HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL MANUEL FELIPE DE MORAIS SANTOS

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1 0 HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL MANUEL FELIPE DE MORAIS SANTOS INSULINOMA COMO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME HIPOGLICÊMICA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA São Paulo 2015

2 1 HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL MANUEL FELIPE DE MORAIS SANTOS INSULINOMA COMO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME HIPOGLICÊMICA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA São Paulo 2015

3 2 MANUEL FELIPE DE MORAIS SANTOS INSULINOMA COMO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME HIPOGLICÊMICA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor público Municipal, para obter o título de Especialista em Clínica Médica. Orientadora: Dra Daniela Yone Veiga Iguchi Perez. São Paulo 2015

4 3 FICHA CATALOGRÁFICA Santos, Manuel Felipe Morais Insulinoma como diagnóstico diferencial da síndrome hipoglicêmica: relato de caso e revisão da literatura / Manuel Felipe de Morais Santos. São Paulo: HSPM, f.: il. Orientadora: Drª. Daniela Yone Veiga Iguchi Perez. Trabalho de Conclusão de Curso apresenta do à Comissão de Residência Médica do Hospital de Servidor público Municipal, para obter o título de Especialista em Clínica Médica. 1. Síndrome hipoglicêmica 2. Tríade de whipple 3. Sintomas neuroglicopênicos 4. Insulinoma I. Hospital do Servidor Público Municipal II. Título.

5 4 MANUEL FELIPE DE MORAIS SANTOS INSULINOMA COMO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME HIPOGLICÊMICA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA COMISSÃO EXAMINADORA Dra. Lucila M. B. Bezerra Dra. Mayara M. Pinhata Dra. Virgínia Almeida São Paulo 2015

6 5 Autorizo a inclusão integral do TCC de minha autoria na biblioteca virtual de saúde do município de São Paulo. Autorizo a divulgação total ou parcial deste trabalho, qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte. Manuel Felipe de Morais Santos

7 6 RESUMO O Trabalho de Conclusão de Curso proposto consiste na apresentação do caso de um paciente acometido por um tumor neuroendócrino do pâncreas descrevendo todo seu histórico, desde o início dos sintomas até o diagnóstico, complicações e tratamento, além de revisão da literatura avaliando os aspectos clássicos e atuais do tema abordado. O insulinoma é um tumor raro (1 caso/250 mil pessoas/ano), com origem nas células beta, que secretam insulina, resultando em hipoglicemia, geralmente de difícil controle. Acomete indivíduos entre os 40 e 50 anos. São geralmente de dimensões pequenas ( 90% são 2 cm), únicos (90%) e apenas 5-15% são malignos. Localizam-se em sua maioria no pâncreas, com distribuição equitativa pela cabeça, corpo e cauda. 1 O diagnóstico desta entidade depende da correlação entre os dados clínico-laboratoriais e os exames de imagem usados para a localização do tumor primário. Palavras-chave: Hipoglicemia. Insulinoma. Pâncreas.

8 7 ABSTRACT The course conclusion paper s purpose is to present the case of a patient affected by an neuroendocrine tumor of the pancreas describing presentation, from the onset of symptoms to diagnosis, complications and treatment. In addition, a literature review will be conducted evaluating the classic and current aspects of the topic discussed. Insulinoma is a rare tumor of the pancreas (1 case / 250,000 people / year), originating in the beta cells, which secretes insulin, resulting in hypoglycemia, usually difficult to control. It affects individuals between 40 and 50 years. They are generally small ( 90% are 2 cm), single (90%) and only 5-15% are malignant. They are located mostly in the pancreas, with equitable distribution for head, body and tail. 1 The diagnosis of this entity depends on the correlation between clinical and laboratorial data and imaging tests used for tumor location. Keywords: Hypoglycemia. Insulinoma. Pancreas

9 8 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO RELATO DE CASO DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...29

