrupo (54%) Linfoma (3%) A/CPD (1%) Melanoma, sarcoma e outros (1%) Linfoma, melanoma sarcoma (3%) Carcinoma (1%) A/CPD (26%) Subgrupo (4%) Sem subgrupo (1%)

25 Neoplasia maligna pouco diferenciada Representação após IHQ e Micro.ē: 35-65% Linfoma % Adenocarcinoma ou carcinoma pouco diferenciado. 15% Melanoma, sarcoma e outros. Grupo com presença significativa de doenças curáveis.

26 Câncer de sítio primário desconhecido Adenocarcinoma (60%) Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciado (A/CPD) (30%) Neoplasia maligna pouco diferenciada (5%) Carcinoma escamoso (5%) Subgrupo (6%) Sem subgrupo (54%) Linfoma (3%) A/CPD (1%) Melanoma, sarcoma e outros (1%) Linfoma, melanoma sarcoma (3%) Carcinoma (1%) A/CPD (26%) Subgrupo (4%) Sem subgrupo (1%)

27 Carcinoma ou Adenocarcinoma pouco diferenciado Linfoma, melanoma e sarcoma menos freqüentes. IHQ acaba por não acrescentar informações na maioria dos casos. Micro.ē e cariótipo. PET detecta primário 30% (20-60%). Subgrupos com boa resposta à cisplatina. Resposta = 62% Resposta completa = 26%

28 Carcinoma pouco diferenciado Sobrevida (grupo todo) Sobrevida (pacientes com resposta completa) Hainsworth et al.

29 Carcinoma pouco diferenciado Síndrome do tumor germinativo extra-gonadal. Homens jovens (20-40 anos). Acometimento linfonodal de retroperitônio, mediastino e periférico. Elevação -fetoproteína e -hcg. Cromossomo 12 (mutação, redundância). Sensibilidade à cisplatina tratamento como tumor de testículo. Resposta = 85% Resposta completa = 50% Sobrevida livre de doença em 5 anos = 20%

30 Carcinoma pouco diferenciado Impacto em sobrevida de alterações citogenéticas do cromossomo 12 Motzer RJ et al. J. Clin. Oncol. 1995; 13:274

31 Carcinoma neuroendócrino Indolente Sobrevida mais prolongada. Pouco sensível à quimioterapia. Somatostatina, embolização hepática, MIBG. Carcinóide Carcinoma de ilhota pancreática Feocromocitoma (adrenal) Carcinoma medular (tireóide) Paraganglioma Agressivo Sensível à cisplatina e etoposide. Resposta = 77% Resposta completa = 26% Livre de doença em 2 anos <20% Pequenas células de pulmão, atípico ou carcinóide pouco diferenciado Carcinoma de pequenas células extrapulmonar Neuroepitelioma periférico (adolescentes) Carcinoma de células de Merkel (pele) Neuroblastoma (adrenal)

32 Carcinoma neuroendócrino Lenzi R et al. J. Clin. Oncol. 1997; 15:

33 Carcinoma neuroendócrino Grupo 2 = Carcinoma neuroendócrino metastático apenas para fígado. Lenzi R et al. J. Clin. Oncol. 1997; 15:

34 Câncer de sítio primário desconhecido Adenocarcinoma (60%) Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciado (A/CPD) (30%) Neoplasia maligna pouco diferenciada (5%) Carcinoma escamoso (5%) Subgrupo (6%) Sem subgrupo (54%) Linfoma (3%) A/CPD (1%) Melanoma, sarcoma e outros (1%) Linfoma, melanoma sarcoma (3%) Carcinoma (1%) A/CPD (26%) Subgrupo (4%) Sem subgrupo (1%)

35 Adenocarcinoma bem diferenciado Tipo histológico mais comum entre os cânceres de sítio primário desconhecido. Detecção do sítio primário: 15-20% em vida % em necropsia. Prognóstico ruim. 55% Primários em necropsia 5% 40% Pulmão e pâncreas Estômago, colorretal, fígado e outros TGI Mama, próstata e ovário

36 Adenocarcinoma bem diferenciado Pouco valor da imunohistoquímica na definição do primário. Primário é localizado raramente. Rastreio minimalista. PSA em homens, Mamografia em mulheres RxTórax e endoscopia(?) Tomografia computadorizada detecta 10-35% Demais exames guiados pelos sintomas.

37 Adenocarcinoma bem diferenciado Síndrome Outros achados Tratamento Provável câncer Carcinomatose peritoneal em mulher CA 125 Derrame pleural ocasional Adenocarcinoma papilar Citorredução QT c/ platina RC = 10-40% SM = 11-24m Ovário (TGI, pulmão. Mama) Metástase linfonodal axilar em mulher RE (+) e/ou RP (+) PET e RM mama Her-2neu; CA 15-3 Estadiamento padrão Mastectomia* QT Neo e/ou Adj RT Adj HT Adj Mama (doença localizada prognóstico = Est II TxN2M0) Homem com PSA elevado ou lesões osteoblásticas PSA IHQ = PSA (+) ocasional Metástase osteoblástica Fenótipo atípico Bloqueio hormonal: alhrh Orquiectomia Próstata * Primário em 44-80% dos casos (geralmente <2cm).

