Diário Oficial Imprensa Nacional. Nº /10/10 p.111

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1 Diário Oficial Imprensa Nacional. Nº /10/10 p.111 REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL BRASÍLIA - DF MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE CONSULTA PÚBLICA Nº 39, DE 28 DE OUTUBRO DE 2010 O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições, Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais; Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos; Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia; Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz; Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações de pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral; Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Trombólise no Acidente Vascular Encefálico Isquêmico Agudo; e Considerando a Portaria SAS/MS No- 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve: Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - TROMBÓLISE NO ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÊMICO AGUDO, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante. Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o art. 1º desta Consulta Pública. 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem. 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em: I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou no Exterior; e II. Meta-análises de Ensaios Clínicos. Art. 3º - Determinar que a Secretaria de Atenção à Saúde, por meio do Departamento de Atenção Especializada, coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional. Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica. Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação. ALBERTO BELTRAME ANEXO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS TROMBÓLISE NO ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÊMICO AGUDO 1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

2 Para a análise de eficácia dos tratamentos específicos para o acidente vascular cerebral (AVC) atualmente registrados na ANVISA e, portanto, disponíveis para utilização e comercialização no Brasil, foram realizadas as buscas nas bases descritas abaixo. Na base Medline/Pubmed e Embase: "Stroke" AND "treatment" "alteplase"[substance Name] OR "tenecteplase"[substance Name] OR "streptokinase"[substance Name] AND "stroke"[mesh] "alteplase"[substance Name] OR "tenecteplase"[substance Name] OR "streptokinase"[substance Name] AND "stroke"[mesh] Na base Ovid MEDLINE: alteplase OR tenecteplase OR streptokinase AND stroke AND Clinical Trial [Publication Type] alteplase OR tenecteplase OR streptokinase AND stroke AND Clinical Trial [Publication Type] - limitadas a: "Humans, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial" Na base Cochrane: "Alteplase"; "Tenecteplase"; "Streptokinase"; "Stroke" Além das bases descritas, onde foram avaliadas meta-análises, ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos publicados até a data limite de 08/12/2009, também foram consultadas publicações não indexadas. 2. INTRODUÇÃO O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda maior causa de morte e a principal causa de incapacidade no mundo.(1,2) Com base nas informações do DataSus, de 2005 a 2009 registraram-se no Brasil cerca de internações por AVC/ano, com um percentual de óbitos em torno de 17%. Em 2009, o AVC representou 1,5% das internações hospitalares registradas no Sistema Único de Saúde (SUS). O AVC é classificado como hemorrágico ou isquêmico, sendo este último o mais frequente, representando em torno de 85% dos casos dos AVCs. A aterosclerose das pequenas e grandes artérias cerebrais é responsável pela maioria dos AVCs, seja isquêmico ou hemorrágico. Cerca de 20% dos AVCs são devidos a êmbolos cardiogênicos, mais comumente associados à fibrilação atrial intermitente.