METAIS E METALÓIDES: A INTERFACE ENTRE A ESSENCIALIDADE E A TOXICIDADE

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1 METAIS E METALÓIDES: A INTERFACE ENTRE A ESSENCIALIDADE E A TOXICIDADE

2 Elementos Predominantes nos Sistemas Biológicos (99,9%) C 9,4% N 1,4% outros 0,9% O 25,4% H 62,9% Outros: Na, K, Mg, Ca, P, S, e Cl

3 Importância dos elementos de transição a nível biológico 1A 2A 3B 4B 5B 6B 7B 8B 8B 8B 1B 2B 3A 4A 5A 6A 7A 8A B F Si V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn As Se Br Mo I Sn

4 Metais Fontes mais importantes Ingestão diária Requisitos diários média (mg) médios (mg) Ferro Carne, Peixe, Vegetais, Gema ovo, Oleaginosas Zinco Carne, Peixe, Ostras, Ovos, Cereais, Legumes Cobre Peixe, Crustáceos, Fígado, Rim, Nozes, Vegetais Manganês Sementes leguminosas, Frutos secos, Cereais 2, Vanádio Óleo de soja, Azeite, Banha, Cogumelos, Salsa 2-3 0,002-0,003 Cobalto Carne, Lacticínios, Ostras, Ameijoas, Espinafres 0,3-0,4 0,00004 Molibdénio Legumes, Cereais, Fígado, Rim 0,1-0,5 0,1 Crómio Fígado, Rim, Cogumelos, Cereais, Cerveja 0,05-0,2 0,1

5 Metais Fontes mais importantes Ingestão diária média ( g) Cádmio Carne, Peixe, Leite, Cereais, Legumes, Fruta, Amendoim * Crómio Malte, Lacticínios, Nozes, Avelãs, Cereais Mercúrio Produtos marinhos e derivados, Carne, Vegetais, Fruta ** Níquel Cereais,Cacau, Nozes, Ostras, Ovos, Leite, Castanhas Chumbo Vegetais, Sumos de fruta, Carne, Peixe, Lacticínios * Itai-Itai g/dia ** Baía Minamata mg/100 g Casarett and Doull s, Toxicology the Basic Science of Poisons, Mcgraw-Hill, 5th edition, New YorK, Concon, J.M., Food Toxicology, Part B - Contaminants and Additives, Marcel Dekker, New YorK, 1988

6 Essencialidade de um elemento químico Um elemento químico é considerado essencial quando fornecido em concentração inferior à fisiologicamente recomendada, a sua carência afecta: - o desenvolvimento corporal e/ou - promove alterações metabólicas no indivíduo

7 Interacção entre o elemento considerado e antagonistas presentes na dieta Cu-Mo - Doença Óssea Genu Valgum Cobre Ceruloplasmina Anemia Tirosinase Lisina oxidase Deficiência Genética Citocromo c oxidase Despigmentação, albinismo Cromossoma X (mutações gene ATP7A) que codifica uma proteína de transporte de cobre, o polipeptídeo ATPase-alfa transportador de Cu2+) Alterações na captação, transporte ou armazenamento destes metais Doença de Menkes (deficiência na captação de Cu) Deficiências vasculares e ósseas Deficiência metabolismo energético

8 Interacção entre o elemento considerado e antagonistas presentes na dieta Cd-Ca - Doença de Itai-Itai Cd-Fe Cádmio Carne, Peixe, Leite, Cereais, Legumes, Fruta, Amendoim g/dia * Itai-Itai g/dia

9 Elemento Alterações Metabólicas Anomalias Fisiológicas em deficiência Cobre Ceruloplasmina Anemia Tirosinase Lisina oxidase Citocromo c oxidase Despigmentação, albinismo Deficiências vasculares e ósseas Deficiência metabolismo energético Ferro Síntese da hemoglobina Anemia Zinco Carboxipeptidase Carência de aminoácidos Aminopeptidase Desidrogenase Alcoólica Cirrose Hepática (conexões) Fraústo da Silva, 1985

10 Na evolução natural das espécies, a natureza incorporou os metais em funções biológicas Iões dos Metais de Transição - Espécies Electrofílicas Proteínas e Ácidos Nucleicos - Espécies Nucleofílicas Complexos Organometálicos Processos Biológicos Essenciais à Vida Efeitos Tóxicos Nefastos ou mesmo Letais