10 9 INTRODUÇÃO A hipoglicemia acontece quando os níveis de glicose no sangue diminuem para abaixo dos valores normais para o perfeito funcionamento do organismo. Isso pode resultar em uma variedade de sintomas como sensação de fome, sudorese, tremores, fraqueza, podendo levar à confusão mental, perda da consciência, convulsões ou morte. 2 Em paciente diabéticos, especialmente em insulinoterapia intensiva e controle rígido, é a complicação aguda mais comum, bem mais frequente que a cetoacidose ou estado hiperosmolar. Em pacientes não diabéticos é uma condição incomum e deve ser suspeitada quando a glicemia, em geral, for menor que 60 mg/dl, sendo esse valor de corte muito variável na literatura. Já valores inferiores a 45 mg/dl estarão quase sempre associados a alguma doença. O consenso é que, por ser potencialmente fatal, deve ser prontamente identificada e corrigida. 3 Em pacientes aparentemente saudáveis, o insulinoma é a principal causa de hipoglicemia. Neste caso, a secreção excessiva de insulina é secundária a tumores em sua maioria pequenos e benignos das células beta do pâncreas denominados insulinomas. 4 Apesar destes serem os tumores mais freqüentes das células beta, sua freqüência é rara com uma incidência de 1: Somente 5-10% destes tumores têm um comportamento maligno com invasão local e/ou metástases à distância. Insulinomas malignos geralmente não são funcionantes e a presença de hiperinsulinismo está geralmente associada com lesões benignas. 5,6 A investigação consiste na confirmação de hipoglicemia espontânea ou provocada pela prova de jejum (12 ou 72 h). Os seguintes achados sugerem hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena: glicemia < 55 mg/dl no período sintomático, associada à insulinemia 3 UI/mL ou 18 pmol/l (ICMA) (> 6 UI/mL ou 43 pmol/l, IRMA), peptídeo C 200 pmol/l ou 0,60 ng/ml, pró-insulina 5 pmol/l.

11 10 Adicionalmente, devem ser dosados os anticorpos anti-insulina e anticorpos antirreceptor de insulina 7.Exames de imagem como ultrassonografia, tomografia computadorizada, cintilografia com octreotide e ressonância nuclear magnética podem ser necessários na investigação; e em caso de falha destes, métodos mais invasivos como eco endoscopia e arteriografia com injeção seletiva de cálcio. 8 De um modo geral a investigação deve ser exaustiva e o tratamento efetuado, já que as conseqüências de retardo nos mesmos podem gerar sérios danos aos pacientes.

12 11 RELATO DE CASO Identificação: M. R. A., 24 anos, parda, casada, professora, natural e procedente de São Paulo, evangélica. Queixa principal: Tontura há dois anos. História da doença atual: Em 22/04/14 foi admitida no Pronto-Socorro (PS) do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) relatando, há dois anos, episódios de tontura, turvação visual e sudorese, que ocorriam em jejum e no período pósprandial e melhoravam após a ingesta alimentar. Os sintomas ficaram cada vez mais frequentes e há cerca de cinco meses da entrada haviam se tornado mais graves, com ocorrência de síncope, vindo para o hospital por um novo quadro no dia anterior. Procurou diversas vezes outros serviços de pronto atendimento onde se verificava hipoglicemia, recebia reposição intravenosa de glicose e era liberada com orientação de fracionar a dieta, o que não foi efetivo na melhora do quadro. Investigação dos diversos sistemas: aumento do peso há dois anos, hábito intestinal regular, ciclos menstruais regulares. Antecedentes pessoais: negava comorbidades prévias, alergias ou gestação prévia. Fazia uso de anticoncepcional Yaz (Drosperinona 3mg + Etinilestradiol 0,02mg) que estava suspenso há 1 mês. Negava etilismo ou tabagismo. Relatava rinoplastia em 2006 e amidalectomia aos 6 anos. Antecedentes familiares: avó materna hipertensa, nega história de neoplasia, diabetes ou hipoglicemias na família. Exame físico de entrada: à admissão estava com glicemia capilar de 34 mg/dl sendo prontamente internada para investigação do quadro. No exame físico de entrada estava em bom estado geral, vigil, orientada no tempo e espaço, fácies atípica. Não apresentava acantosis nigricans em dobras cutâneas. Peso = 78,5 kg; Altura = 168 cm; Índice de Massa Corpórea (IMC) = 27,81 kg/m 2 ; Apresentava

