EFICÁCIA DO USO DE CORTICOSTERÓIDES PERIBULBARES NAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE OFTALMOPATIA NA DOENÇA DE GRAVES

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1 PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIENCIAS MEDICAS EFICÁCIA DO USO DE CORTICOSTERÓIDES PERIBULBARES NAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE OFTALMOPATIA NA DOENÇA DE GRAVES Autor:Marcela Fabiana Bordaberry Orientador: Prof. Helena Schmid Co-orientador:Prof. Ítalo Marcon Prof. Julio Pereira-Lima Dissertação de Mestrado Biblioteca Paulo Lacerda de Azevedo 2007

2 Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Curso de Pós- graduação em Ciências Médicas Dissertação de Mestrado EFICÁCIA DO USO DE CORTICOSTERÓIDES PERIBULBARES NAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE OFTALMOPATIA NA DOENÇA DE GRAVES MARCELA FABIANA BORDABERRY Dissertação apresentada à Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre, para a obtenção de título de Mestre em Ciências Médicas Orientadora: Profa. Dra. Helena Schmid Co-orientadores: Prof. Ítalo M. Marcon Prof. Julio Pereira Lima Porto Alegre 2007

3 B727e Bordaberry, Marcela Fabiana Eficácia do uso de corticosteróides peribulbares nas manifestações clínicas de oftalmopatia na doença de graves / Marcela Fabiana Bordaberry; orient. Helena Schmid; co-orient. Ítalo M. Marcon, Julio Pereira Lima. Porto Alegre: FFFCMPA, p. Dissertação apresentada `a Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre, para a obtenção de título de Mestre em Ciências Médicas. 1. Oftalmopatia de graves 2. Neuropatia óptica 3. Triancinolona I. Bordaberry, Marcela Fabiana II. título CDU Sandra G. Feldmann CRB 10/789

4 AGRADECIMENTOS - À Professora Doutora HELENA SCHMID, orientadora da presente tese de Mestrado, pelo convite para desenvolver este trabalho e o tempo devotado ao mesmo. - Ao Professor Doutor ÍTALO M. MARCON, co-orientador da presente tese, pela sua confiança e apoio em cada etapa da realização deste trabalho. - Ao Professor Doutor JÚLIO PEREIRA-LIMA, co-orientador da presente tese, pela ajuda na análise estatística e na redação do artigo científico. - À Doutora DANIELA MARQUES, bolsista do curso de especialização em oftalmologia da Santa Casa de Porto Alegre, pela fundamental colaboração na análise dos resultados e na composição das tabelas utilizadas nesta tese. - À Doutora GRAZIELE TOMBINI, médica endocrinologista da Santa Casa de Porto Alegre, que avaliou clinicamente os 232 pacientes encaminhados ao serviço de oftalmologia. - À Doutora e Mestre ELZA UBERTI, pelas correções e sugestões na redação da introdução desta tese. - Ao Doutor RICARDO MÖRSHBÄCHER, que operou prontamente os pacientes que precisaram de sua habilidade cirúrgica. - Aos médicos residentes e bolsistas, às secretárias do SUS (Isabel e Gislaine) e às funcionárias (Lori e Adriana) do serviço do oftalmologia da Santa Casa de Porto Alegre, pessoas que facilitaram a realização deste trabalho.

5 A mis padres, Victorio e Angelia, pelo apoio e permanente estímulo.

6 SUMÁRIO Tábua de abreviações Lista das tabelas i ii FUNDAMENTOS DA PESQUISA Abstract Resumo 1. INTRODUÇÃO HISTÓRIA E NOMENCLATURA EPIDEMIOLOGIA, PREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA FATORES AMBIENTAIS E GENÉTICOS Fatores Ambientais Fatores genéticos HISTOPATOGENIA MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS CLASSIFICAÇÕES PROPOSTAS TRATAMENTOS TRATAMENTOS CONSOLIDADOS Corticosteróides sistêmicos Radioterapia orbitária Radioterapia orbitária + corticosteróides Cirurgia de descompressão orbitária Cirurgias de reabilitação Cirurgia das pálpebras Cirurgia de correção do estrabismo TRATAMENTOS EM INVESTIGAÇÃO 38

