Terapia Trombolítica

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1 Terapia Trombolítica

2 Desenvolvimento de Trombólise Intravenosa para AVC Agudo Primeira série não controlada e não baseada em TC nos anos 60 Estreptoquinase (SK) Primeiros estudos japoneses de pequeno porte controlados e randomizados (RCTs) no início dos anos 90 ASK, MAST-E, MAST-I Algum sinal de eficácia < 3 horas SK atualmente abandonado: alto risco de hemorragia e excesso de mortalidade Advento da rt-pa no final dos anos 80, primeiros estudos de dosagem RCTs de grande escala sobre rt-pa na década de 90 rt-pa: ECASS I, NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS (1999) Meyer et al. Neurology 1963; 13: Zeumer H, Hacke W. Fortschr Neurol Psychiat 1982; 50 (11): Mori et al. Neurology 1992; 42 (5): Yamaguchi et al. Cerebrovasc Dis 1993; 3: Donnan et al. JAMA 1996; 276 (12): MAST-E Investigators. N Engl J Med 1996; 335 (3): MAST-I Investigators. Lancet 1995; 346 (8989):

3 Actilyse Status de Aprovação EUA (1995): rt-pa i.v. aprovada para o tratamento de AVC isquêmico agudo Janela de 3 horas Exclusão de hemorragia intracraniana (TC sem contraste) 0,9 mg/kg pc, 10% bolo,restante infundido 1 hora Aprovada na América do Sul e África do Sul Aprovação condicional na Alemanha desde agosto de 2000 Aprovação condicional na Europa em 2002/2003 Aprovada em diversos outros países, como p.ex., China, Índia e Coréia Boehringer Ingelheim Dados arquivados.

4 Posição atual de Aprovação de Actilyse na Europa Nos últimos dois anos, Actilyse recebeu aprovação para o tratamento de AVC agudo em praticamente todos os países europeus aprovada Não aprovada Boehringer Ingelheim Dados arquivados.

5 Estudos com rt-pa: NINDS Partes 1 e 2 Desenho Dois estudos, número total de pacientes: 624 Janela de 180 minutos, estratificada para 0 a 90 e de 91 a 180 minutos, 50% dos pacientes em cada grupo Dosagem: 0,9 mg/kg (dosagem máxima: 90mg) Déficit no NIHSS: Pontuação 1 HIC excluída na TC Desfecho Pt 1: melhora em 24 horas (escala de AVC NIH) Desfecho Pt 2: desfecho composto (ERm, Índice de Barthel (IB), NIHSS, Escala Glasgow de Resultados (GOS)) NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24):

6 Estudos com rt-pa: NINDS Partes 1 e 2 Resultados Escala de Rankin modificada (ERm) NINDS, rt-pa NINDS parte 2, placebo 17,3 21,4 8,9 12,5 15,5 7,1 17,3 9,1 17,0 12,1 13,3 20,0 7,9 20, ,6% mais pacientes tratados com rt-pa com resultados favoráveis NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24):

7 Distribuição de Resultados Baseada na Melhora na ERm (rt-pa x Placebo) A Distribuição no início da sessão de especialistas, com todos os pacientes ao longo da diagonal na ordenação de resultados de placebo B Distribuição ao final de uma sessão de especialista, com cada um dos pacientes redistribuído para formar a distribuição de resultados da terapia trombolítica Início Pontuação ECm Terapia 3 com 4 Placebo 5 6 Final Terapia com Placebo Pontua -ção ECm pacientes tratados: 32 resultados melhores, 3 resultados piores Terapia com rt-pa Terapia com rt- PA Nº de Paciente s Nº de Paciente s Saver J. Arch Neurol 2004; 61 (7):