13 12 frequência cardíaca = 93 batimentos por minuto (bpm), pressão arterial = 120 x 79 mmhg; Abdome: globoso, flácido, indolor, sem massas palpáveis. Os exames laboratoriais de entrada não apresentavam alterações, conforme tabela abaixo (Tabela1). Tabela 1: Exames de entrada da paciente no HSPM. EXAMES (VALOR DE REFERÊNCIA) VALOR ENCONTRADO Hb (12 16 g/dl) 12,3 Ht (35 45 %) 38,3% VCM ( g/dl) 84,36 HCM (26 34 g/dl) 27,09 Leucócitos (5 11 mil/mm3) Plaquetas ( mil/mm3) K (3,5 a 5,0 meq/l) 4,2 Na (135 a 145 meq/l) 140 Cr (0,60 a 1,0 mg/dl) 0,69 Ur (15-45 mg/dl) 14 AST / ALT (0-55 U/L) 22 / 30 Bilirrubina total (0,2-1mg/dL) 0,20 INR (0,95-1,2) 0,97 TTPa (26,1-39,2s) 29,70 Amilase ( U/L) 85 Cálcio total (8,6 10,2 mg/dl) 9,3 HbA1c ( 5,7 6,4 %) 4,6 % Fonte: Laboratório de Análises Clínicas do HSPM. Evolução no HSPM: Em 24/04/2014 foi realizado teste de jejum, porém paciente necessitou apenas jejum da ceia até café manhã para que apresentasse hipoglicemia hiperinsulinêmica (Tabela 2). No seguimento da investigação foram realizados exames de imagem como Tomografia Computadorizada (TC), Ressonância Nuclear Magnética (RNM) e Ultrassonografia Endoscópica (USG-ECO) que não evidenciaram alterações sugestivas de nenhuma doença em seus laudos. Porém, apesar dos resultados dos exames de imagem não evidenciarem alterações mantinha-se a hipótese de tumor produtor de insulina.

14 13 Tabela 2: Teste de jejum de realizado no HSPM. TEMPO DE TESTE 3h:11min 4h:31 min 6h:12min Glicemia sérica (mg/dl) Insulina (µu/ml) 12 11,8 14,1 Peptídeo C (ng/ml) 1,5 ng/ml Cortisol (µg/ml) 17,3 13,3 11,6 Fonte: Laboratório de Análises Clínicas do HSPM. Devido à recorrência de hipoglicemias durante a internação no HSPM, apesar da manutenção de Soro Glicosado 5% endovenoso (EV), foi iniciado via oral (VO) Prednisona 10 mg e Diltiazem 30mg de 8/8h, além da ingestão de Glicose Hipertônica 50% 6 ampolas 8 vezes ao dia. Evolução no Hospital das Clínicas - FMUSP: a paciente foi transferida para o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FMUSP) no dia 09/06/14 para complementar investigação etiológica, onde realizou novos exames laboratoriais e novo teste de jejum. (Tabela 3,Tabela 4 e Tabela 5). Tabela 3: Teste de jejum realizado no HC FMUSP. TEMPO DE TESTE 1h 3h 3h:30min 4h 4h:30min 5h 5h:30min 5h:55min 6h Glicemia capilar (mg/dl) Cetonemia capilar - 0,1 0,1 0,2 0,3 0,2 0,2 0,0 0,1 Glicemia (mg/dl)

15 14 Insulina (µu/ml) - 45,2 17,2 Peptídeo C (ng/ml) - 6,0 3,2 Pró Insulina (pmol/l) - 157,8 Fonte: Laboratório de Análises Clínicas do HC - FMUSP. Tabela 4: Exames de entrada da paciente no HC FMUSP. EXAMES (VALOR DE REFERÊNCIA) VALOR ENCONTRADO Hb (12 16 g/dl) 12,1 Ht (35 45 %) 38,8% VCM ( g/dl) 89,4 HCM (26 34 g/dl) 27,9 Leucócitos (5 11 mil/mm3) Plaquetas ( mil/mm3) K (3,5 a 5,0 meq/l) 4 Na (135 a 145 meq/l) 139 Cr (0,50 a 0,90 mg/dl) 0,49 Hba1c (5,7 6,4 %) 4,4% Fonte: Laboratório de Glicemia (0 99 mg/dl) 38 Análises Clínicas do HC - FMUSP. Tabela 5: Exames de avaliação hormonal entrada da paciente no HC FMUSP e em uso de prednisona há 38 dias. EXAMES (VALOR DE REFERÊNCIA) VALOR ENCONTRADO TSH (0,45-4,5 mui/l) 1,7 T4L (0,7-1,8 ng/dl) 1,07 Cortisol (5 a 25 µg/ml) 6,6 ACTH (pg/ml) 5

