Oftalmopatiade Graves. Deborah Queiroz (E1) Preceptor: Dr. Luiz Griz

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1 Oftalmopatiade Graves Deborah Queiroz (E1) Preceptor: Dr. Luiz Griz

2 Introdução É uma condição auto-imune da órbita, intimamente associada com o hipertireoidismo de Graves(HG), embora uma condição possa existir sem a outra. Surgimento Frequência OG subclínica: 60-70% dos pctes com hipertireoidismo Clinicamente evidente em 25-50% dos pctes com dça Graves Graveemmenosde5%-percepçãocromática

3 Epidemiologia Mais frequente no sexo feminino Incidência anual: fem 16/ masc 2,9/ Distribuição bimodal: mulher: 40-44; anos homem: 45-49; anos Maisgravequandosurgeapósos50anos. Associação com HLA-DR3 e HLA-B8 em caucasianos Tabagismo; doença mais grave Irradiação ou ablação com iodo radioativo: FR surgimento Hipotireoidismo pós iodo José Luís Metelloet al

4 Distúrbio auto-imune: Subtipos: 1. Congestivo 2. Miopático 3. Misto Fisiopatologia Imunorreatividade cruzada entre antígenos orbitais e tiroideanos( TSH-R e proteína G2S = FOXP1) 1. Fp subunidade flavoprotéica da enzima mitocondrial desidrogenase succinato. 2. Colágeno XIII

5 Fisiopatologia Alteração mais evidente: espessamento dos músculos extraoculares. Microscopia: fibras musculares preservadas. Aumento no volume reflete alterações no tecido conjuntivo. Aumento de fibroblastos, infiltração linfocitária,depósito excessivo de colágeno e glicosaminoglicanos (GAC) edema intersticial. Resposta auto-imune produção de citocinas estimulação dos fibroblastos, produção de colágeno e GAC. Musculos: retos medial e inferior

6 Fisiopatologia The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 88(5), May 2003, pp

7 Fisiopatologia The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 88(5), May 2003, pp

8 Fisiopatologia Dificuldade para olhar superior ou lateral vol muscular e tec conjuntivo orbitário elevação da pressão no interior da órbita proptose, edema de papila e neuropatia óptica. Tendência natural: melhora espontânea. Fase aguda (ativa): edema, infiltrado linfocitário dos tecidos retrobulbares. Fase inativa: fibrose.(pode ser vista durante todos os estágios).

9 Fisiopatologia The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume 96(1), January 2011, pp 9-14

10 Exames de Imagem para a Oftalmopatia de Graves Avalia atividade Radiação Custo USG Sim (+) Não Baixo TC Não Sim Elevado (+) RM Sim (++) Não Elevado (++) OctreoScan Sim (++) Sim Elevado ( +++) THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

11 Table 10. Assessment of Graves Ophthalmopathy: Clinical Activity Score Elements Elementsa Each visit Comparison with previous visit Score Painful feeling behind the globe over last 4 weeks X 1 Pain with eye movement during last 4 weeks X 1 Redness of the eyelids X 1 Redness of the conjunctiva X 1 Swelling of the eyelids X 1 Chemosis(edema of the conjunctiva) X 1 Swollen caruncle(fleshy body at medial angle of eye) X 1 Increase in proptosis2mm X 1 Decreased eye movement 5º any direction X 1 Decreased visual acuity 1 line on Snellen chart X 1 AdaptedfromMouritset al., 1989 (310); andmouritset al., 1997 (311). aa 7-point scale (excluding the last three elements) is used when no previous assessment is available. GO is considered active in patients witha CAS3. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

12 Pacientes com hipertireoidismo que apresentam apenas retração palpebral, ou associada à eritema de conjuntiva leve ou edema peri-orbitário não têm oftalmopatia ativa. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

13 Diagnóstico Diferencial Oftalmopatia de Graves Tu primários orbitais ( Glioma) Linfomas Displasia fibrosa dos ossos Tumores lacrimais Hematomas ( sec a traumas) Hematoma subdural Trombose da veia oftálmica Enfisema do seio nasal Celulite Adenomas hipofisários Doença de Cushing Triquinose Pseudotumor ou cisto da órbita Tumores metastáticos Doença de Paget Meningioma Carcinoma nasofaringeano, etc. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

14 Graves Ophthalmopathy Severity Assessment Gradeª Lid retraction Soft tissues Proptosisᵇ Diplopia Corneal exposure Optic nerve status Mild <2mm Mild involvement <3mm Transient or absent Absent Normal Moderate 2mm Moderate involvement 3mm Inconstant Mild Normal Severe 2mm Severe involvement 3mm Constant Mild Normal Sight threatening Severe Compression Upper limits of normal African American F/M 23/24mm White F/M 19/21mm Asian F/M 16/17mm (Thai) or 18.6mm (Chinese) Adapted from de Juan et al., 1980 (313); Sarinnapakorn et al., 2007 (314); Tsai et al., 2006 (315); and Bartalena et al., 2008 (312). amild GO: patients whose features of GO have only a minor impact on daily life, generally insufficient to justify immunosuppressive or surgical treatment. Moderate-to-severe GO: patients without sight-threatening GO whose eye disease has sufficient impact on daily life to justify the risks of immunosuppression (if active) or surgical intervention (if inactive). Sight-threatening GO: patients with dysthyroid optic neuropathy and/or corneal breakdown. This category warrants immediate intervention. bproptosis refers to the variation compared to the upper limit of normal for each race/sex or the patient s baseline, if available. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