8 Estudos com rt-pa: ECASS I e II Desenho ECASS I ECASS II Janela de 6 horas Pacientes Dosagem 1,1 mg/kg (máx. 100mg) 0,9 mg/kg (máx. 90mg) Inclusão Desfechos Primários Análise Sintomas clínicos TC: Sem sangramento, sem sinais de infarto precoce extenso ER e IB* ERm dicot. (0 1 vs 2 6) Intenção de Tratamento (IDT) População Alvo (PA) Intenção de Tratamento (IDT) Dicotomização alternativa (ECm 0 2 vs 3 6) Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3 S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): * IB = Índice de Barthel

9 Estudos com rt-pa: ECASS I and II Resultados ECASS I Ca. 11% violações de protocolo especialmente dos critérios de TC Nenhum efeito na IDT (EP) ERm positiva em PA Com desfecho primário NINDS positivo em IDT Maior risco de HIC sintomática Nenhum aumento de mortalidade Violação de protocolo associada a maior mortalidade em 7 dias ECASS II Severidade média de AVC menor do que NINDS / ECASS I Índice de placebo para ERm 0 1 muito maior do que o previsto Mortalidade de apenas 10% em ambos os braços IDT perdida no desfecho primário (RAR* 3,7%) estudo subpotencializado Desfecho alternado ECm 0 2 positivo (RAR 8,0%) Maior risco de HIC sintomática Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3 S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): * RAR = redução absoluta de risco

10 Estudos com rt-pa: ATLANTIS Desenho Começou com 0 6 horas, após aprovação de 0 3 horas passou para 3 6 horas, e depois para 3 5 horas devido às preocupações com segurança em 5 6 horas, dois subestudos (A, B) Recrutamento lento, número total de pacientes: 547 Critérios ECASS baseados em sintomas e TC (infarto extenso) Dosagem de 0,9mg/kg (dosagem máxima 90mg) Resultados Resultado neutro, nenhum benefício na análise combinada Risco ainda maior de hemorragias sintomáticas Nenhuma diferença significativa na mortalidade Clark et al. JAMA 1999; 288 (21): Clark et al. Stroke 2000; 31 (4):

11 Meta-Análise: ECm 0 2 vs 3 6 na Janela de 6 Horas Estudo rt-pa* n / N** Placebo n / N ECASS I ECASS II NINDS Subtotal (IC 95%) 198 / / / / / / / / 1010 Qui-quadrado 3,22 (df = 2) z = 4,99 ID (IC 95% Fixo) ID (IC 95% Fixo) 0,68 (0,49, 0,95) 0,72 (0,55, 0,95) 0,49 (0,35, 0,69) 0,63 (0,53, 0,76) rt-pa melhor Placebo melhor * rt-pa = ativador de plasminogênio tecidual recombinante ** n / N = número de pacientes com resultados benéficos / número de pacientes por braço Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7 Suppl 4): S3 S14.

12 ECASS I, II, NINDS: a Análise de < 3 Horas ECASS I ECASS II NINDS Efeitos fixos agrupados Índice de Disparidade O tamanho do losango preto indica o peso com que cada estudo contribuiu para a análise Ford G, Freemantle N. Lancet 1999; 353 (9146): 65; author reply Lees KR. Lancet 1999; 353 (9146): 65 66; author reply Wardlaw et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7): S3 S14.

13 Prognóstico do AVC: Braços de Placebo dos RCTs Estudos de Terapia Trombolítica Normal Invalidez Incapaci dade Severa Óbito ERm ECASS I 29,3 25,4 29,6 15,6 ECASS II 36,6 17,9 25,0 10,5 NINDS Parte 2 26,1 25,4 27,9 20,6 ATLANTIS 42,0 25,0 21,0 11,0 AbESTT 40,0 29,0 18,5 12,5 Combinados 32,4 26,6 28,0 13,0 Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): (ECASS I). Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): (ECASS II). NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): (NINDS). Clark et al. JAMA 1999; 282 (21): (ATLANTIS). AbESTT Investigators. Stroke 2005; 36 (4): (AbESTT). Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411):