16 15 GH (Até 4,4 ng/ml) 0,1 IGF-1 ( ng/mL) 310 IGFBP3 (5,3...3,5...7,9 mg/l) 4,3 PTH (15-65pg/mL) 23 Ca T / (8,60 a 10,20 mg/dl) 8,6 CaI (4,60 a 5,30 mg/dl) 4,84 Fósforo (2,7 a 4,5 mg/dl) 4,2 Vit D (30 a 100 ng/ml) 9,0 Prolactina (4,8-23,3ng/mL) 10,3 Anticorpo anti-insulina (<1 U/mL) < 1 Fonte: Laboratório de Análises Clínicas do HC - FMUSP. Realizou Ressonância Magnética de abdome e pelve no dia 10/06/2014 que evidenciou nódulo sólido, bem delimitado e hipervascularizado localizado no corpo pancreático, medindo 1,7 cm e distando 0,4 cm do ducto principal com restante do parênquima pancreático com morfologia e sinais habituais (Figuras 1, 2, 3 e 4). Realizou nova Ultrassonografia Endoscópica de Pâncreas no dia (16/06/14) que evidenciou imagem em colo pancreático para cauda (junto ao rim esquerdo, adrenal esquerda e baço), com ecotextura isoecóica (espessamento focal do parênquima), homogênea, arredondada de aproximadamente 22 mm x 21 mm, com contornos regulares, limites imprecisos, sem comunicação com ducto pancreático ou acometimento de vasos esplênicos. Figura 1: Ressonância Magnética (RM) de abdome sem contraste em T1 evidenciando imagem nodular em colo pancreático.vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv

17 16 Fonte: Serviço de Radiologia do HC-FMUSP. Figura 2: Ressonância Magnética (RM) de abdome sem contraste em T1 fora de fase. Fonte: Serviço de Radiologia do HC-FMUSP. Figura 3: Ressonância Magnética (RM) de abdome com contraste em T1 evidenciando imagem nodular em colo pancreático.

18 17 Fonte: Serviço de Radiologia do HC-FMUSP. Figura 4: Ressonância Magnética (RM) de abdome em T2 evidenciando imagem nodular em colo pancreático. Fonte: Serviço de Radiologia do HC-FMUSP. Durante a internação no HC, a paciente evoluía com episódios freqüentes de hipoglicemias, sem episódios graves, com sintomas leves quando glicemia < 45 mg/dl, todos corrigidos com oferta de 15g de carboidrato via oral. Foi suspenso o Diltiazem e reduzido a dose de Prednisona 10mg para 5mg. Iniciado Octreotide 0,1mg subcutâneo (SC) 4x/dia na tentativa de controle dos sintomas. Realizou a ressecção do insulinoma por via laparoscópica em 18/06/14 no Instituto do Câncer de São Paulo (ICESP) com orientação para reposição de hidrocortisona na indução anestésica e durante o pós-operatório. O relatório anatomopatológico evidenciou um tumor neuroendócrino de 1,1 cm bem diferenciado de pâncreas grau I com imunoexpressão de insulina; menor que 1 mitose/ 10 campos de grande aumento; margem cirúrgica não avaliável; invasão angio-linfática e peri-neural não detectáveis; imuno-histoquímica: cromogranina A inconclusivo; insulina e sinaptofisina positivos; Ki67: 2%.

19 18 Não houve nenhum novo episódio de hipoglicemia desde o procedimento. Exames pós operatórios (20/08/14) mostram Glicemia= 86 mg/dl, Peptídeo C= 2,3 e Insulina= 12,9.

20 19 DISCUSSÃO A hipoglicemia e seus conseguintes sintomas acontecem quando os níveis de glicose sanguíneos encontram-se abaixo dos níveis fisiológicos. Porém para entender sua investigação diagnóstica é fundamental compreender o metabolismo glicídico. 8 A glicose é derivada de três fontes: absorção intestinal, que ocorre após digestão de carboidratos da dieta; glicogenólise, que é a quebra de glicogênio, forma em que a glicose polimerizada é armazenada; e a gliconeogênese, que é a formação de glicose a partir de precursores, como lactato, amianoádos e, em menor grau, glicerol. 8 O fígado é a principal fonte de produção de glicose endógena por meio de glicogenólise e gliconeogênese. Os rins também produzem glicose por meio da gliconeogênese e utilizam a glicose. Além dos rins e fígado, o músculo é capaz de captar e armazenar glicose como glicogênio. Embora quantitativamente menos importante do que o músculo, o adipócito pode captar e metabolizar a glicose. 9 A glicose é essencialmente o único combustível metabólico para o cérebro sob condições fisiológicas. Cerca de 50% da glicose produzida pelo fígado diariamente é consumida pelo cérebro. Assim, é de fundamental importância a manutenção de níveis séricos adequados e estáveis de glicemia para o funcionamento normal do cérebro. Em condições não fisiológicas, jejum prolongado, por exemplo, níveis bastante elevados de cetona podem suprir a maioria das necessidades energéticas do cérebro e reduzir sua utilização de glicose. 8,10 As concentrações séricas de glicose são controladas pela ação de hormônios hiper e hipoglicemiantes, cujas secreções devem ser controladas por uma sintonia muito fina. Por ser importante fonte de energia, a glicose deve estar disponível para os tecidos em concentrações em quantidade adequada na corrente sanguínea, entre mg/dl de preferência. 11