7 Imunoglobulinas endo-venosas Análogos da somatostatina Anti-oxidantes Antagonistas das citocinas Colchicina TRATAMENTOS DE EFICÁCIA QUESTIONÁVEL Plasmaférese Drogas imunossupressoras ALTERNATIVA DE TRATAMENTO (Corticosteróides por via peribulbar) JUSTIFICATIVA OBJETIVOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 51 ANEXOS: INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS 62 GUIDE FOR AUTHORS 63

8 i Tábua de abreviações AV: Acuidade Visual CAS: Clinical Activity Score CASm: Clinical Activity Score modificado CV: Campo de Visão DPAR: Defeito Pupilar Aferente Relativo EUGOGO: European Group of Graves Ophtalmopaty IO: Índice Oftalmológico Gy: Gray NOC: Neuropatia Óptica Compressiva NOSPECS: No Signs or simptoms; Only signs; Soft Tissue; Proptosis; Extraocular Muscle; Corneal Envolvement; Sight Loss OD: Olho Direito OE: Olho Esquerdo OG: Oftalmopatia de Graves PIO: Pressão Intra-Ocular T3: Triiodotironina T4: Tiroxina TSH: Hormônio estimulante da Tireóides

9 ii Lista das tabelas Tabela 1: Classificação NOSPECS modificada ad hoc pela Associação Americana de Tireóide 17 Tabela 2: Tabela de avaliação da atividade inflamatória - Clinical Activity Score 18 Tabela 3: Recomendações de EUGOGO para valorizar a resposta aos diferentes tratamentos propostos 20 Tabela 4: Tratamentos disponíveis para OG grave 23 Tabela 5: Método para calcular o Índice Oftalmológico (IO) 30

10 RESUMO A oftalmopatia de Graves (OG) é manifestação comum em pacientes com hipertiroidismo, podendo ser diagnosticada em um 20-40% dos casos, dependendo do método de estudo. Muitas vezes a OG está associada com atividade inflamatória que pode ser avaliada pelo Clinical Activity Score (CAS pelas suas siglas em inglês) modificado O objetivo desta pesquisa foi avaliar, em pacientes com OG e escore CASm elevado, a ação de corticosteróides aplicados na região peribulbar como tratamento inicial da OG. Material e Métodos: Duzentos e trinta e dois pacientes com hipertiroidismo foram examinados com avaliação oftalmológica completa nos quais também foi aplicado o escore CASm. Vinte e um pacientes (9%) apresentavam OG com atividade inflamatória e nestes 42 olhos o escore CASm foi 4. Todos concordaram em receber administração de corticosteróides peribulbares (4 aplicações em cada órbita, a cada 15 dias, num total de 4 doses) como tratamento inicial da OG. A aplicação do escore CASm foi repetido após a última dose de tratamento, em 1 e 6 meses. Resultados: Dezessete pacientes eram do sexo feminino e 4 do sexo masculino, com idades compreendidas entre 23 e 81 anos (média e desvio padrão de, respectivamente, 50 ± 13.4 anos). A média e o desvio padrão do escore CASm antes e após 6 meses do tratamento foi respectivamente de 3.9 ±1.4 e 0.8±0.8 para o item inflamação,

11 (reduzindo 3.1±1.4 pontos (p=0.04); CI 95% Para o item motilidade ocular media e desvio padrão inicial respectivamente,1.7±0.5 e final 0.8±0.6; redução de 0.9±0.7 pontos ; p=0.01 e CI 95% ). O item visão borrada foi referido por 13 patientes (61.9% ) prévio ao tratamento e depois do tratamento por 6 (28.6%), (p=0.03). Os corticosteróides orbitários administrados por essa vía determinaram regressão completa das manifestações oftalmológicas (dor, hiperemia e quemose), em 100% dos casos; 38% necessitaram de outros tratamentos complementares para a reabilitação visual (descompressão orbitária, ou cirurgia de estrabismo ou cirurgia de retração palpebral ou aplicação de toxina botulínica). Conclusão: Os parâmetros do escore CASm que medem inflamação orbitária, foram modificados pelo tratamento local com corticosteroides por via peribulbar na grande maioria dos casos (90%). Esse tratamento que mostrou ser eficaz, seguro, ter baixo custo e apresentar escassos efeitos indesejados locais e/ou gerais pode ser mais uma alternativa para o manejo da OG.