14 Estudos com rt-pa: ECASS II Sangramentos TH* Tipo 1 HP** Tipo 1 TH* Tipo 2 HP** Tipo 2 Cortesia de R. von Kummer, Dresden, Alemanha. * TH = Transformação Hemorrágica ** HP = Hematoma Parenquimatoso

15 Análise Combinada: NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS Resultado global (ERm 0 1, Índice de Barthel , NIHSS 0 1) dia 90, índice de disparidade ajustado com intervalo de confiança de 95%, n = 2799 Índice de disparidade ajustado ID 2,8** ID 1,5* ID 1,4* ID 1,2 0.5 Intervalo de Tempo (OTT) [min] ,5h 3h 4,5h 6h Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411):

16 Números Necessários para Tratamento por Diversas Terapias Trombólise < 6 horas vs placebo em infarto do miocárdio (IM) para prevenir 1 óbito = 33 (redução de risco absoluto (RR) de 3%) rt-pa < 3 horas vs placebo para prevenir resultados ruins (ERm 2 6) baseado somente no NINDS = 8,4 rt-pa < 3 horas vs placebo para prevenir incapacidade ou óbito (ERm 3 6) baseado no NINDS, ECASS I+II = 7 (redução relativa de disparidade de 45%) Endarterectomia de carótida para prevenir 1 AVC/ 2 anos: Estenose Sintomática 70 99% NNT 8 Estenose Assintomática > 60% NNT 48 Ford G, Freemantle N. Lancet 1999; 353 (9146): 65; author reply Lees KR. Lancet 1999; 353 (9146): 65 66; author reply Wardlaw et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7): S3 S14.

17 Tomografia Computadorizada de Crânio (TCC) Diferencia com confiança o AVC hemorrágico do AVC isquêmico Pode detectar sinais de AVC antes de 2 horas após a manifestação do mesmo Identifica hemorragia quase que imediatamente Detecta hemorragia subaracnóide aguda (HAS) em 95% dos casos Ajuda a identificar outras doenças neurológicas (p.ex., neoplasias) EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4): Fiebach et al. Stroke 2002; 33 (9):

18 Sinais Iniciais de Isquemia Artéria hiperdensa Atenuação do núcleo lentiforme Apagamento de sulco Perda de definição do córtex da insula von Kummer et al. Radiology 1997; 205 (2): von Kummer et al. Berlin: Springer Verlag, 1995: 1 95.

19 Exemplos de Sinais Iniciais de Isquemia

20 Quais Pacientes Não Devem ser Tratados? Infarto extenso ou antigo?? 3h? Paciente A com sinais iniciais de infarto hemisférico direito extenso Paciente A com demarcação do infarto 72 horas depois Paciente B com infarto subagudo no lado direito

21 Critérios de TC: ASPECTS Normal = 10 Pt Corte 7 Pt Infarto de ACM Completo = 0 Pt Formulário do estudo ASPECTS A=circulação anterior; P=circulação posterior; C=caudado; L=lentiforme; IC=cápsula interna; I=lamela insular; ACM=artéria cerebral média; M1=córtex da ACM anterior; M2=córtex da ACM lateral à lamela insular; M3=córtex da ACM posterior; M4, M5 e M6 são territórios anteriores, laterais e posteriores da ACM imediatamente superiores a M1, M2 e M3, rostral aos gânglios basais. Estruturas subcorticais são distribuidas em 3 pontos (C, L e IC). O córtex da ACM é distribuído em 7 pontos (córtex insular, M1, M2, M3, M4, M5 e M6). Barber et al. Lancet 2000; 355 (9216):

22 NINDS: Os Sinais Iniciais de TC são Relevantes? Análise de todas as TCs de linha basal: 616/624 pacientes do NINDS Incidência de sinais iniciais de isquemia (SII) na TC: 31% Associação significativa com SII: NIHSS inicial + janela de tempo Nenhuma associação: resultado, tamanho do infarto, índice de hemorragia intracerebral sintomática (HICs) Conclusão: Sinais iniciais de TC não influenciam o efeito da rt-pa (dentro de uma janela de tempo de 3 horas!!!) Problema: Critério Um Terço de Território de ACM não testado Patel et al. JAMA 2001; 286 (22):

