SEGUNDO O INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER

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1 radioterapia Radioterapia no tratamento do câncer de próstata avançado Divulgação Robson Ferrigno * Coordenador dos Serviços de Radioterapia da Beneficência Portuguesa de São Paulo e do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes; doutor em medicina pela Universidade de São Paulo; presidente da Sociedade Brasileira de Radioterapia Contato: rferrigno@uol.com.br SEGUNDO O INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER NORTE-AMERICANO (NCI), UM EM CADA SEIS AME- RICANOS DESENVOLVE CÂNCER DE PRÓSTATA APÓS os 60 anos de idade 1. Isso representa aproximadamente casos novos diagnosticados em No Brasil, a incidência não é diferente e, como nos Estados Unidos, é a neoplasia não cutânea mais frequente e a terceira causa de morte por câncer entre os homens 2. O prognóstico dessa doença depende de fatores relacionados às características da neoplasia, entre eles o estadio clínico, o valor do PSA ao diagnóstico e o índice de Gleason na biópsia 3. Esses três fatores são utilizados para estratificar os pacientes em três grupos de risco: baixo, intermediário e alto, quando a doença ainda não é metastática (Tabela 1). Atualmente, a decisão terapêutica é primariamente baseada no grupo de risco em que o paciente se encontra e, na prática clínica, outros critérios relacionados ao paciente, como idade, condições clínicas e volume da próstata, também são levados em consideração na escolha de uma ou mais opções de tratamento. Em geral, o paciente deve participar da decisão terapêutica. Os principais tratamentos utilizados no combate ao câncer de próstata são a radioterapia, a prostatectomia radical e o bloqueio hormonal. A radioterapia pode ser utilizada com finalidade curativa no tumor localizado em todos os grupos de risco. Ela é realizada através da emissão de radiação ionizante de um aparelho, como o acelerador linear, chamada teleterapia ou radioterapia externa; por meio da colocação de material radioativo no interior da próstata, chamada de braquiterapia; e também por implante intersticial. Esse último pode ser permanente ou temporário. No implante permanente são utilizadas unidades de um material radioativo chamado Iodo-125, de 5 mm de comprimento por 0,5 mm de diâmetro, que são introduzidas por via perineal, guiadas por ultrassom transretal e vão ficar para sempre no interior da próstata, onde liberará a dose prescrita ao longo de aproximadamente dez meses, razão pela qual é considerada de baixa taxa de dose. No implante temporário, a próstata é agulhada através do períneo, sob orientação também de ultrassom transretal, e um material radioativo, chamado Irídio-192, é levado por controle remoto computadorizado através de várias paradas ao longo das agulhas até liberar a dose prescrita, quando é recolhido para um aparelho que o armazena. Devido à rapidez da liberação de dose, essa braquiterapia é considerada de alta taxa de dose. Essas três opções de radioterapia, utilizadas isoladamente ou combinadas, são indicadas também de acordo com o grupo de risco do paciente. Quando alguma técnica de radioterapia é utilizada, toda a próstata deve ser tratada, porque o câncer de próstata é multifocal. A inclusão das vesículas seminais ou dos linfonodos pélvicos nas áreas irradiadas é realizada quando a probabilidade de comprometimento desses locais é maior que 15%, obtida pela consulta de nomogramas 4. No entanto, a inclusão de linfonodos pélvicos como parte do tratamento ainda é controversa e fruto de pesquisa clínica, uma vez que os estudos ainda não conseguiram demonstrar aumento de sobrevida quando esses são incluídos nos campos de radioterapia setembro/outubro 2013 Onco&