12 1 1. INTRODUÇÃO O termo Oftalmopatia de Graves (OG) refere-se à resposta inflamatória dos tecidos orbitários (gordura, músculos extra-oculares, membranas intermusculares, veias, glândula lacrimal, bainha do nervo óptico), dos tecidos circunjascentes às órbitas (pálpebras), assim como das conjuntivas tarsais e bulbares. Está associado às doenças auto-imunes tireoideanas, entre as quais são mais comuns a tireoidite de Hashimoto e a doença de Graves (TROKEL et al. 1981, YAMADA et al. 2000, ALLAHABADIA 2001, EUGOGO 2006). 1.1 HISTÓRIA E NOMENCLATURA: Aproximadamente há oitocentos anos, o médico persa Sayyid Ismail Al-Jurjani registrou pela primeira vez, a associação entre bócio e exoftalmia, no maior dicionário médico da época chamado Thesaurus of the Shah of Khwarazm (LIUNGGREN 1983). Em 1786, Caleb Hillier Parry ( ) realizou a descrição clássica da oftalmopatia associada a transtornos tireoideanos. Essa descrição foi publicada posmortem, em 1825 (PARRY 1825). Os italianos Giuseppe Flajani ( ) em 1802, Antonio Giuseppe Testa ( ) em 1810 e o irlandês Robert James Graves ( ) em 1835, também descreveram e publicaram observações a respeito da oftalmopatia associada aos transtornos tiroideios (GRAVES 1835). A tríade bócio, exoftalmia e taquicardia foi descrita em 1840 por Karl Adolph von Basedow (von BASEDOW 1840). Deve-se a estes últimos autores o nome de doença de Graves,

13 2 como é reconhecida na literatura norte- americana, de doença de von Basedow entre os europeus, assim como doença de Graves-Basedow em nosso meio. Não há na literatura uma nomenclatura universalmente definida para as manifestações oftalmológicas associadas ao hipertireoidismo. São termos utilizados: Oftalmopatia associada à tireóide doença de Graves ocular ( GOD: Graves Ocular Disease TROKEL & JAKOBIEC 1981), ( TAO: thyroid-associated ophthalmopathy YAMADA, LI WU & WALL, 2000), doença ocular da tireóide ( TED: thyroid eye disease LUDGATE & BAKER 2002), oftalmopatia distireoideana ( DO: Dysthyroid Ophthalmopathy ), exoftalmia de Graves e finalmente oftalmopatia de Graves (OG), que é o termo mais difundido e, portanto, adotado em nosso trabalho. BARTLEY & GORMAN (1995) publicaram vários termos utilizados para as manifestações oftalmológicas que acompanham a doença de Graves, o hipotiroidismo e a tireoidite de Hashimoto tais como: oftalmopatia distiroideia, oftalmopatia tireóidea, orbitopatia tireóidea, oftalmopatia eutiroideia, exoftalmia ou proptose tireotóxica, doença de Graves eutiroideia, exoftalmia de origem endócrino, oftalmopatia infiltrativa, proptose ou exoftalmia maligna e doença ocular tireoideana. Na citada revisão da literatura, estes autores encontraram afirmações como: É difícil estabelecer objetivamente o quê constitui oftalmopatia (HAMILTON, 1967); Atualmente, reinam confusões semânticas (ROSEN & BURDE, 1990); A definição de oftalmopatia de Graves é obscura (FELDON 1990). A definição de McKENZEI (1968) foi aceita como factível e pragmática: OG é uma síndrome caracterizada por um ou mais dos seguintes achados, cada um patognomónico per si: 1) hiperplasia tireóidea difusa (com ou sem nodularidade) geralmente com bócio e hipertireoidismo; 2) oftalmopatia que inclui