(3) No entanto, cerca de 30% dos AVCs permanecem idiopáticos após extensa investigação etiológica.4 Clinicamente o AVC hemorrágico ou isquêmico é caracterizado pelo aparecimento súbito de déficits neurológicos característicos, de acordo com a região cerebral envolvida, que por sua vez dependerá da circulação afetada.(3) A circulação mais comumente afetada (80% dos casos) é a anterior ou carotídea. Nestes casos os pacientes costumam apresentar hemiplegia contralateral - com comprometimento predominante de membros superiores - perda sensitiva contralateral e hemianopsia homônima com desvio conjugado do olhar para o lado da lesão. Caso o comprometimento for do hemisfério dominante poderá haver afasia global. Comprometimento do hemisfério não-dominante pode causar confusão mental, apraxia e déficits na orientação espacial. Dependendo do grau de edema cerebral, pode haver estupor e coma. Outra forma muito frequente de AVC da circulação anterior, que às vezes pode ser silenciosa, são os infartos dos ramos penetrantes das artérias do círculo de Willis que causam diminutos infartos chamados de lacunares.(5) A sintomatologia mais comum nestes casos é a hemiparesia motora envolvendo membros superiores e membros inferiores e face simultaneamente. O prognóstico motor à curto prazo é excelente. Os AVCs da circulação posterior (ou vértebro-basilar) são mais infrequentes e de pior prognóstico, mesmo com tratamento. Nestes casos os sinais e sintomas mais comuns são coma, quadriplegia flácida, perda sensitiva e alterações de nervos cranianos, diplopia, vertigem, disartria, ataxia, fraqueza ou alterações sensitivas nos membros e alterações focais de nervos cranianos.(3,5) Cerca de 25% dos pacientes com AVC evoluem para o óbito após 1 mês, 66% após 6 meses e 50% após 1 ano.(6,7) O prognóstico é ainda pior naqueles com sangramento intracerebral, já que a mortalidade em um mês é de 50%. A maior causa de morte precoce é deterioração neurológica e contribuição de outras causas, tais como infecção secundária por aspiração e infarto agudo do miocárdio.7 3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10) - G45.0 Síndrome da artéria vértebro-basilar - G45.1 Síndrome da artéria carotídea (hemisférica) - G45.2 Síndrome das artérias pré-cerebrais, múltiplas e bilaterais - G45.3 Amaurose fugaz - G45.4 Amnésia global transitória - G45.8 Outros acidentes isquêmicos cerebrais transitórios e síndromes correlatas - G46.0 Síndrome da artéria cerebral média - G46.1 Síndrome da artéria cerebral anterior - G46.2 Síndrome da artéria cerebral posterior - G46.3 Síndromes vasculares do tronco cerebral - G46.4 Síndrome vascular cerebelar - G46.5 Síndrome lacunar motora pura

3 - G46.6 Síndrome lacunar sensorial pura - G46.7 Outras síndromes lacunares - G46.8 Outras síndromes vasculares cerebrais em doenças cerebrovasculares 4. DIAGNÓSTICO(3,5) 4.1. HISTÓRIA Deve enfatizar o início preciso das manifestações neurológicas e o curso desde então (quadro estável versus instável). Ataques isquêmicos transitórios (déficits focais neurológicos auto-resolvidos nas primeiras 24 horas após o evento) são mais associados à isquemia do que à sangramento. Dor de cabeça ocorre mais frequentemente no AVC hemorrágico em comparação com o isquêmico EXAME FÍSICO Pode-se utilizar a escala de Cincinnati,(8,9) que possui boa acurácia quando qualquer um dos seguintes itens é positivo: a) Queda facial - assimetria quando o paciente é solicitado a mostrar os dentes ou sorrir; b) Fraqueza nos braços ao ser solicitado a estender os braços para a frente em um ângulo de 90% com o tronco e mantê-los na posição por 10 segundos, um dos braços não se move ou não fica mantido na posição em relação ao contralateral; c) Fala anormal ao ser solicitado a pronunciar a frase "o rato roeu a roupa do rei de Roma"; o paciente pronuncia palavras incompreensíveis, usa palavras incorretas ou é incapaz de pronunciar IMAGEM A tomografia computadorizada de crânio, o método de imagem mais utilizado na prática, identifica apenas 5% dos AVCs nas primeiras 12 horas. A detecção aumenta para 50% nas primeiras horas e para aproximadamente 90% depois de uma semana.