15 GO-QOL Limited in cycling Limited in driving Less often on photos Using camouflage Limited in walking indoors Change in appearance Limited in walking outside Feeling of being watched Limited in reading Unpleasant reactions Limited in watching TV Influence on self confidence Limited in hobby Interference with daily life Feeling of social isolation Influence on friendships Eigenvalues Br J Ophthalmol; 1998; 82;

16 Apresentação 1 - retracção da pálpebra superior; 2 -edema peri-ocular; 3 -injecção conjuntival; 4 - quemose da conjuntiva; 5 - espessamento dos músculos oculares; 6 - protusão bilateral dos globos oculares Acta Méd Port 2004; 17,

17 Oftalmopatiade Graves. Paciente feminina, 57 anos, com diagnóstico de doença de Graves e proptose. Os vários cortes tomográficos realizados evidenciam moderada proptose ocular bilateral associada a aumento do conteúdo adiposo intrae extraconal. Ausência de lesões intraconais. Hochhegger B et al.

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21 Conduta na oftalmopatia leve a moderada: Correção de disfunçao tiroideana e eliminação dos fatores de risco ( tabagismo) Sinal/ Sintoma: Fotofobia Dor, sensação de areia nos olhos Sensação de corpo estranho Pressão ocular elevada Lagoftalmo Diplopia leve Edema periorbital e conjuntival Medida terapêutica: Óculos escuros Colírio de metilcelulose Lágrimas artificiais Colírios betabloqueadores Oclusão noturna dos olhos Lentes prismáticas Levantar cabeceira do leito durante o sono Diuréticos, dieta hipossódica ( se necessário).

22 Conduta na oftalmopatia grave: Correção de disfunçao tiroideana e eliminação dos fatores de risco ( tabagismo) Tratamento estabelecido: OG ativa OG inativa Glicocorticóides( orais, endovenosos, locais) Radioterapia orbitária Esteróides + ciclosporina Cirurgia de reabilitação, descompressão orbitária, dos músculos e pálpebras Tratamento não estabelecido: OG ativa Análogos de somatostatina Imunoglobulinas EV Plasmaférese, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexate, pentoxifilina, colchicina, selênio, terapia anticitocina(il-1 RA, TNF α), AntiCD20 ( Rituximab).

23 Tratamento Glicocorticóides: Dotados de efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores potentes, constituem o tratamento de primeira linha na oftalmopatiagrave, tanto por via oral como por via intravenosa. Início: 1mg/kg/dia de metilprednisolona oral Manutenção: 10 ou 15mg/dia OG congestiva: Metilprednisolona 500mg/dia por 3 dias Excluir doença cardiovascular ISSN ArquiMed, 2008

24 Tratamento Radioterapia: O valor da radioterapia no tratamento da oftalmopatiaé controverso. Atua destruindo as células T retro-orbitárias. Usada em doentes que não toleram os glicocorticóides, que têm contra-indicação para o seu uso e quando não se conseguem reduzir as doses por agravamento da oftalmopatia. Efeitos colaterais: catarata, retinopatia e cegueira transitória por lesão do nervo óptico ISSN ArquiMed, 2008

25 Tratamento Descompressão cirúrgica: Indicações Insucesso terapêutico com glicocorticóides e radioterapia; Perda de visão ameaçada por ulceração ou infecção da córnea ou por alterações na retina ou nervo óptico; Correção cosmética da proptose Geralmente obtém-se bons resultados com redução do edema e proptose. Contudo, a diplopia geralmente não melhora e pode mesmo piorar, sendo quase sempre necessária, posteriormente, uma cirurgia muscular. ISSN ArquiMed, 2008

26 Use of Oral Glucocorticoids for Prevention of Graves Ophthalmopathy Development or Progression When Radioactive Iodine Is Used to Treat Graves Hyperthyroidism RAI without glucocorticoids RAI with oral glucocorticoids No GO (nonsmoker) Recommend Recommend against No GO (smoker) Insufficient data to recommend for or against GO present-active and mild (nonsmoker) Acceptableª Acceptableª GO present-active and mild (smoker) Recommend Against Recommend GO present-active and moderate-to-severe or Recommend Against sight-threatening(smoker or nonsmoker) GO present-inactive(smoker or nonsmoker) Recommend Insufficient data to recommend for or against Recommend against Methimazole or thyroidectomy are also recommended treatment options in each of these scenarios, and they are the preferred choice of therapy in patients with active and moderate-to-severe or sight-threatening GO. ªThe decision regarding use of concurrent glucocorticoids should be made in light of the risk-benefit ratio relative to the patient s overall health. Risk factors for GO deterioration (high T3 level, high TRAb level, smoking) increase the benefit of glucocorticoids in preventing GO deterioration. Poorly controlled diabetes, osteoporosis, psychiatric illness, high risk for infections increase the likelihood of complications from glucocorticoids THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