21 20 A insulina é produzida inicialmente como pré-proinsulina, clivada a proinsulina e posteriormente a insulina e peptídeo C, os quais são liberados na circulação em concentrações equivalentes. Cerca de 40 a 50 unidades de insulina são secretadas por dia. Nos estados de hipoglicemia, a liberação de insulina e peptídeo C geralmente são suprimidas para níveis mínimos. A insulina estimula a entrada e a utilização da glicose pelas células, e mantém a glicemia em níveis adequados a glicemia no período pós-prandial. 11,12 O glucagon é o primeiro hormônio contrarregulador a responder à redução na glicemia e, na sua ausência, as catecolaminas são importantes. Tudo indica que o hormônio de crescimento (GH) e o cortisol sejam relevantes apenas após hipoglicemia prolongada (pelo menos 12 h). Esses hormônios agem estimulando a formação de glicose (gliconeogênese) no fígado e a quebra do glicogênio (glicogenólise) hepático e muscular. Como forma de proteção fisiológica, o limiar glicêmico para o aparecimento de sintomas se encontra abaixo dos limiares que estimulam esses hormônios. 11,12,13 Essa sequência ocorre da seguinte forma: (1) glicemia (GL) < 85 mg/dl, redução da secreção de insulina; (2) GL <70 mg/dl, aumento dos hormônios contrarreguladores; GL <55 mg/dl, aparecimente de sintomas, e GL <35 mg/dl, disfunção cognitiva, convulsão e coma (Figura 5). 14,15 Figura 5: Limiares glicêmicos para liberação dos hormônios contrarreguladores e o surgimento de sintomas hipoglicêmicos. Níveis de glicemia em (mg/dl). Alterações fisiológicas e surgimentos dos sintomas < 85 Diminuição da secreção de insulina < 70 Aumento de secreção de glucagon, epinefrina, GH e cortisol < 55 Sintomas: tremores, palpitação, fome e ansiedade < 35 Disfunção cognitiva, confusão e coma Morte cerebral Fonte: Adaptado da Referência 14.

22 21 Na década de 1930, Allen Oldfather Whipple, um cirurgião americano conhecido em sua época, descreveu os sintomas de hipoglicemia relacionados ao hiperinsulinismo (sintomas neuroglicopênicos, baixos níveis de glicose no sangue e resolução dos sintomas com administração de glicose), e desta forma justificava a abordagem cirúrgica pancreática com finalidade de resolução dos sintomas. Anos depois, com as técnicas de imagem e métodos diagnósticos estendeu-se o uso da tríade de Whipple para investigação de outras doenças que levavam à hipoglicemia. 16 Para que se estabeleça o diagnóstico de hipoglicemia, é necessário a presença da tríade de Whipple, que consiste em níveis glicêmicos baixos (< 45mg/dL), associados a sintomas compatíveis com hipoglicemia e melhora desses sintomas após a administração de glicose. 8 Muitas vezes é necessária uma avaliação exaustiva para definir a causa. Na investigação, o primeiro passo é a confirmação da tríade de Whipple. Caso contrário, a avaliação de hipoglicemia pode expor o paciente a desnecessários exames, custos e danos potenciais, sem expectativa de benefícios. 8,17 A classificação tradicional dos distúrbios hipoglicêmicos em pessoas não diabéticas como hipoglicemias pós-absortivas (em jejum) ou pós-prandiais (reativas) vem sendo suplantada por uma categorização clínica: Indivíduos doentes ou sob medicamentos: este grupo é representado por situações que cursam com hipoglicemia sem hiperinsulinismo associado, como doenças graves (por ex. sepse), deficiências hormonais (sobretudo de GH e cortisol) e tumores de células não beta. 14,17,18 Indivíduos aparentemente saudáveis: neste grupo incluem-se os pacientes com hiperinsulinismo endógeno (insulinoma, nesidioblastose, hipoglicemia autoimune por exemplo). Todas as condições anteriormente citadas cursam com hipoglicemia de jejum, sendo que algumas delas como galactosemia, hipoglicemia pós-cirurgia de derivação gástrica e hipoglicemia pancreatógena não insulinoma manifestam-se por