(3,5) No entanto, tem boa capacidade de indentificar sangramentos associados. A lesão isquêmica aparece como uma hipodensidade que não se impregna pela contraste, geralmente no território suprido pela artéria cerebral média. A ressonância magnética é bem mais sensível e precisa na identificação e localização da lesão vascular, especialmente quando são utilizadas técnicas de difusão/perfusão. No entanto, consome boa dose de tempo que pode ser decisiva para elegibilidade ao tratamento com trombolítico LABORATÓRIO Frente a uma suspeita clínica de AVC os seguintes exames devem ser solicitados: a) Eletrocardiograma de repouso; b) Glicemia capilar; c) Hemograma completo (com contagem de plaquetas); d) Tempo de protrombina com medida do RNI (razão internacional normalizada); e) Tempo parcial de tromboplastina ativada; f) Níveis séricos de potássio, magnésio, cálcio, sódio e g) Uréia e creatinina DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico clínico do AVC isquêmico ou hemorrágico depende do entendimento da função e patologia cerebrais por parte do médico. Déficit que se desenvolve durante semanas é usualmente decorrente de lesão cerebral com efeito de massa, seja primária, seja tumor metastático ou abscesso cerebrais. Hematoma subdural deve ser distinguido de um AVC pelo seu curso mais prolongado e combinação de disfunções focais e difusas. Os ataques isquêmicos transitórios (AIT) podem ser confundidos com enxaqueca clássica ou complicada, a primeira caracterizada por escotomas cintilantes e a segunda por hemiparesia ou outros déficits focais. Convulsões podem ser confundidas com AITs. A maioria das convulsões produzem atividade motora ou sensitiva positivas, enquanto a maioria dos AVCs ou AITs produz sintomas negativos. O estado pósictal observado depois de uma convulsão podem também ocorrer em algumas síndromes isquêmicas. Uma pequena proporção dos AVCs (10%), especialmente os embólicos, são associados a convulsões concomitantes. Outras doenças que podem mimetizar um AVC são hipoglicemia, doença de Meniére ou outras vestibulopatias periféricas. 5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA USO DE ALTEPLASE ENDOVENOSA Serão incluídos neste protocolo todos os pacientes com diagnóstico clínico e tomográfico de AVC isquêmico, e que além disso, tiverem: - Avaliação por médico neurologista; - Quadro clínico de acidente vascular cerebral com início há menos de quatro horas e meia, desde o início dos sintomas até a infusão do medicamento;(10,11) - Idade entre 18 e 85 anos; - Tomografia computadorizada sem sinais de hemorragia intracraniana. 6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO4 Serão excluídos deste protocolo todos os pacientes com pelo menos um dos critérios abaixo: a) Sinais e sintomas leves e de resolução espontânea (abaixo de 4 na NIHSS -National Institute of Health Stroke Scale); b) Área isquêmica ou sinais precoces de isquemia à tomografia computadorizada com acometimento maior do que um terço do território da artéria cerebral média; c) Qualquer cirurgia intracraniana, trauma craniano ou passado de AVC nos três meses anteriores ao tratamento fibrinolítico; d) Pacientes com conhecido aneurisma, malformações arteriovenosas ou tumores intracraniano; e) Cirurgia nos últimos 14 dias;

4 f) Punção lombar recente (menos de 1 mês); g) Infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses; h) Passado de hemorragia intracraniana; i) Pressão arterial sistólica após tratamento antihipertensivo maior que 185 mmhg; j) Pressão arterial diastólica após tratamento anti-hipertensivo maior que 110 mmhg; k) Necessidade de anti-hipertensivo intravenoso contínuo para manter os níveis pressóricos citados; l) Suspeita de hemorragia subaracnoide; m) Hemorragia gastrointestinal ou genitourinária nos últimos 21 dias; n) Punção arterial sem possibilidade de compressão nos últimos 7 dias; o) Glicemia na chegada menor que 50 mg/dl ou maior que 400 mg/dl; p) Contagem de plaquetas menor que /mm3; q) Defeito na coagulação (INR maior que 1,7); r) Se houve uso de heparina nas últimas 48 horas, TTPA acima do valor de referência local; s) Pacientes com sintomas melhorando espontaneamente antes do tratamento; t) Sintomas neurológicos pouco importantes e isolados (ex.: hemi-hipoestesia pura); u) Evidência de sangramento ativo ou de fratura ao exame físico; ou v) Ausência de termo de consentimento assinado pelo paciente ou responsável legal. 