23 Aspectos Práticos da Seleção dos Pacientes para Trombólise Dentro do prazo de 3 horas Severidade do AVC Provavelmente não para a maioria dos pacientes com AVC leve < 4 NIHSS Provavelmente não para AVC severo > 25 NIHSS Não tratar infarto antigo ou sinais iniciais de AVC extenso Critério TC-ECASS não é útil em < 3 horas Prova de oclusão de vaso não necessária Autorização limitada por idade (< 80 anos) Recomenda-se o uso cauteloso se diabetes + AVC prévio Autorização exige monitoramento SITS-MOST EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4):

24 Trombólise na Prática Diária Fatores prognósticos de óbito em hospital após o uso de rt-pa são: Idade avançada (para cada 10 anos a mais na idade, índice de disparidade [ID], 1,6; intervalo de confiança de 95% [IC], 1,3 1,9) ajustados Nível de consciência alterado (ID ajustado, 3,4; IC 95%, 2,4 4,7) Co-morbidades (Diabetes melitus, hipertensão, AVC anterior e fibrilação atrial) não desempenham papéis importantes Altos níveis de glicose sanguínea na fase aguda são associados a resultados ruins após a trombólise Observou-se uma relação inversa entre o número de pacientes tratados com rt-pa no respectivo hospital e o risco de óbito no hospital Heuschmann et al. JAMA 2004; 292 (15):

25 O Efeito da Hiperglicemia na Recanalização induzida por rt-pa 100% 80% 60% 40% 20% 0% ECm 0 2 ECm < 3h 3 6h 6 12h nenhum % recanalização completa em 2 horas * p = 0,035 < 158 mg/dl > 158 mg/dl Glicose na admissão Ribo et al. Stroke 2005; 36 (8): Alvarez-Sabín et al. Stroke 2004; 35 (11):

26 Registros, Bancos de Dados, Estudos Atuais

27 STARS (Tratamento Padrão com Alteplase para Reversão de AVC) Estudo de fase IV perspectivo exigido pelo Food and Drug Administration rt-pa intravenoso de acordo com critérios do NINDS Medição de resultado ECm em 30 dias 389 pacientes receberam rt-pa em 2 horas e 44 minutos (média) Pontuação NIHSS média da linha basal: 13 Índice de mortalidade em 30 dias: 13% ERm 1: 35% dos pacientes ERm 2: 43% dos pacientes HIC sintomática: 3,3% dos pacientes Conclusão: Resultados clínicos favoráveis e baixos índices de HIC sintomática podem ser alcançados Albers et al. JAMA 2002; 283 (9):

28 CASES (Estudo Canadense de Efetividade da Alteplase para AVC) Um total de pacientes foi admitido em 60 centros em todos os principais hospitais do Canadá, com uma estimativa de 84% de todos os pacientes de AVC isquêmico tratados no país. ERm ajustada implica na diferença entre a pontuação ERm aos 90 dias de acompanhamento e a pontuação ECm antes do AVC Este ajuste proporciona uma medida composta dos pacientes que obtiveram um excelente resultado funcional ou que retornaram a seus níveis de função da linha basal, ou ambos. Um resultado clínico excelente foi observado em 37% dos pacientes (ERm de 0 1) Hill et al. CMAJ 2005; 172 (10):

29 CASES Resultados dos Pacientes em 90 Dias de Acompanhamento Residência* 49,0 8,8 9,6 22,3 10,4 NIHSS 25, ,9 22,3 16,6 ERm 31,8 24,5 21,4 22,3 ECm ajustada 36,8 24,6 16,3 22, % dos pacientes Excelente Moderado Ruim Óbito Não registrado * Residência refere-se ao local onde o paciente estava morando no dia 90 de acompanhamento Hill et al. CMAJ 2005; 172 (10):

30 IST-3 (Estudo Internacional de AVC) Estudo randomizado, controlado e multicêntrico Janela de tempo < 6 horas Princípio de incerteza pacientes planejados Atualmente (8/2005) 386 pacientes admitidos 67% com mais de 70 anos de idade 55% síndrome de circulação anterior total Kane et al. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 29. IST-3 Investigators.