14 3 proptose, oftalmoplegia, e inflamação ou infiltração dos tecidos orbitários ou periorbitário; 3) dermopatia infiltrativa. A nomenclatura endocrinológica estabelece distinção entre tireotoxicose e hipertireoidismo. A primeira refere-se às manifestações bioquímicas e fisiológicas relacionadas à excessiva quantidade de hormônio tireóideo. Por outro lado, o hipertireoidismo refere-se a desordens que resultam da produção excessiva de hormônio tireóideo pela glândula tireóide, entre as quais a doença de Graves é a mais comum. Os pacientes com doença de Graves geralmente apresentam bócio difuso e hipertireoidismo. As alterações das provas de função tireoideana associam-se a tireoidite crônica (similar à doença de Hashimoto) (DAVIES & LARSEN). A tireoidite de Hashimoto consiste em uma reação autoimune das células T contra a tireoperoxidase, incluindo destruição celular e conseqüente hipotiroidismo. Já a doença de Graves é mediada por células B, com resposta humoral contra receptor de TSH e provoca hipertireoidismo (WIERSINGA, DREXHAGE & WEETMAN, 2006) 1.2. EPIDEMIOLOGIA, PREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA: Evidências clínicas de oftalmopatia ocorrem em 10-25% dos pacientes com doença de Graves excluindo os sinais palpebrais. Tanto a prevalência como a incidência de OG depende da sensibilidade do método de detecção. Quando os sinais palpebrais são incluídos, 30-45% dos pacientes apresentam OG. Quando a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética por imagens (RMI) são utilizadas para detectar o comprometimento ocular, cerca de 70% dos pacientes com doença de Graves apresentam OG (TROKEL & JAKOBIEC, 1981, GOODALL, KAREM et al, 1995,

15 4 BARTLEY, FATOURECHI, KADRMAS et al, 1996, YAMADA, LI WU & WALL, 2000, PEIXOTO, COELLI & VAISMAN, 2005). Na Inglaterra, em um estudo epidemiológico realizado na cidade de Whicham (~ 2800 habitantes), com 20 anos de seguimento, o índice de prevalência foi de 2,7% para as mulheres. A incidência foi estimada em 1 caso em 1000 pacientes ao ano (TUNBRIDGE, EVERED & HALL, 1977, VANDERPUMP, TUNBRIDGE, FRENCH et al., 1995). Em um estudo de coorte com base populacional realizado por BARTLEY et al. (1995) em Olmsted County, Minnesota (USA), durante UM período de 14 anos (1976 a 1990), em pessoas com oftalmopatia associada à doença autoimune tireoideana, foram identificados 120 pacientes novos, dos quais 103 foram mulheres (85,8%). Foi estabelecido um percentual de incidência para mulheres e homens, respectivamente, de 16 casos por habitantes/ano e 2,9 casos por habitantes/ano. A distribuição da incidência escalonada em grupos de 5 anos mostrou 2 picos de idade: nas mulheres, anos e anos e, nos homens, anos e anos. Foi concluído que a incidência de OG tem apresentação bi-modal tanto para homens como em mulheres, ocorrendo neles aproximadamente 5 anos mais tarde. Entretanto, não foi encontrada explicação para essa diferença. MARCOCCI, BARTALENA, BOGAZZI et al., (1989) avaliaram 221 pacientes com OG ativa e mostraram que 202 (91,4%) apresentaram doença ocular associada a hipertireoidismo e 19 (8,6%) tiveram a doença de Graves com função tireoideana normal (chamados de eutiroideios). Todos os eutireoideos, no entanto, tiveram alguma anormalidade tireoideana (anticorpos anti-tiroideios presentes, teste de TRH negativo, teste de supressão de T3 negativo ou presença de bócio). Já a análise da distribuição