7. TRATAMENTO 7.1. INFRA-ESTRUTURA NECESSÁRIA O paciente com suspeita de AVC agudo deve ser encaminhado a um hospital que possua os recursos apropriados para o atendimento de acidente vascular encefálico. Os seguintes recursos devem estar disponíveis para que se considere um centro apto ao recebimento destes pacientes e à infusão de trombolítico: a) Equipe organizada, definida e capacitada, coordenada por neurologista clínico, disponível 24 horas, que tenha recebido treinamento adequado; b) Enfermagem treinada para o atendimento de pacientes com AVC; c) Capacidade para monitorização contínua cardiovascular e respiratória; d) Unidade de Terapia Intensiva; e) Laboratório de Patologia Clínica 24 horas; f) Tomografia Computadorizada 24 horas; g) Disponibilidade neurocirúrgica 24 horas; e h) Serviço de hemoterapia ou agência transfusional 24 horas, incluindo a disponibilidade de crioprecipitado TROMBOLÍTICOS NO AVC TENECTEPLASE: Após extensa revisão bibliográfica (ver Metodologia de Busca e Avaliação da Literatura) não foi encontrado ensaio clínico randomizado e controlado avaliando o papel da tenecteplase no tratamento agudo do AVC, apenas uma série de casos com 15 pacientes.(12) Este estudo sugere um benefício da tenecteplase na magnitude da recanalização e nos escores de incapacidade 24 horas após o tratamento, recomendando a realização de estudos mais conclusivos sobre o real papel deste medicamento no tratamento agudo do AVC. Assim, baseado na ausência de evidência robusta do benefício e segurança da tenecteplase no AVC, seu uso não é recomendado na prática clínica. ALTEPLASE: A alteplase é um dos tratamentos mais efetivos para os pacientes com AVC isquêmico agudo. Estatisticamente, o número necessário para tratar garantindo ausência ou presença de déficits neurológicos mínimos é de cerca de 7 pacientes ou 18, caso a ausência de morte seja considerada.(13,14) Isso significa dizer que é necessário tratar 7 pacientes para prevenir um paciente com seqüelas neurológicas mínimas e tratar 18 pacientes para evitar uma morte. Entretanto, estes números são relativos ao tratamento dentro das primeiras 3 horas após o início dos sintomas. Por causa desta curta janela terapêutica, o número de pacientes que recebe tratamento é pequeno; prevenção de incapacidade é visto em somente em 6 a cada pacientes com AVC.(15) De fato, a alteplase é geralmente utilizada em apenas 5% dos pacientes, em função do atraso de reconhecimento e transporte do paciente.(16,17) A alteplase, embora efetiva, não reduz a mortalidade; atua eficazmente na funcionalidade dos pacientes pela redução de sequelas.(14,16) O principal estudo que avaliou o papel dos trombolíticos no AVC foi organizado pelo grupo americano "The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group (NINDS)" e publicado em 1995.(13) Foram randomizados 624 pacientes para o tratamento com alteplase ou placebo dentro das 3 horas do início dos sintomas do AVC. O estudo foi dividido em 2 partes. Na primeira parte, que inclui 291 pacientes, o desfecho principal foi melhora de pelo menos 4 pontos na escala NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) 24 horas após o início do quadro clínico. Não houve diferença estatística neste desfecho. Na segunda parte, 333 pacientes foram randomizados da mesma forma, sendo o desfecho principal a avaliação por 4 escalas de incapacidade após 3 meses (NIHSS, Barthel Index, Rankin Scale, Glasgow Outcome Scale). Os pacientes da fase 1 também foram