31 ECASS III e SITS-MOST Terceiro Estudo Europeu Cooperativo sobre AVC Agudo - ECASS III - e Introdução Segura de Trombólise em Estudo de Monitoramento de AVC - SITS-MOST -

32 SITS-MOST vs ECASS III - 1 Paciente de DIA adequado para rt-pa 0 3 horas 3 4,5 horas SITS-MOST Estudo observacional de segurança e eficácia no prazo de 3 horas do início dos sintomas no AVC isquêmico agudo > pacientes em mais de 5 anos ECASS III Estudo duplo-cego, controlado por placebo na janela de tempo de 3 4,5 horas pacientes SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156. Schellinger PD, Hacke W. In Fiebach JB, Schellinger PD 2003; 11: ECASS 3 Investigators.

33 SITS-MOST vs ECASS III - 2 SITS-MOST Estudo internacional, multicêntrico centros Variáveis primárias de segurança: HIC sintomática em 36 horas Mortalidade em 3 meses Variáveis secundárias de segurança: Independência para atividades cotidianas em 3 meses Critérios de inclusão/ exclusão: estritamente de acordo com SPC ECASS III Duração do estudo: do 1.T 2003 ao 4.T 2007 Desfecho primário: ERm 0 1 em 3 meses Desfecho secundário: resultado global SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156. Schellinger PD, Hacke W. In Fiebach JB, Schellinger PD 2003; 11: ECASS 3 Investigators. Critérios de inclusão/ exclusão: estritamente de acordo com SPC, exceto janela de tempo

34 ECASS III: Visão Geral Histórico: Resultados das análises agrupadas sugerem eficácia em até 4,5 horas Finalidade: Avaliar a eficácia e a segurança de rt-pa de 3 a 4.5 horas após a manifestação do AVC Desenho: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 120 hospitais de 15 países europeus Tamanho da amostra: 800 pacientes com AVC isquêmico hemisférico agudo Intervenções: rt-pa i.v. (alteplase 0,9mg/kg de peso corpóreo, no máximo 90 mg; 10% bolo mais uma hora de infusão) ou placebo Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): ECASS 3 Investigators.

35 ECASS III: Critérios de Inclusão e Exclusão, Resultados Idade anos NIHSS < 25 na admissão Critérios de exclusão: HIC, AVC clínico anterior, diabetes concomitante Sem contra-indicações comuns para trombólise Consentimento informado onde aplicável Desfecho primário: ECm 0 1 no dia 90 Desfecho secundário: resultado global (ECm 0 1, IB , GOS 0 1) no dia 90 Desfechos de segurança: sobrevivência no dia 90, HIC sintomática Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): ECASS 3 Investigators.

36 ECASS III: Estatística e Status Análise estatística: Análise de IDT Estatística de ID Global Tamanho de amostra potencializado para 10% de diferença no desfecho primário (alfa duplo 5%, potência 90%) Nenhuma análise provisória Status do estudo: Recrutamento de abril de 2003 a agosto de 2007 Status em 8/2005: 229 pacientes randomizados Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): ECASS 3 Investigators.