2 Evolução técnica da radioterapia O fator limitante mais importante do tratamento com radioterapia é a proximidade da próstata com órgãos normais adjacentes, como o reto e a bexiga. A evolução técnica da radioterapia nos últimos anos teve como principal objetivo concentrar a dose de radiação no volume alvo (próstata +/- vesículas seminais) e diminuí-la ao máximo possível nos órgãos normais. A radioterapia convencional utiliza campos extensos e sem a exata definição das estruturas anatômicas pelas quais a radiação vai atravessar. Com isso, liberam-se doses proibitivas no reto e na bexiga, o que limita o emprego de doses adequadas na próstata para controlar a doença local. Essa técnica, portanto, não deve ser utilizada no tratamento do câncer de próstata. Para possibilitar a liberação de altas doses na próstata, limitando ao mesmo tempo a dose em tecidos normais, duas técnicas de radioterapia externa foram desenvolvidas nas últimas décadas. A primeira foi a radioterapia conformada, que utiliza exame de tomografia computadorizada para delimitar e informar ao sistema de planejamento computadorizado a localização das estruturas anatômicas e, com a distribuição de vários campos, concentrase a dose de radiação na próstata. A segunda foi a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), desenvolvida a partir da radioterapia conformada e que, como o próprio nome indica, modula a intensidade de dose de radiação por onde o feixe atravessa. Isso ocorre por meio da movimentação de lâminas na frente do campo de radiação, que filtra ou permite mais radiação no local tratado. Como resultado, a distribuição de dose na próstata é mais concentrada do que na radioterapia conformada. Aumento de dose (escalonamento) Com o desenvolvimento tecnológico, surgiram estudos para testar se uma dose maior de radiação aumentaria as taxas de cura do câncer de próstata. Cinco estudos prospectivos e aleatorizados fase III (nível de evidência 1) já foram publicados. Todos demonstraram aumento do controle bioquímico do câncer de próstata quando a dose é aumentada a partir de 72Gy 6,7,8,9,10. Com exceção de um deles 6, esses estudos demonstraram ausência de aumento de toxicidade retal ou vesical. Infelizmente, nenhum deles demonstrou aumento de sobrevida global, mesmo com o aumento de controle local de doença com doses altas. A causa mais provável desse achado é o fato de o câncer de próstata ser uma doença de curso indolente e o tempo de vida do paciente ser bastante prolongado com o emprego de outros tratamentos, como o bloqueio hormonal, permitindo muitas vezes que o paciente morra de outras causas. Portanto, as doses mais altas de radiação permitem uma melhor qualidade de vida dos pacientes tratados, uma vez que evitam ou atrasam o emprego de bloqueio hormonal, que não é isento de efeitos colaterais. Tumores localmente avançados Os tumores localmente avançados são considerados de alto risco, uma vez que podem ter invadido a cápsula (estadio T3a), uma ou ambas as vesículas seminais (estadio T3b) ou estruturas adjacentes (estadio T4). Nessas situações, a braquiterapia não deve ser utilizada como forma de radioterapia, uma vez que trata apenas a próstata, sem margens para extensões extraprostáticas. A radioterapia externa deve ser utilizada nesses casos com técnica, no mínimo, conformada, e, se disponível, a técnica de modulação da intensidade do feixe de radiação (IMRT), principalmente em volumes de tratamento maiores que 50 cm 3. Algumas publicações já reportam diminuição da toxicidade com o emprego da radioterapia com IMRT em comparação com a técnica conformada A escolha do tratamento Os dois tratamentos-padrão para o controle local do câncer de próstata são a prostatectomia radical e a radioterapia (externa, braquiterapia ou a combinação de ambas). Não há na literatura estudo prospectivo e aleatorizado que compare essas duas modalidades, e não há perspectivas de que um dia haja algum. É muito difícil recrutar um paciente para que a decisão de seu tratamento seja por sorteio. A maioria dos trabalhos publicados reporta comparação entre séries históricas, o que impede uma interpretação adequada de resultados devido Os principais tratamentos para o câncer de próstata são a radioterapia, a prostatectomia radical e o bloqueio hormonal. A radioterapia pode ser utilizada com finalidade curativa no tumor localizado em todos os grupos de risco Onco& setembro/outubro