27 Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation System Type of grading Definition of grades Strength of the recommendation 1= strong recommendation (for or against) Applies to most patients in most circumstances Benefits clearly outweigh the risk (or vice versa) 2 = weak recommendation (for or against) Best action may differ depending on circumstances or patient values Benefits and risks or burdens are closely balanced, or uncertain Quality of the evidence +++ = High quality; evidence at low risk of bias, such as high quality randomized trials showing consistent results directly applicable to the recommendation ++ = Moderate quality; studies with methodological flaws, showing inconsistent or indirect evidence + = Low quality; case series or unsystematic clinical observations THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

28 Guideline: recomendações 80: eutiroidismodeve ser rapidamente atingido e mantido em pacientes com hipertiroidismocom oftamopatiaou fator de risco para o seu desenvolvimento. 1/ : em não fumantes com hipertireoidismo por Graves, que não tenham oftamopatiaclinicamente aparente, a terapia com I¹³¹, sem uso de corticóides, metimazol ou tiroidectomia deve ser opção aceitável. 1/ : clínicos devem advertir os pacientes com DG em relação à interromper o tabagismo e referenciá-los a um programa estruturado de cessação ao tabagismo. Pacientes com exposição secundária devem ser identificados e advertidos quanto ao impacto negativo. 1/++0 Tabagismo é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento ou piora da oftalmopatia. 83: pacientes com DG que têm oftalmopatiaativa leve, e nenhum fator de risco para deterioração da doença ocular, devem ser igualmente consideradas as seguintes opções terapêuticas: terapia com I¹³¹, metimazole tiroidectomia. 1/++0. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

29 Guideline: recomendações 84: Pacientes com DG e oftamopatiaativa leve, que não tem nenhum outro fator de risco para deterioração da doença ocular e escolha terapia com iodo radioativo, deveria ser considerado para tratamento concomitante com corticóide. 2/++0 A decisão do uso de corticóides depende do risco-benefício ( efeitos colaterais). Além do cigarro, outros atores de risco para piora da OG, após iodo incluem: 1. Altos níveis de T3 antes do tratamento ( 325ng/dL) 2. Oftalmopatia ativa e progressiva por mais de 3 meses 3. Altos níveis de Trab antes do tratamento 4. Desenvolvimento de hipotireoidismo após iodo. Dose de corticóidepara profilaxade OG é de predisona0,4-0,5mg/kg/dia, iniciada 1 a 3 dias após iodo, por 3meses. Coorte retrospectivo sugeriu: 0,2mg/kg/dia por 6 semanas pode ser igualmente efetivo em pacientes sem OG ou com doença leve. THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

30 Guideline: recomendações 85: DG e oftalmopatiaativa leve, que sejam fumantes ou tenham outro FR para oftalmopatia e escolham iodoterapia, devem receber corticóde. 1/ : DG e oftalmopatiaativa moderada a severa ou risco de perda ocular devem ser tratados com metimazol ou cirurgia. 1/ : DG e oftamopatiainativa; sugerimos que iodoterapiasem corticóide, metimazol e tiroidectomia são opções terapêuticas igualmente aceitáveis. 2/++0 THYROID,Volume 21, Number 6, 2011

31 Management of Graves' orbitopathy 2008 by European Society of Endocrinology

32 Tratamento Rituximab/ Tratamento de doença ocular severa Estudados 12 pacientes de 2 centros dos EUA, com doença ocular ativa, sem resposta a peq curso de corticóides e com sorologianegparahepatiteb,cehiv. Rituximabe 1000mg/EV/sem por 2 sem e avaliada resposta ocular com 4, 8, 16, 24, 36, 52 sem de acordo com: Clinical Activity Score (CAS) e Thyroid Associated ophthalmopathy scale(taos). Melhora significante no CAS, com início 1mês após a infusão, mantida por 1 período de 12 meses de observação e no TAOS por todo o período de acompanhamento do estudo. Ac antitiroideanos e TSH não mudaram durante o estudo. American Thyroid Associacion, agosto 2010, vol 3

33 Tratamento Um relato de caso mostrou que o Rituximab melhorou significativamente os sintomas oculares de doença severa Parece ser seguro e efetivo como alternativa ao tratamento com corticóides por longo tempo em pacientes com doença severa. American Thyroid Associacion, agosto 2010, vol 3

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36 Efeitos do RTX na DG Laszlo Hegedu s et al Clinical Endocrinology (2011) 74, 1 8

37 Key Message Treatment of Graves ophthalmopathy(go) remains difficult and imprecise The correction of any thyroid dysfunction and the elimination of risk factors (smoking) are recommended before starting treatment for Graves ophthalmopathy. LimitedstudiessuggestthatRituximab(RTX) mayprove efficaciousin thosepatientswithog andseemstointerruptmanyaspectsofthe immune response Laszlo Hegedu s et al Clinical Endocrinology (2011) 74, 1 8

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