23 22 hipoglicemia pós-prandial. A presença de sintomas pós-prandiais sem a tríade de Whipple é considerada, hoje, uma alteração funcional em que os sintomas não ocorrem devido à hipoglicemia e para qual um teste de tolerância oral à glicose não está indicado. Antes de adentrar na discussão do caso clínico apresentado e propriamente dos insulinomas é válido conhecer um pouco mais sobre as outras situações que servem como diagnóstico diferencial na síndrome hipoglicêmica, tais como os distúrbios raros que simulam insulinoma, outros tumores de células não beta, hipoglicemia factícia, hipoglicemia autoimune, deficiências hormonais, feocromocitoma, fármacos, hipoglicemia pós-prandial (reativa), hemodiálise, dentre outras (Figura 6). Figura 6: Causas de hipoglicemia em adultos. INDIVÍDUOS DOENTES OU EM USO DE MEDICAÇÕES Fármacos Insulina ou secretagogos de insulina Ãlcool Doenças graves: insuficiência hepática,renal ou cardíaca; sepse, inanição, malária Deficiência hormonal: cortisol, GH, ACTH, glucagon e epinefrina Tumores de células não beta INDIVÍDUOS APARENTEMENTE SAUDÁVEIS Hiperinsulinismo endógeno Insulinoma Distúrbios funcionais da célula beta Síndrome da hipoglicemia pancreatógena não insulinoma Nesidioblastose Hipoglicemia pós-cirurgia de derivação gástrica Hipoglicemia autoimune Anticorpo anti-insulina Anticorpo antirreceptor insulínico Hipoglicemia factícia Feocromocitoma Fonte: Adaptado da Referência 14. Existem dois distúrbios raros cujos achados bioquímicos simulam os dos insulinomas, uma vez que cursam com produção excessiva primária de insulina ou hiperinsulinismo endógeno: a hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente familiar da infância e a hipoglicemia pancreatógena não insulinoma. 3

24 23 A hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente familiar da infância (HHPI) resulta da secreção inapropriada de insulina ou hiperinsulinismo. Nos portadores dessa doença, a hipoglicemia desencadeada pelo jejum é sempre acompanhada de aumento da concentração plasmática de insulina, em geral inapropriadamente alta em relação à baixa concentração de glicose sangüínea concomitante. 19,20 Alguns autores sugerem que essa doença está relacionada mais a um aumento global da atividade endócrina funcional do pâncreas que a um aumento do número de células beta-pancreáticas. 21,22 A secreção de insulina depende da atividade dos canais de potássio das células beta-pancreáticas, que respondem às variações dos níveis sangüíneos de glicose. Segundo estudos recentes, essa atividade está alterada em portadores de HHPI. 23,31 A síndrome de hipoglicemia pancreatógena não insulinoma (NIPHS) é muito menos freqüente do que os insulinomas. Essa síndrome é caracterizada por crises de neuroglicopenia devido à hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena que muitas vezes surgem após uma refeição. Há uma predominância no sexo masculino. A anormalidade pancreática é o envolvimento difuso das ilhotas com nesidioblastose. A nesidioblastose caracteriza-se por hipertrofia das ilhotas, às vezes com hiperplasia, associada a núcleos de células beta aumentadas e hipercromáticos. Clínica e laboratorialmente assemelha-se ao insulinoma. 8,17,31 Em geral surge na infância, mas raramente é diagnosticado na idade adulta. Estima-se que a nesidioblastose represente 0,5 a 5 % dos casos de hiperinsulinismo em adultos. O diagnóstico de nesidioblastose deve ser considerado quando os estudos de imagem foram negativos. A confirmação da hiperfunção das ilhotas depende de positividade no teste de estímulo arterial seletivo com cálcio. 17,18, 25, 26 Mais recentemente, uma síndrome similiar à NIPHS foi descrita em pacientes submetidos à derivação gástrica em Y de Roux para tratamento de obesidade grave 27,28,29. Acredita-se que a secreção aumentada de GLP-1 esteja envolvida, o que acarreta hiperplasia ou hipertrofia das células beta. 3,29 Os episódios hipoglicêmicos geralmente surgem 1 a 3 anos após a cirurgia, 2 a 3 horas após a refeição. 29