3 à interferência de diversos fatores. Isso ocorre porque os pacientes mais jovens e saudáveis são mais frequentemente selecionados pelos urologistas para serem operados, ao passo que os mais idosos e clinicamente menos favorecidos são encaminhados para radioterapia. Uma análise retrospectiva, envolvendo pacientes com câncer de próstata localizado, comparou os resultados de sobrevida livre de doença de deles tratados com prostatectomia, 484 com radioterapia externa com dose menor que 72Gy, 301 com radioterapia com dose maior que 72Gy, 950 apenas com braquiterapia e 222 com braquiterapia e radioterapia externa. Em cinco anos, a sobrevida livre de doença dos pacientes foi de 81% para os tratados com cirurgia, 51% para radioterapia com dose abaixo de 72Gy, 81% para radioterapia acima dessa dose, 83% para braquiterapia exclusiva e 77% para o tratamento combinado, sugerindo resultados semelhantes, exceto no grupo de pacientes tratados com dose baixa de radiação 17. Com o advento da radioterapia de alta tecnologia, os resultados são atualmente semelhantes, desde que os mesmos grupos de pacientes sejam comparados. Com relação à qualidade de vida, os trabalhos comparativos mostram que nos primeiros meses os pacientes tratados com radioterapia possuem um melhor indicativo, porém, a longo prazo, não há diferença significativa entre os tratados com cirurgia, radioterapia ou braquiterapia 18. GRUPOS DE RISCO FATORES Estadio clínico Gleason PSA Baixo T1 T2a 2 6 < 10 ng/ml Intermediário T2b T2c ng/ml Alto T3a T > 20 ng/ml Tabela 1 Estratificação por grupo de risco para câncer de próstata de acordo com os fatores de risco para recorrência Características da radioterapia externa A radioterapia externa possui várias vantagens: tratamento não invasivo, indolor, não possui risco anestésico, pode ser oferecida para pacientes idosos e para aqueles contraindicados para a cirurgia. A incontinência urinária é raramente observada apenas com radioterapia externa. Em contrapartida, pode causar complicações retais tardias, como sangramento fecal de difícil controle. Com o advento das técnicas modernas de liberação de dose, essa complicação diminuiu substancialmente A principal desvantagem da radioterapia é a ausência das informações detalhadas das características patológicas da doença e sua real infiltração. No entanto, toda a próstata, com margens além da cápsula, é incluída no volume de tratamento. Outra desvantagem é o tempo relativamente longo do curso da radioterapia externa, em torno de 36 a 40 dias úteis, período necessário para liberar a dose prescrita, que varia de 72 a 78Gy, em frações diárias de 1,8 a 2Gy, cinco vezes por semana. Há poucas contraindicações da radioterapia externa e elas são mais relativas do que absolutas. É o caso de pacientes muito idosos com saúde debilitada; de portadores de colagenoses, de doenças inflamatórias e do intestino, que aumentam o risco de complicações da radioterapia 19. A tolerância da radioterapia externa é muito boa pelos métodos atuais de tratamento. Muitos pacientes não chegam a reportar nenhum sintoma durante as aplicações. As queixas mais comuns são urinárias, coma disúria e polaciúria, que ocorrem em aproximadamente um terço dos pacientes 20 e são causadas pela irradiação do colo vesical. Por causa disso, antes de iniciar um curso de radioterapia externa, os pacientes devem ser questionados sobre a presença de sintomas urinários e, se houver, uma avaliação urológica deve ser realizada para indicação de um possível tratamento que possa evitar piora desses sintomas durante o tratamento. Em geral, esses sintomas são amenizados com medicação oral. Assim como a cirurgia, a radioterapia também pode causar disfunção, e ela ocorre em aproximadamente um terço dos pacientes após o término das aplicações 21. Isso se deve às alterações da vasculatura peniana, porém, outras têm sido descritas 18. A real incidência da impotência sexual é difícil de ser mensurada porque vários fatores devem ser considerados, como doenças associadas, potência antes do tratamento, efeitos psicológicos, uso de bloqueio hormonal e outros que podem afetar o desempenho sexual. Além disso, muitos pacientes não são totalmente fidedignos quanto às informações sobre a sua capacidade de libido. Uma característica da impotência gerada pela radioterapia é a resposta favorável a drogas que agem no mecanismo vascular, como o Viagra e o Cialis. Associação com bloqueio hormonal A literatura tem demonstrado que a supressão androgência central, periférica ou associada, melhora os resultados da radioterapia nos pacientes dos grupos de risco intermediário e alto. Para os pacientes de risco intermediário, um curso rápido desse bloqueio, em torno de seis meses, associado à radioterapia externa, tem sido benéfico nos pacientes que recebem doses não superiores a 70Gy 22,23, porém, seu valor ainda é incerto entre os que recebem doses altas de radioterapia 24, setembro/outubro 2013 Onco&