16 5 por sexos mostrou maior prevalência de oftalmopatia entre mulheres, com uma relação mulher/homem de 2,1, a qual foi significativamente mais baixa (p < 0,05) que a relação observada entre pacientes com Doença de Graves sem oftalmopatia manifesta (relação mulher/homem = 3,4). Por outro lado, pacientes com doença de Graves eutiroideia mostraram relação mulher/homem de 0,7. A distribuição por idade revelou um pico de prevalência na 5ª década da vida independente se as pacientes apresentassem doença de Graves com ou sem oftalmopatia. O começo da oftalmopatia ocorreu ao redor dos 18 meses após o início do hipertireoidismo, em 85% dos casos. SALVI, ZHANG, HAEGERT et al. (1990) estabeleceram que pacientes eutiroideios apresentavam títulos elevados de anticorpos anti-tiroideios no soro assim como células T circulantes tireoides-especificas. BURCH & WARTOFSKY (1993) mostraram, em uma revisão, que 20 a 25% dos pacientes com diagnóstico recente de hipertireoidismo de Graves apresentavam, simultaneamente, oftalmopatia clinicamente significativa e retração palpebral. PERROS, CROMBIE, MATTHEWS et al. (1993) realizaram um estudo para definir a possibilidade de relação entre idade, sexo e gravidade da OG. Neste estudo foram avaliados 101 pacientes em forma consecutiva em um período de 5 anos quanto a sinais de inflamação, presença de diplopia, medidas de exoftalmia, fenda palpebral, diferença de pressão ocular e acuidade visual. O estudo mostrou uma idade média de 49,2 ± 13,4 anos, a relação mulheres/homens foi 4,05 e o índice médio do escore para oftalmopatia foi 6,49 ± 3,3. Neuropatia óptica progressiva foi documentada em 9.9% dos pacientes. O trabalho demonstrou uma forte associação entre gravidade e idade (p<0,001). Pacientes masculinos maiores de 60 anos com doença de Graves tiveram um risco para

17 6 desenvolver oftalmopatia grave 41% maior em relação às mulheres da mesma faixa etária. PERROS & KENDALL-TAYLOR (1995) relataram que a maioria dos pacientes com doença de Graves apresentava algum grau de comprometimento ocular (74% dos casos) que, entretanto, resolvia espontaneamente em 2/3 dos pacientes. Apenas 3-5% dos pacientes desenvolveram oftalmopatia infiltrativa, condição auto-imune que requereu algum tipo de tratamento. BARTLEY, FATOURECHI, KADRMAS et al., (1996), utilizando os mesmos dados epidemiológicos do estudo de Olmsted County, estabeleceram que as mulheres foram 6 vezes mais afetadas pela OG que os homens (86% e 14% dos casos, respectivamente). Entre os pacientes com OG, 90% tinham hipertireoidismo, 1% hipotiroidismo primário, 3% tireoidite de Hashimoto e 5% eutiroidismo. Demonstraram uma relação temporal entre começo da oftalmopatia em relação ao hipertireoidismo e concluíram que, em 20% dos pacientes, a oftalmopatia precedia os sintomas de hipertireoidismo, em 40% aparecia simultaneamente e em 20%, 6 meses depois de ter sido iniciado o quadro sistêmico. Dor e desconforto foram os sintomas mais freqüentemente presentes no momento do diagnóstico da OG em 30% dos pacientes. A retração palpebral unilateral ou bilateral esteve presente em 90% dos pacientes com doença autoimune tireoideana. A exoftalmia ou proptose unilateral ou bilateral ocorreu em 60% dos casos, o comprometimento dos músculos extra-oculares em forma de miopatia restritiva foi observada em 40% dos pacientes e a disfunção do nervo óptico, uni ou bilateral, esteve presente em 6% dos casos. Em 5% dos casos houve uma combinação de mais de um dos eventos previamente descritos junto ao hipertireoidismo. A retração palpebral superior, uni ou bilateral, foi documentada no momento do diagnóstico da OG em 75% dos casos. Lid