25 24 É bastante raro a hipoglicemia ter como etiologia tumores de células não beta (HTCNB). 30 A maioria desses tumores é mesenquimal (fibrossarcoma, mesotelioma, rabdomiossarcoma, liomiossarcoma, lipossarcoma, hemangiopericitoma, neurofibroma e linfossarcoma ), com localização retroperitoneal (mais de um terço dos casos), intra-abdominal (cerca de um terço) ou intratorácico. A patogênese da hipoglicemia pode diferir entre pacientes e pode ser multifatorial em um determinado paciente. Na maioria, é a produção excessiva do fator de crescimento similar à insulina 2 (IGF-2). O IGF-2 tem ação insulina-símile e também inibe a liberação de glucagon e GH. Consumo excessivo de glicose pelo tumor também já foi relatada. 32 A hipoglicemia autoimune é uma causa rara que pode resultar de dois mecanismos principais: produção de autoanticorpos contra a insulina; ou produção de autoanticorpos conta o receptor da insulina. 3,33 Nas duas situações temos concomitância com doenças autoimunes. A hipoglicemia também pode eventualmente resultar da deficiência de hormônios contra reguladores. Porém, a maioria dos adultos com deficiência de hormônio de crescimento ou insuficiência adrenal não apresentam hipoglicemia. Isto torna-se mais possível nos casos de doença de Addison ou deficiência combinada de GH e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), inclusive como manifestação clínica inicial desses distúrbios hormonais. 8,17 A hipoglicemia factícia (HF) geralmente resulta do uso intencional, inadequado ou equivocado de insulina ou sulfoniuréias. A HF é observada geralmente em indivíduos com distúrbios psiquiátricos. 3,14,18 Quando falamos em hipoglicemia, devemos lembrar que os fármacos são a causa mais comum. Insulina, secretagogos de insulina e álcool são em geral as substâncias mais envolvidas em ordem decrescente de frequência. Embora vários medicamentos tenham sido associados à ocorrência de hipoglicemia, para maioria deles, a qualidade de evidências é baixa ou muito baixa. 8,14

26 25 O insulinoma, ou tumor das células beta do pâncreas, caracteriza-se pelo aparecimento de sinais e sintomas decorrentes de hipoglicemias secundárias a uma hipersecreção de insulina autônoma. 24 É habitual o seguimento em consultas externas de outras especialidades antes de se chegar a um diagnóstico definitivo. São neoplasia raras, com incidência estimada em 1 caso para 250 mil pessoas ano, o que torna o relato do nosso caso tão relevante perante a literatura já estudada. Assim como na população geral o caso da paciente respeita a predominância no sexo feminino (59% dos casos), e apesar da ocorrência se dar em todos os grupos etários, são mais comuns entre os 30 e 60 anos de idade. 34 Como já descrito em outras tópicos do texto a presença da tríade de Whipple é de fundamental importância para o início da investigação, justamente para não se submeter o paciente à uma investigação desnecessária. 8 A paciente do caso clínico em questão evoluía há quase dois anos com episódios de hipoglicemias e sintomas neuroglicopênicos, com glicemia capilar na admissão hospitalar de 34 mg/dl, que melhorava após administração de glicose, corroborando assim a necessidade de se prosseguir com a investigação, já que nada em sua história clínica e patológica pregressa associado ao resultado dos exames justificava o quadro (Tabela 1). Uma vez presente a tríade de Whipple, o teste de 72 horas de jejum é o passo seguinte, onde devemos observar níveis acentuadamente altos de insulina e peptídeo C frente a um nível de glicose baixo, mostrando uma resposta não fisiológica. No caso em questão não foi necessário o período completo de jejum de 72h para ficar evidente a hipoglicemia hiperinsulinêmica (Tabelas 2 e 3). Uma vez fechado o diagnóstico de hipoglicemia hiperinsulinêmica, a principal hipótese recai sobre os insulinomas, que apesar de raros tem ocorrência mais freqüente que outras lesões tumorais e alterações pancreáticas hiperprodutoras de insulina. 18,25,26 Em geral, insulinomas têm ocorrência esporádica (90-95% dos casos), mas são encontrados em pacientes com neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 1. Estas têm como manifestações principais hiperparatireoidismo primário, tumores de ilhotas pancreáticas e tumores hipofisários. Porém, no contexto do nosso caso, não havia outras alterações hormonais sugestivas de NEM tipo 1. 34,35