4 Grupos de risco Baixo Intermediário Alto Opções terapêuticas Radioterapia externa com técnica conformada, braquiterapia, prostatectomia radical com ou sem dissecção de linfonodos pélvicos*, ou conduta expectante se expectativa de vida < 10 anos. Radioterapia externa conformada com ou sem complementação de dose com braquiterapia, prostatectomia radical com ou sem dissecção linfonodal, ou conduta expectante se expectativa de vida < 10 anos. Radioterapia externa conformada com supressão hormonal# ou prostatectomia com dissecção de linfonodos pélvicos em estadios até T3a. * A dissecção de linfonodos pélvicos, segundo o guia da NCCN, é indicada quando a probabilidade de metástases linfonodais for maior que 3%. # A supressão hormonal pode ser longa (2 a 3 anos), porém, pode ser considerada como de curta duração (6 meses) em pacientes selecionados com apenas um fator de A prostatectomia radical é indicada apenas em pacientes com pequeno volume tumo- ral e sem fixação a estruturas adjacentes. Tabela 2 Opções terapêuticas de acordo com o grupo de risco de recorrência, pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 3 Para os pacientes de alto risco, os estudos prospectivos e aleatorizados têm demonstrado benefício com o emprego de bloqueio hormonal mais duradouro, em torno de dois 22 a três anos 26. No entanto, esses estudos foram realizados com pacientes que receberam dose baixa de radiação na próstata, em torno de 70Gy. Ainda está para ser comprovado se o benefício do bloqueio hormonal foi apenas para compensar a baixa dose de radiação utilizada ou se a associação de radioterapia e supressão androgênica são tratamentos sinérgicos. Seguimento após radioterapia O seguimento de pacientes tratados com radioterapia é realizado através da mensuração de PSA a cada seis meses durante os primeiros cinco anos e anualmente após esse período. História e exame clínico com toque retal anual também são recomendados 3. Recaída bioquímica, pelo critério de Phoenix, o mais utilizado atualmente, é quando o valor excede em 2ng por mililitro além do nadir (menor valor atingido após a radioterapia) 27. A velocidade de duplicação do PSA é uma informação importante para orientar a investigação de uma recaída. Duplicação do valor em intervalo menor que seis meses sugere recaída a distância. Nesses casos, deve-se investigar a presença de metástases. Em intervalo maior que seis meses, a recaída local é mais provável 28. Conclusões e recomendações A radioterapia externa é considerada tratamento apropriado do câncer de próstata localizado em todos os grupos de risco e para os tumores localmente avançados (alto risco). As técnicas de radioterapia conformada ou IMRT devem ser utilizadas devido à capacidade de liberar doses adequadas na próstata, ou seja, de 72 a 75Gy nos pacientes de baixo risco e de 75 a 80Gy nos de risco intermediário e alto (incluídos os localmente avançados). A adição de supressão hormonal por seis meses é recomendada para pacientes de risco intermediário e de dois a três anos para pacientes de alto risco, incluindo os localmente avançados e sem evidência de metástase a distância. Referências bibliográficas: 1. American Cancer Society: Prostate cancer key statistics Available at: Accessed August Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa da incidência e mortalidade por câncer no Brasil Rio de Janeiro, Guanapá, Prostate cancer. In: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology, version Jenkinstown, PA: National Comprehensive Cancer Network, June Partin Aw, Mangold LA, Lamm DM, et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millenium. Urology 2001; 58: Lawton CA, DeSilvio M, Roach III M, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: Bey P, Carrie C, Beckendorf V, Ginested C, et al. Dose escalation with 3D- Onco& setembro/outubro

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