37 Estudo de Monitoramento SITS / SITS-MOST Implementação Segura de Trombólise em AVC Colaboração SITS Nils Gunnar Wahlgren, Antoni Davalos, Martin Grond, Cesare Fieschi, Werner Hacke, Markku Kaste, Rüdiger von Kummer, Vincent Larrue, Kennedy Lees, Joanna Wardlaw para os colaboradores SITS SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

38 O que é o Registro Internacional de Trombólise em AVC (SITS-ISTR)? SITS-ISTR é: Um banco de dados on-line baseado na Internet, com relatório de feedback imediato e auditoria contínua de trombólise no AVC agudo Possui coordenadores nacionais em praticamente todos os pasíes da UE e mais Em andamento; cerca de pacientes já foram incluídos em mais de 5 anos (3.260 no SITS MOST) O maior banco de dados para tratamento de AVC agudo em todo o mundo SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

39 O Que é SITS-MOST? SITS-MOST: É um estudo baseado no SITS-ISTR Visa incluir > pacientes tratados em < 3 horas após a manifestação dos sintomas Define os critérios de inclusão Inclui centros qualificados, com ou sem experiência de trombólise em AVC Pretende avaliar se o uso rotineiro de rt-pa intravenosa no prazo de 3 horas após a manifestação dos sintomas do AVC é pelo menos tão seguro quanto benéfico como nos estudos controlados randomizados SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

40 Fluxograma do Estudo SITS-MOST Período do Estudo: Linha Basal Tratamento (60 min) Pós- Tratamento (2 h) * Com uma janela de tempo de horas ** Opcional, somente necessário em caso de deterioração clínica Acompanhamento Visita nº: 1A 1B 1C Dia da visita: (ou alta (24 h da unidade (Acom- de panha- Após o derrame) Tratamentomento final) Consentimento informado X Critérios de incl. / exclusão X Demografia X Histórico médico X Diagnósticos concomitantes X Tratamento anterior X TC/ RM X X* (X**) NIHSS X X X X Pressão sanguínea X X X X Tempo até tratamento X Administração de rt-pa X Tratamento concomitante X X X ECm X X SITS-MOST,

41 SITS-MOST: Acompanhamento Independente Hemorragia avaliada pelo Comitê de Imagem Cerebral: von Kummer + Wardlaw, coordenado por Hårdemark Mortalidade, independência acompanhamento do centro de Coordenação Nacional em cada país Cumprimento monitoração do local, etc. Pelo coordenador nacional auxiliado pelo pessoal associado de pesquisa clínica (CRA) da Boehringer Ingelheim (BI) SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

42 Variáveis de Observação SITS-MOST em Estudos Controlados Randomizados: Revisão Sistemática Proporções de HICs*, óbitos e independência para cada 100 pacientes e intervalos de confiança (IC) de 95% e estudos controlados randomizados HICs (n = 465) Óbito (n = 479) Independência (n = 465) Proporção IC 95% Proporção IC 95% Proporção IC 95% 8,6 6,1 11,1 17,3 13,9 20,7 50,1 45,6 54,6 * HICs = Hemorragia Intracraniana sintomática SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

43 SITS-MOST: Recrutamento Janeiro/03 Fevereiro/03 Março/03 Abril/03 Maio/03 Junho/03 Julho/03 Agosto/03 Setembro/03 Outubro/03 Novembro/03 Dezembro/03 Janeiro/04 Fevereiro/04 MArço/04 Abril/04 Maio/04 Junho/04 Julho/04 Agosto/04 Setembro/04 Outubro/04 Novembro/04 Dezembro/04 Janeiro/05 Fevereiro/05 Março/05 Abril/ Número de Pacientes Número de Centros Pacientes Centros SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2):

44 SITS-MOST: Resultados de 2 Anos de Estudos Controlados Randomizados Resultado Clínico Preliminar, IC 95% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% Mortalidade Independência 3 meses (ERm 0 2) HICs (4 pontos de deterioração qualquer sangramento) Resultados do RCT SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