avaliados aos 3 meses, e os dados avaliados de forma isolada e combinada. Houve, na avaliação global das 4 escalas, uma diferença absoluta de 12% na chance de estar com mínimo ou nenhum comprometimento neurológico 3 meses após o AVC, favorecendo o grupo tratado com trombolítico (NNT de 8). Não houve diferença na mortalidade entre os grupos tratados, sendo que o maior risco associado com o tratamento foi de hemorragia intracerebral sintomática, ocorrendo em 6.4% dos pacientes no grupo ativo e 0,6% no grupo placebo, com uma mortalidade de até 61%. Um dos problemas do estudo foi a não comparação com aspirina, terapia de

5 maior simplicidade e que posteriormente mostrou benefício quando utilizada na fase aguda do AVC.(18,19) Outro ponto levantado pelas cartas que sucederam à publicação foi a maior presença de cointervenção com aspirina e de infartos lacunares no grupo tratado com trombolítico,(20,21) fatores estes potencialmente contribuidores para um melhor desfecho no grupo da alteplase. Além disso, o estudo possui diversos critérios de inclusão e exclusão, limitando a capacidade de generalização dos resultados. Outros estudos foram realizados posteriormente, avaliando principalmente a possibilidade de aumento a janela terapêutica além das 3 horas. O ECASS foi publicado logo antes da publicação do NINDS.(22) Ao todo, 620 pacientes com diagnóstico de AVC de moderado a grave (definido como moderada a grave hemiparesia, distúrbio sensorial, disartria, afasia ou hemianopsia) com até 6 horas do início do quadro clínico foram randomizados para receber rt-pa 1,1mg/kg ou placebo. O desfecho principal foi a melhora funcional avaliada pelas escalas de Barthel e Escala de Rankin modificada em 90 dias. Os desfechos secundários foram a análise composta das escalas de Barthel e Rankin modificada, a Escala Escandinava de AVC e a mortalidade em 30 dias. Não houve diferença significativa na análise dos desfechos primários e secundários. Contudo, na mortalidade em 90 dias, houve piora significativa no grupo tratado com alteplase (22,4% versus 15,8% no grupo placebo). A principal explicação para o achado foi o número de violações de protocolo, sendo que 17% dos incluídos apresentavam critérios de exclusão, principalmente lesões isquêmicas extensas no território da artéria cerebral média detectadas na tomografia computadorizada de crânio.(23) Para resolver a controvérsia com respeito à janela de tratamento, foi realizado o estudo ECASS II, que incluiu 800 pacientes com sintomas com menos de 6 horas para receberem alteplase 0,9 mg/kg ou placebo.(23) Mesmo com o treinamento dos centros envolvidos no estudo, 9% dos pacientes incluídos apresentavam critérios de exclusão. O desfecho principal foi a proporção de pacientes com escores de 0 ou 1 na escala modificada de Rankin. Oitenta por cento dos incluídos tiveram início dos sintomas entre 3 e 6 horas do início da infusão. Não houve diferença significativa entre os grupos, sendo o desfecho principal observado em 40,3% dos pacientes do grupo alteplase e 36,6% do grupo placebo. A incidência de hemorragia cerebral intraparenquimatosa foi maior no grupo alteplase (11,8% versus 3,1% no grupo placebo), não tendo havido, contudo, diferença entre grupos na mortalidade em 30 ou 90 dias. Outro estudo avaliando o uso de alteplase em pacientes com mais do que 3 horas de evolução foi o estudo ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke).(24) Neste estudo foram randomizados 613 pacientes para receberem alteplase 0,9 mg/kg ou placebo, sendo que 547 pacientes dos incluídos foram tratados entre 3 a 5 horas após o início dos sintomas. O desfecho principal foi escore 0 ou 1 na escala NIHSS, obtido em 32% dos pacientes do grupo placebo e 34% dos pacientes do grupo ativo (P=0,65). Houve maior número de hemorragias intracerebrais sintomáticas no grupo alteplase (7% versus 1,1% no grupo placebo), tendo havido tendência de aumento na mortalidade no grupo alteplase ao final de 90 dias (11% versus 6,9% no grupo placebo, P=0.09). Desta forma, a estudo foi precocemente interrompido pelo comitê de segurança devido à baixa probabilidade de resultados positivos e pelos riscos impostos pelo tratamento. Uma revisão sistemática e meta-análise da biblioteca Cochrane sobre os estudos acima(25) mostrou, apesar da elevada heterogeneidade dos achados,(16) uma razão de chances de 0,58, com intervalo de confiança 95% de 0,46 a 0,74 denotando proteção do grupo tratado com trombólise quanto à deterioração funcional naqueles pacientes tratados entre 0 e 3 horas após o início dos sintomas. Foi demonstrado também aumento no risco de sangramento intracerebral sintomático naqueles que haviam recebido trombolítico (OR 3,53, com intervalo de confiança de 95% de 2,79 a 4,45). Mais recentemente, Hacke e colaboradores(10) avaliaram o impacto da alteplase no AVC agudo dentro das 4,5 horas após os sintomas em ensaio clínico duplo-cego randomizado. Para isso foram randomizados 418 pacientes para o grupo da alteplase e 403 para o grupo placebo. A média de tempo entre o início dos sintomas e do tratamento foi de 3:59 horas. Após 90 dias foram avaliadas a escala de Rankin tendo sido observado um maior número de desfechos favoráveis (escores de 0 ou 1 na escala de Rankin, que vai de 0 = sem sintomas a 6 = morte - ver anexo) no grupo da alteplase com relação ao placebo (52,4% vs. 45,2%; razão de chance, 1,34; 95% IC = 1,02 to 1,76; P=0,04). Na análise global o desfecho também foi melhor no grupo da alteplase (razão de chance, 1,28; 95% IC, 1,00 to 1,65; P<0.05). A incidência de hemorragia intracraniana foi maior no grupo da alteplase em comparação com o placebo (para qualquer tipo de sangramento, 27,0% e 17,6%, respectivamente; P=0.001). No entanto, a mortalidade não diferiu significativamente em ambos grupos (7,7% no grupo da alteplase e 8,4% no grupo placebo), da mesma forma que outros efeitos adversos. Lansberg e colaboradores (11) publicaram recente meta-análise do tempo de tratamento corroborando esta impressão e reforçando o uso da alteplase no tratamento do AVC até 4.5 horas. ESTREPTOQUINASE: Estudos com estreptoquinase não demonstraram bons resultados, tendo sido suspensos prematuramente. (26) Contudo, estes estudos utilizaram estreptoquinase 1,5 milhão de UI (considerada alta para o tratamento de AVC), incluíram pacientes até 6 horas do início dos sintomas e pacientes com alto risco para sangramento intracerebral. Apesar desses fatores, que podem ter mascarado eventual benefício da estreptoquinase em menores doses ou em até 3 horas do início dos sintomas, não há evidência para substanciar o tratamento de AVC isquêmico com este medicamento ALTEPLASE: APRESENTAÇÕES DISPONÍVEIS - Frascos-ampola de 50 ml de diluente, contendo 50 mg de alteplase ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

6 - Alteplase: 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg), por via intravenosa, com 10% da dose aplicada em bolus e o restante ao longo de 60 minutos TEMPO DE TRATAMENTO A alteplase deve ser administrada por sessenta minutos e interrompida caso haja qualquer evidência de sangramento ou anafilaxia BENEFÍCIOS ESPERADOS - Redução do tempo de recuperação da capacidade de deambular com ajuda e sem ajuda; - Redução do número de pacientes com complicações e morte associadas ao AVC; - Redução do grau de incapacidade 1 ano após o tratamento. 8. CASOS ESPECIAIS TROMBÓLISE INTRA-ARTERIAL: Foi avaliada em 2 ensaios clínicos, ambos utilizando pro-uroquinase.(27,28) Nos dois estudos foram incluídos apenas pacientes com oclusão da artéria cerebral média com menos de 6 horas de evolução. O desfecho do primeiro estudo foi o de taxa de recanalização. Foi medido desfecho clínico apenas no segundo estudo, tendo havido significância estatística na diferença de percentual de pacientes com escores de 0, 1 ou 2 na escala modificada de Rankin após três meses de evolução (40% versus 25%, p=0,04).