27 26 A localização do tumor é fundamental, sendo realizado por técnicas de imagem combinadas com cateterização e dosagens seletivas nos caso negativos para exames de imagem. Recomenda-se a TC de alta definição ou RNM, onde este último for mais disponível. A ultrossonografia endoscópica fica reservada aos casos de tumores proximais (Figura 7). 7,8,17 Os insulinomas são, em geral, pequenos (90% têm menos de 2 cm), o que muitos vezes dificulta o diagnóstico pelos métodos de imagem. 30,34,35 No caso em questão os primeiros exames realizados não evidenciaram alterações por motivos técnicos e presença de artefatos nos estudos de imagem, porém quando os exames de imagem são negativos e a suspeita acerca do insulinoma é forte, isso não descarta o diagnóstico. 17 Em uma segunda série de exames realizado em outro serviço, obteve-se sucesso no encontro do tumor condizente com os tamanhos encontrados na literatura. 17,30,34,35 Figura 7: Procedimentos para localização dos insulinomas. Procedimento Sensibilidade Tomografia computadorizada abdominal 70 80% Ultrassonografia abdominal pré-operatória 13 67% Ressonância magnética abdominal Até 85% Cintilografia com In-pentetreotide 50 60% Dosagem de insulina na veia hepática após infusão intraarterial de cálcio % US pancreático endoscópico 60 90% US pancreático transoperatório 91% Palpação pancreática transoperatório 75 90% Ultrassonografia + palpação pancreática transoperatório Quase 100% Fonte: Adaptado da Referência 14. Esses tumores se distribuem no pâncreas praticamente de modo homogêneo. No caso em questão a lesão se encontrava no corpo pancreático a 0,4 cm do ducto principal Após a localização do tumor não há duvidas de que a ressecção cirúrgica, seja por laparoscopia ou por laparotomia, é o tratamento de escolha e é habitualmente curativo. Visto que a maioria dos tumores são de natureza benigna, a percentagem de cura ronda os 75-98%, com prognóstico a depender do estádio de apresentação e se a ressecção completa foi conseguida. 8,14,36

28 27 Após a ressecção cirúrgica da lesão a paciente do caso relatado evoluiu bem, com estabilização do quadro e sem novos episódios de hipoglicemia confirmados por exames laboratoriais. No seguimento após 1 ano a paciente se mantém sem queixas de sintomas neuroglicopênicos, corroborando que nos quadros de tumores benignos a ressecção cirúrgica torna-se curativa com bom prognóstico 36.

29 28 CONCLUSÃO A hipoglicemia é um sintoma comum nas salas de emergência. Porém, pode estar associada a doenças graves e raras. Portanto, quando evidenciado, deve ser valorizado, tratado e encaminhado para investigação apropriada. O manejo da hipoglicemia deve ser feito de maneira criteriosa e sequencial. Uma vez confirmada hipoglicemia hiperinsulinêmica, a principal hipótese é o insulinoma e este não deve ser descartado mesmo com exames de imagem negativos. O relato do presente caso e a revisão da literatura em conjunto reforçam a importância da condução adequada do processo investigativo frente a tantos diagnósticos diferenciais, levando ao diagnóstico correto e possibilitando tratamento e cura, como aconteceu com a paciente em questão.

30 29 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Carvalho R., Branquinho F., Alves N., Aparício S., Pires F. R., Dutschmann L., Insulinoma: Case report and review of the literature. Rev. da sociedade portuguesa de medicina interna vol.17; nº 2;abr/jun 2010; p "Hipoglicemia". Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais. Outubro Retirado 28 de junho Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;28: Fajans SS, Floyd JC Jr. Diagnosis and medical management of insulinomas. Annu Rev Med 1979;30: Kalvie H, White TT. Pancreatic islet beta-cell tumors and hyperplasia. Ann Surg 1972;175: Thompson GB, Van Heerlen JA, Grant CS. Islet cell carcinoma of the pancreas: a twenty-year experience. Surgery 1988;104: Espinosa G, Henrici CE, Abreu. Localization of insulinoma by selective intraarterial calcium injection. Rev. Col. Bras. Cir. Vol. 28, N 4, Jul-Ago 2001: Cryer PE. Hypoglycemia. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR(eds.) Williams textbook of endocrinology. 12 th ed. Philadelphia: W.B. sauders, 2011: Boden G. Gluconeogenesis and glycogenolysis in helth and diabetes. J Investig Med. 2004; 52:

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