45 SITS-MOST: Diferença entre Centros Novos e Experientes Mortalidade em 3 meses %, IC 95% 10% 15% 20% 25% RCTs Todos SITS- MOST Centros Experientes* Centros novos** * Centro experiente: Participou do ECASS I / II ou tratou pelo menos 5 pacientes antes de ingressar no SITS ** Novo centro: Nenhuma experiência deste tipo SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

46 Conclusões do ECASS III e SITS-MOST ECASS III recrutou lentamente, provavelmente devido à curta janela de tempo para inclusões SITS-MOST provavelmente continuará até o final de 2005, não há certeza de ser prolongado Aprovação permanente da rt-pa em AVC agudo será baseada em uma análise de dados finais do SITS-MOST e do ECASS III É de fundamental importância que Os centros do ECASS tentem acelerar o recrutamento, e que todos os pacientes tratados na UE sejam inseridos no SITS-MOST

47 Panoramas Futuros

48 Trombólise Intra-Arterial Trombólise i.a. (Ativador de plasminogênio rt-pa, Urocinase-UK) Somente casos e algumas séries de casos não controlados em perspectiva Trombólise i.a. (Pró-urocinase-rPUK) (PROACT I e II) Eficácia demonstrada em RTC de pequeno porte, janela de tempo de 6 horas Não aprovado Trombólise i.v e i.a Combinada: EMS, IMS Tratamento combinado i.v. e i.a. é viável e proporciona melhor recanalização, embora não tenha sido associado a melhores resultados clínicos Hacke et al. Stroke 1988; 19 (10): Zeumer et al. Neuroradiology 1993; 35 (2): Del Zoppo et al. Stroke 1998; 29 (1): Furlan et al. JAMA 1999; 282 (21): Lewandowski et al. Stroke 1999; 30 (12):

49 Trombólise Intra-Arterial : PROACT II PROACT II positivo no desfecho primário Resultado favorável % Placebo Verum Mortalidade Sangramento sintomático Recanalização TIMI Exclusão: Hipodensidade na TC > 1/3 ACM NIHSS > 30 Melhora significativa de resultado independente (40% vs 25%) Aumento significativo do índice de recanalização (66% vs 18%) Efeito encontrado principalmente nos pacientes com NIHSS entre 10 e 20 Aprovação não obtida devido ao tamanho do estudo e aos desfechos secundários neutros Del Zoppo et al. Stroke 1998; 29 (1): Furlan et al. JAMA 1999; 282 (21):

50 Trombólise I.A. e I.V. Combinada Estudos i.v./i.a. combinados: IMS rt-pa i.v. (0,6mg/kg, 60mg no máximo durante 30 minutos) dentro de 3 horas da manifestação rt-pa i.a. adicional no local do trombo até 22mg durante 2 horas Comparação com controles históricos Os sujeitos do IMS apresentaram um resultado significativamente melhor em 3 meses do que os tratados com placebo no NINDS e um número igual de sangramentos que os sujeitos tratados com rt-pa no NINDS Estudos i.v./i.a. combinados: IMS 2 Estudo multicêntrico de Fase II rt-pa i.v/i.a versus rt-pa i.v./i.a. mais ultra-som i.a de baixa energia (sistema EKOS) em 3 horas Protocolo de rt-pa i.v/ i.a como o do IMS Comparações com os braços de placebo e rt-pa no NINDS e IMS 1 IMS Investigators. Stroke 2004; 35 (4): IMS Investigators. Stroke 2005; 36 (2): 420.