(26) Inexiste comparação entre a trombólise intravenosa e a intra-arterial, assim como não existe estudo comparativo avaliando alteplase intra-arterial.(29) Sendo a evidência de benefício maior com a trombólise intravenosa, e levando em consideração os riscos do cateterismo e o tempo de espera adicional associado com o procedimento invasivo, recomenda-se que o tratamento de escolha seja a trombólise intravenosa. Existe ainda o risco de efeito pró-trombótico com o uso de alteplase injetado em bolo e sem o uso de heparina, podendo causar trombose à distância. Dessa forma, segundo recomendações de especialistas internacionais (30) e pela ausência de ensaios clínicos controlados com o uso de alteplase intraarterial, este tratamento é considerado experimental e somente deve ser preconizado em contexto de ensaios clínicos randomizados. aprovados pelo CONEP (Comissão Nacional de Ética e Pesquisa) e com financiamento específico. 9. MONITORIZAÇÃO - Avaliar e dar suporte ao sistema cardiorrespiratório, suplementando oxigênio sempre que houver suspeita ou confirmação de hipoxemia; - Avaliar a pressão arterial e glicemia e tratá-las adequadamente; - Avaliar temperatura corporal, tratando sintomaticamente aqueles pacientes com temperatura axilar maior que 37,5ºC; - Detectar prontamente quaisquer efeitos adversos além de sangramento, tais como mal-estar, vômitos, calafrios, elevação de temperatura, urticária, dor de cabeça, convulsões, estado de perturbação da consciência - Aplicar as escalas de NIHSS e Ranking Modificada (31) (ver anexos) antes do tratamento e 30 dias depois. 10. ACOMPANHAMENTO PÓS TRATAMENTO Os pacientes devem ser reavaliados 24 hs e 30 dias depois do tratamento, utilizando-se as escalas NIHSS e Rankin, anexas. 11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study, Lancet 1997;349: Lavados PM, Hennis HJN, Fernandes JG, Medina MT, Legetic B, Hoppe A, Sacks C, Jadue L, Salinas R. Stroke epidemiology, prevention, and management strategies at a regional level: Latin America and the Caribbean. Lancet Neurology 2007;6: Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet. 2008;371: Albers GW, Amarenco CP, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2008;133: Yew KS, Cheng E. Acute stroke diagnosis. Am Fam Physician. 2009;80: Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ et al. Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 1998;29: Hankey GJ, Jamrozik K, Broadhurst RJ et al. Five-year survival after first-ever stroke and related prognostic factors in the Perth Community Stroke Study. Stroke 2000;31: Kothari R, Hall K, Brott T, Broderick J. Early stroke recognition:developing an out-of-hospital NIH stroke scale. Acad Emerg Med 1997;4: Caneda MAG, Fernandes JG, Almeida AG, Mugnol FE. Confiabilidade de escalas de comprometimento neurológico em pacientes com acidente vascular cerebral. Arq de Neuropsiquiatr 2006;64: Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359: Lansberg MG, Bluhmki E, Thijs VN. Efficacy and safety of tissue plasminogen activator 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke: a metaanalysis. Stroke. 2009;40: Parsons MW, Miteff F, Bateman GA, Spratt N, Loiselle A, Attia J, Levi CR. Acute ischemic stroke: imagingguided tenecteplase treatment in an extended time window. Neurology. 2009;72: The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333: Hacke W, Donnan G, Fieschi et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa stroke trials, Lancet 2004:363:

7 15. Gilligan AK, Thrift AG, Sturm JW, Dewey HM, Macdonell RA, Donnan G. Stroke units, tissue plasminogen activator, aspirin and neuroprotection: which stroke intervention could provide the greatest community benefit?, Cerebrovasc Dis 2005;20: Sandercock P, Lindley R, Wardlaw et al. Third international stroke trial (IST-3) of thrombolysis for acute ischaemic stroke. Trials. 2008;9: California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) Investigators. Prioritizing interventions to improve rates of thrombolysis for ischemic stroke, Neurology 2005;64: The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997;349: CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349: Friedman HS. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996;334: Koroshetz WJ. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996;334: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Von Kummer R et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D et al. Randomised double-blind placebocontrolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352: Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999;282: Wardlaw JM. Overview of Cochrane thrombolysis metaanalysis. Neurology 2001;57:S69-S Adams HP, Jr., Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003;34: del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998;29: Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282: Schestatsky P, Picon PD. Reasons for exclusion from thrombolytic therapy following acute ischemic stroke. Neurology. 2005;65: Adams H, Adams R, Zoppo G, Goldstein LB. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke- A scientific statement from the stroke council of the american heart association/ american stroke association. Stroke 2005; 36: Cincura C, Pontes-Neto OM, Neville et al. Validation of the National Institutes of Health Stroke Scale, modified Rankin Scale and Barthel Index in Brazil: the role of cultural adaptation and structured interviewing. Cerebrovasc Dis. 2009;27: PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - TROMBÓLISE NO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO AGUDO ESCALA NIHSS NÍVEL DE CONSCIÊNCIA 0 alerta; 1 desperta com estímulo verbal; 2 desperta somente com estímulo doloroso; 3 sem resposta ou resposta reflexa a estímulo álgico; ORIENTAÇÃO: idade e mês 0 ambos corretos; 1 um correto; 2 ambos incorretos; COMANDOS: abrir/fechar olhos, apertar e soltar mão 0 ambos corretos; 1 um correto; 2 ambos incorretos MOTRICIDADE OCULAR (voluntária ou olhos de boneca) 1 paresia do olhar conjugado; 2 desvio conjugado do olhar; CAMPOS VISUAIS 1 hemianopsia parcial, quadrantanopsia, extinção; 2 hemianopsia completa; 3 cergueira cortical;

8 PARESIA FACIAL 1 paresia mínima (aspecto normal em repouso, sorriso assimétrico); 2 paresia/segmento inferior da face; 3 paresia/segmentos superior e inferior da face; MOTOR MEMBRO SUPERIOR (D/E): braços estendidos 90 (sentado) ou 45 (deitado) por 10s 0 sem queda; 1 queda, mas não atinge o leito; 2 força contra gravidade mas não sustenta; 3 sem força contra gravidade, mas qualquer movimento mínimo conta; 4 sem movimento; MOTOR MEMBRO INFERIOR (D/E): elevar as pernas a 30 (deitado) por 5s 0 sem queda 1 queda, mas não atinge o leito; 2 força contra gravidade mas não sustenta; 3 sem força contra gravidade, mas qualquer movimento mínimo conta; 4 sem movimento; ATAXIA APENDICULAR 0 sem ataxia; 1 ataxia em membro superior ou inferior; 2 ataxia presente em dois membros superior e inferior; SENSIBILIDADE DOLOROSA 1 déficit unilateral mas reconhece o estímulo (ou afásico, confuso); 2 paciente não reconhece o estímulo ou coma ou déficit bilateral; LINGUAGEM 1 afasia leve-moderada (compreensível); 2 afasia grave (quase sem troca de informações); 3 mudo, afasia global, coma; DISARTRIA 1 leve a moderada; 2 intensa, ininteligível ou mudo; X intubado; EXTINÇÃO/ NEGLIGÊNCIA 1 negligência ou extinção em uma modalidade sensorial; 2 negligência em mais de uma modalidade sensorial; ESCALA RANKIN MODIFICADA Grau Estado neurológico 0 Sem sintomas Nenhuma incapacidade 1 significativa; capacidade para desempenhar todas atividades da vida diária (AVD) Incapacidade leve, incapaz de 2 realizar algumas AVDs Incapacidade moderada, 3 requerendo alguma ajuda, mas caminhando sem assistência Incapacidade moderadamente 4 grave, incapacidade de caminhar e atender necessidades próprias sem assistência Incapacidade grave, confinado ao 5 leito, incontinente e requerendo cuidados de enfermagem constantes 6 Morte