11 FUNÇÕES DESEMPENHADAS PELOS ELEMENTOS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS OH O M N NH N N M CH 2 CH 2 CH 2 CH H 3 N C COO - H 3 N C COO - + H 3 N C COO - + H 3 N C COO - H H H H OH O M COOH COO M CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 + H 3 N C COO - + H 3 N C COO - + H 3 N C COO - + H 3 N C COO - H H H H SH S M CH 2 COOH CH 2 COO M CH 2 CH 2 CH 2 CH H 3 N C COO - H 3 N C COO - + H 3 N C COO - + H 3 N C COO - H H H H

12 Iões Metálicos e Ligandos

13 Metalobiomoléculas PROTEÍNAS NÃO PROTEÍNAS ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE TRANSPORTE DE ELECTRÕES LIGAÇÃO A METAIS LIGAÇÃO AO OXIGÉNIO ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE DE METAIS FOTOREDOX CITOCROMOS - Fe FERRO-ENXOFRE - Fe AZUIS DE COBRE - Cu FERRITINA - Fe TRANSFERRINA - Fe CERULOPLASMINA - Cu MIOGLOBINA - Fe HEMOGLOBINA- Fe HEMERITRINA - Fe HEMOCIANINA - Cu ENZIMAS SIDERÓFOROS - Fe TRANSPORTADORES DE Ca NO MÚSCULO TRANSPORTADORES DE Si, Na, K CLOROFILA, Mg FOTOSISTEMA II - Mn HIDROLASES OXIREDUTASES ISOMERASES E SINTETASES FOSFATASES - Mg, Zn, Cu AMINOPEPTIDASES - Mg, Zn CARBOXIPEPTIDASES - Zn OXIDASES - Fe, Cu REDUCTASES - Fe, Cu, Mo NITROGENASES - Fe, Mo, V HIDROXILASES - Fe, Cu, Mo HIDROGENASES - Fe, Ni SUPEROXIDO DISMUTASE - Fe, Cu, Mn COENZIMA DA Vit.B12 - Co

14 Catálise Ácida - Metal como Ácido de Lewis 1A 2A 3B 4B 5B 6B 7B 8B 8B 8B 1B 2B 3A 4A 5A 6A 7A 8A Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Série de Irving - Williams Mn 2+ < Fe 2+ < Co 2+ < Ni 2+ < Cu 2+ > Zn 2+ Cu Ar 3d 10 4s 1 1s 2, 2s 2, 2p 6, 3s 2, 3p 6, 3d 10CCCC Hidrolases Zn Ar 3d 10 4s 2 1s 2, 2s 2, 2p 6, 3s 2, 3p 6, 3d 10CCCC Carboxipeptidases (Zn) - Hidrólise péptidos através grupo carboxilo Aminopeptidases (Zn) - Hidrólise péptidos através grupo amina Anidrase Carbónica (Zn) - Hidrólise do CO 2

15 Catálise Ácida - Zinco como Ácido de Lewis Anidrase Carbónica CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 Esquema Reaccional: Maioritariamente Eritrócitos

16 O OXIGÉNIO E SEUS COMPOSTOS Poder oxidante em meio ácido O H e 2 H 2 O OZONO O 2 (radiação) 2O O + O 2 O 3 3 O 2 2 O 3 O H e O 2 + H 2 O

17 Papel dos iões Ferro e Cobre a nível do citocromo c oxidase O e H + 2 H 2 O

18 O e H + 2 H 2 O E 0 = + 1,23 V O 2 O 2. - O 2 2- H 2 O 2 H 2 O + OH. H 2 O e - e - 2 H + e - + H + e - + H +

19 Reacção de FENTON Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH. + OH - Cu + + H 2 O 2 Cu 2+ + OH. + OH - Cr 5+ + H 2 O 2 Cr 6+ + OH. + OH - Os metais catalizam reacções que transformam espécies oxigenadas moderadamente tóxicas no radical OH. Hg H 2 O 2 2 Hg OH. + 2 OH -