38 Câncer de sítio primário desconhecido Adenocarcinoma (60%) Adenocarcinoma / carcinoma pouco diferenciado (A/CPD) (30%) Neoplasia maligna pouco diferenciada (5%) Carcinoma escamoso (5%) Subgrupo (6%) Sem subgrupo (54%) Linfoma (3%) A/CPD (1%) Melanoma, sarcoma e outros (1%) Linfoma, melanoma sarcoma (3%) Carcinoma (1%) A/CPD (26%) Subgrupo (4%) Sem subgrupo (1%)

39 Carcinoma epidermóide 90% encaixam-se em alguma das síndromes clínicas abaixo Síndrome Outros achados Tratamento Provável câncer Linfonodos cervicais e supraclaviculares Tabagismo e etilismo Endoscopia tríplice TC cervical e PET PCR p/ EBV RT QT+RT Ressecção LN cervical? Cabeça e pescoço (alto e médio) Pulmão (cervical baixo e FSC) Linfonodos Inguinais Avaliação gineco, uro e proctológica RT ou QT+RT Cirurgia Vulva, vagina colo de útero e canal anal Metastático para outros sítios TC tórax alta resolução Broncoscopia QT paliativa QT+RT (mediastino) Pulmão Raro (esôfago, cabeça e pescoço, canal anal, pele)

40 Tratamento de sítio primário desconhecido Câncer de sítio primário desconhecido Diagnóstico. Ex. linfoma, sarcoma, melanoma, etc. Neuroendócrino Adenocarcinoma e epidermóide com síndrome de melhor prognóstico Subgrupo melhor prognóstico. Ex. germ. extra-gonadal Adenocarcinoma bem diferenciado Adenocarcinoma / Carcinoma pouco diferenciado

41 Tratamento de sítio primário desconhecido Esquemas baseados em platina. PS 0-1 = 85% pacientes estudados. Envolvimento 1 órgão apenas = 1/3 dos casos. Esquemas com novos agentes quimioterápicos. Resposta parcial = 30% Resposta completa = 6% Sobrevida mediana = 9,1 meses Sobrevida em 5 anos = 8% Existe esquema melhor?

42 Tratamento de sítio primário desconhecido Pacts Resp RC S1a S2a S3a S5a Carbo+PAC+VP % 15% 48% 20% 14% 8% CDDP+DOCE 26 22% 4% 40% 28% 16% NH Carbo+DOCE 47 22% 0% 33% 28% 15% NH Carbo+PAC+Gem % 4% 42% 23% 14% NH Carbo+PAC+VP-16 Gem+CPT % 6% 35% 16% NH NH Total % 6% 38% 19% 12% 8%

43 Carcinoma de sítio primário desconhecido Sobrevida global Sobrevida livre de progressão

44 Tratamento de sítio primário desconhecido Outros esquemas: FAM Cisplatina ou Carboplatina+Etoposide Cisplatina+Paclitaxel Cisplatina+Gemcitabina Cisplatina+Irinotecen Resposta e sobrevida semelhante a esquemas previamente descritos.

45 Fatores prognósticos Definitivos Neoplasia maligna pouco diferenciada (60% linfomas). Síndrome do tumor germinativo extra-gonadal (APD e CPD). Envolvimento linfonodal periférico, mediastinal e/ou retroperitoneal (APD, CPD, Adenoc.). Carcinoma escamoso (cervical e inguinal). Adenopatia axilar isolada pp em mulher (APD, CPD, Adenoc.). Carcinomatose peritoneal pp em mulher (APD, CPD, Adenoc.). Metástase óssea blástica e/ou PSA sérico ou em IHQ homem (APD, CPD, Adenoc.). Carcinoma neuroendócrino alto grau ou pouco diferenciado (peq. células). Carcinoma neuroendócrino baixo grau ou bem diferenciado (carcinóide e ilhota pancreática). Único sítio de metástase (APD, CPD, Adenoc.). PS 0 e 1 (com outro(s) fator(es) de bom prognóstico). LDH normal (com outro(s) fator(es) de bom prognóstico).

46 Fatores prognósticos Prováveis Mulher. Não fumante. Dois sítios de metástase. Receptor de estrogênio e/ou progesterona (+). CEA normal.

47 Futuro Tratamento combinado agressivo em doença localizada em um único órgão. Efetividade de esquemas não baseados em platina. Papel de segunda linha. Anticorpos monoclonais: Her-2+ em 11%. EGFr e VEGF?

48 Futuro Definição de subgrupos de melhor prognóstico. Banco de tumores. Avaliações retrospectivas. Microarranjo. Farmacogenômica. Terapia de alvo molecular.

49 Recomendações ESMO Diagnóstico Histopatológico Adenocarcinoma bem ou moderadamente diferenciado. Carcinoma pouco diferenciado. Carcinoma escamoso. Neoplasia maligna indiferenciada. Carcinoma com diferenciação neuroendócrina. Imunohistoquímica em doença pouco diferenciada Adenocarcinoma: Receptor Estrogênio e Progesterona ( c/ LN axilar +). PSA (, especialmente com metástase óssea). ESMO, Ann. Oncol. 2005; 16; supl. 1:i75-6

50 Recomendações ESMO Estadiamento e avaliação de risco Exame físico completo. Hemograma, bioquímica, EAS, SOF. RX tórax, TC Abdome e pelve. -fetoproteína, -hcg e PSA ( ). Endoscopias e demais exames conforme a clínica indicar. ESMO, Ann. Oncol. 2005; 16; supl. 1:i75-6

51 Recomendações ESMO Tópico Tratamento Resposta Seguimento Estratégia Depende de fatores prognósticos e subgrupos de melhor resposta. Avaliar após 2-3 ciclos de QT com exames adequados. Não há evidência para acompanhamento de pacientes assintomáticos. Exames conforme indicação clínica. ESMO, Ann. Oncol. 2005; 16; supl. 1:i75-6

52 Conclusões Câncer metastático, em geral, tem prognóstico reservado. Conjunto de neoplasias bastante heterogêneo. A identificação do tipo histológico pode indicar neoplasia passível de tratamento curativo. Subgrupos de melhor prognóstico têm boa resposta, sobrevida mais prolongada e possibilidade de cura.

53 Obrigado! Diogo Rodrigues