51 Estudo Piloto TNK Estudo aberto, de segurança de progressão de dose Infusão intravenosa de bolo de TNK no prazo de 3 horas após a manifestação do AVC Progressão de dose de 0,1mg/kg até o máximo programado de 0,6mg/kg Desfecho primário: HIC sintomática dentro de 36 horas 88 pacientes tratados ( 4 doses diferentes ) Nas primeiras doses (0,1, 0,2, 0,4mg/kg) de 25 pacientes cada, nenhuma HIC sintomática e 2 (8%), 8 (32%), e 7 (28%) HIC assintomáticas ocorreram A quarta dose de 0,5mg/kg foi encerrada depois que 2 de 13 pacientes (15%) apresentaram HICs sintomáticas e 3 (23%) HICs assintomáticas Doses de TNK de 0,1 a 0,4mg/kg são seguras no AVC isquêmico Haley et al. Stroke 2005; 36 (3):

52 Diretrizes

53 Visão Geral das Diretrizes EUSI (Iniciativa Européia de AVC) ACCP (Colégio Americano de Médicos Torácicos) EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4): Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S 512S.

54 Diretrizes EUSI para o Gerenciamento de Terapia Trombolítica rt-pa intravenosa (0,9mg/kg, máximo de 90mg), com 10% da dose em forma de bolo seguida de uma infusão de 60 minutos de duração é o tratamento recomendado para o prazo de 3 horas após a manifestação do AVC isquêmico (Nível I) O benefício do uso de rt-pa intravenosa para AVC isquêmico agudo além de 3 horas após a manifestação dos sintomas é menor, porém presente em até 4,5 horas (Nível I) rt-pa intravenosa não é recomendada quando o tempo da manifestação do AVC não pode ser determinado com confiança; isto inclui pessoas cujos AVC s são reconhecidos ao despertar (Nível IV) A administração intravenosa de estreptocinase é perigosa e não é indicada para o tratamento de pessoas com AVC isquêmico (Nível I) Não existem dados sobre eficácia e segurança de quaisquer outros medicamentos trombolíticos administrados por via intravenosa disponíveis para fornecer uma recomendação EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4):

55 7 a Conferência da ACCP sobre Terapia Antitrombótica e Trombolítica - 1 Diretrizes ACCP Baseadas em Evidências Recomendações de Classe 1 são sólidas e indicam se os benefícios sobrepujam ou não os riscos, ônus e custos Recomendações de Classe 2 sugerem que os valores individuais dos pacientes podem levar a diferentes escolhas (para o total entendimento da classificação) Para pacientes com AVC isquêmico agudo (DIA), a administração intravenosa de ativador de plasminogênio tecidual (rt-pa) é recomendada caso o tratamento seja iniciado dentro de 3 horas após a manifestação claramente definida dos sintomas (Classe 1A) Para pacientes com hipodensidade extensiva e claramente identificável na TC, recomendamos contra a terapia trombolítica (Classe 1B) Para pacientes não selecionados com DIA de > 3 horas porém < 6 horas, sugerimos que os médicos não utilizem rt-pa i.v. (Classe 2A) Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S 512S. Guyatt et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl 1): 179S 187S.

56 7 a Conferência da ACCP sobre Terapia Antitrombótica e Trombolítica - 2 Para pacientes elegíveis (veja os critérios de inclusão e exclusão relacionados abaixo), recomendamos a administração de rt-pa i.v. Em dose de 0,9mg/kg (máximo de 90mg), com 10% da dose total administrada como um bolo inicial, e o restante através de infusão durante 60 minutos, desde que o tratamento seja iniciado dentro de 3 horas da manifestação claramente definida dos sintomas (Classe 1A) Para pacientes com hipodensidade extensiva (maior que um terço do território da ACM) e claramente identificável na TC, recomendamos contra a terapia trombolítica (Classe 1B) Para pacientes não selecionados com DIA de > 3 horas porém < 6 horas, sugerimos que os médicos não utilizem rt-pa i.v (Classe 2A) Para pacientes com DIA, recomendamos contra estreptocinase (Classe 1A) Para pacientes com oclusão de ACM angiograficamente demonstrada e sem sinais de grandes infartos iniciais na varredura de TC da linha basal, que podem ser tratados dentro de 6 horas do início dos sintomas, sugerimos terapia trombolítica intra-arterial com rt-pa (Classe 2C) Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S 512S. Guyatt et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl 1): 179S 187S.