20 Reacção de HABER-WEISS O H 2 O 2 O 2 + OH. + OH - Como actuam os metais de transição? Fe 3+ + O 2. - Fe 2+ + O 2 Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH. + OH - Reacção Global:. - O 2 + H 2 O 2 O 2 + OH. + OH - Cr O 2 Cr 5+ + O 2 Cr 5+ + H 2 O 2 Cr 6+ + OH. + OH - Reacção Global: Os metais catalizam reacções que transformam espécies oxigenadas moderadamente tóxicas no radical OH.. - O 2 + H 2 O 2 O 2 + OH. + OH -

21 OXIGÉNIO 1. Oxigénio 2. Oxigénio singleto 3. Anião superóxido 4. Peróxido de hidrogénio 5. Radical hidroxilo

22 Toxicidade das espécies reactivas de oxigénio O 2. - e H 2 O 2 - Moderadamente reactivos - Moderadamente tóxicos OH. - Extremamente reactivo - Extremamente tóxico Enzimas com actividade antioxidante: SOD Catalase Glutationa Peroxidase Não existem enzimas com actividade antioxidante Antioxidantes: Ácido úrico, -tocoferol, Ácido ascórbico, -caroteno, Compostos polifenólicos

23 ENZIMAS ANTIOXIDANTES E ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO 2 GSH 2 GSSG O 2.- O 2 GPX 2 H 2 O O 2.- SOD H 2 O 2 2H + CAT 2 H 2 O H 2 O 2 O 2

24 COMO É QUE O ORGANISMO HUMANO UTILIZA OS POTENCIAIS DE REDUÇÃO PARA FAZER FUNCIONAR AS SUAS ENZIMAS? Vejamos alguns exemplos: H 2 O H + + 2e 2 H 2 O E 0 = 1,763V O H + + 2e H 2 O 2 E 0 = 0,695V Fe 3+ + e Fe 2+ E 0 = 0,771 V

25 Papel do ião ferro na CATALASE (dismutação do H 2 O 2 ) (2 x ) Fe 2+ Fe e O e 2 O 2-2 Fe 2+ + H 2 O H + 2 Fe H 2 O (2 x ) Fe e Fe 2+ O 2 2- O 2 + 2e 2 Fe 3+ + H 2 O 2 2 Fe 2+ + O H + Reacção global: 2 H 2 O 2 O H2O

26 : Metais de transição como centros activos de enzimas antioxidantes Qual o papel desempenhado pelo ião Cu 2+ na enzima Superóxido Dismutase (Cu-Zn-SOD)? Cu 2+ + O 2. - Cu + + O 2 Cu + + O H + Cu 2+ + H 2 O O H + H 2 O 2 + O 2 Em humanos existem três formas de superóxido dismutase: SOD1 (cobre e zinco) encontra-se no citoplasma žsod2 (manganês) nas mitocôndrias žsod3 (cobre e zinco) no meio extracelular

27 Glutationa peroxidase S e 2S 2- E 0 = 0,379 V H 2 O H + + 2e 2 H 2 O E 0 = 1,763V O e 2 O 2- Ciclo catalítico Glutationa 2 S 2- S e O S 2-2 O 2- + S 2 2-

28 Complexos SOD miméticos Em ensaios clínicos de fase II, associados a opióides

29 Complexos SOD miméticos

30 Complexos SOD miméticos Scavangers de O 2., H 2 O 2, ONOO -

31 Complexos Catalase miméticos

32 Stress Oxidativo Ocorre quando as espécies reactivas não são adequadamente removidas Causas: Os antioxidantes estão depletados e/ou A velocidade de formação das espécies reactivas de oxigénio ultrapassa a capacidade dos antioxidantes as destruirem

33 Stress Oxidativo Consequências: Peroxidação lipídica - oxidação dos lípidos polinsaturados das membranas celulares, com disfunção ou morte celular Destruição de proteínas, com a subsequente inactivação de enzimas Alterações ao nível do DNA

34 Radical Hidroxilo e a Lipoperoxidação

35 Compostos Formados na Lipoperoxidação MDA Loeckie et al., Free Radical Biology & Medicine, 26, , 1999.

36 Metais e Inflamação: Derivados do Ácido Araquidónico Ácido Prostanoico Fosfolipase Lípidos da Membrana Ácido Araquidónico PGH 2 HHT PGD 2 TxA 2 PGF 2 PGI 2 PGE 2 TxB 2 6 ceto PGF 1

37 Haverá alguma correlação entre o stress oxidativo e a carcinogénese associada à exposição crónica a alguns metais de transição?