18 7 lag (retardo palpebral) uni ou bilateral foi um sinal presente em 50% dos casos no exame inicial. Algum grau de diplopia foi observado em 17% dos pacientes, lacrimejamento e fotofobia foram relatados em 15-20% dos casos e visão borrada em 7,5% dos casos. Baixa visão atribuída à neuropatia óptica compressiva (NOC) foi observada em 2% dos olhos no momento do diagnóstico da OG. A ceratoconjuntivite límbica superior foi documentada em menos de 4% dos casos. Já WIERSINGA (1998) mostrou que a oftalmopatia podia manifestar-se de maneira simultânea com o componente tireotóxico sistêmico em 40% dos pacientes, podia precedê-lo em meses ou anos (15-20% das vezes), ou iniciar depois de instalado o quadro sistêmico (40% das vezes). WIERSINGA & BARTALENA (2002) em um estudo epidemiológico determinaram que OG foi clinicamente relevante em aproximadamente 50% dos pacientes com doença de Graves e que formas graves afetaram 3-5% dos casos. Dois picos de incidência foram observados: na 5ª e na 7ª décadas da vida com mínima diferença entre sexos. A doença foi mais freqüente em mulheres que em homens, porém a relação mulher: homem foi 1:4 nas formas graves de doença ocular. A exoftalmia ou proptose e outras alterações oftalmológicas presentes em pacientes com doença de Graves são bem conhecidos como manifestações extratireoideanas da doença. A acropatia e o mixedema pré-tibial são também componentes conhecidos da doença de Graves. A oftalmopatia ocorre em 25 a 50% dos pacientes com hipertireoidismo de Graves, ocasionalmente em pacientes com tireoidite de Hashimoto e raramente em casos sem evidência de doença tireoideana (WERNER, 1955, BAHN & HEUFELDER, 1993, YAMADA, LI WU & WALL, 2000).

19 8 Em outros estudos, foi confirmado que elevadas concentrações de hormônio tireóideo circulante estiveram associadas a formas graves de oftalmopatia. Também foi observado que pacientes tratados com iodo radioativo para controlar o hipertireoidismo, desenvolveram oftalmopatia de novo ou pioraram a pré-existente, especialmente aqueles que necessitaram mais de uma aplicação de iodo (DeGROOT, MANGKLABRUKS, McCORMICK, 1990, WIERSINGA, 1998). 1.3 FATORES AMBIENTAIS E GENÉTICOS BARTALENA, MARCOCCI & PINCHERA (2002), em uma pequena revisão, demonstraram que existiam fatores de risco não modificáveis para o desenvolvimento de oftalmopatia como os genéticos (idade e sexo), e fatores ambientais como fumo, função tireoideana alterada e terapia com Iodo 131 (I 131). Os fatores ambientais pareceram ser mais importantes no desenvolvimento da OG do que os genéticos Fatores ambientais Entre os fatores ambientais são incluídos: fumo, estresse, consumo de iodo e/ou selênio, uso de drogas (amiodarona, lítio, interferon α, antiretrovirais) infecções bacterianas ou virais, gravidez ou puerperio e alergias. O mecanismo pelo qual os fatores ambientais iniciam ou perpetuam o quadro ocular ainda é desconhecido (WIERSINGA, DREXHAGE, WEETMAN 2006). O fumo é um dos fatores ambientais mais estudados. HAGG & ASPLUND (1987) publicaram pela primeira vez uma relação direta entre o hábito de fumar e a progressão

20 9 da oftalmopatia. Este dado foi confirmado por vários trabalhos científicos, como o casocontrole publicado por PRUMMEL & WIERSINGA (1993). BARTALENA et al. (1989), em um estudo prospectivo, avaliaram 1730 mulheres com diferentes doenças tireoideanas, incluindo doença de Graves com e sem oftalmopatia, e mulheres sem doença tireoideana (controles). Verificaram que eram fumantes 64,2% das pacientes com OG, 47,9% das pacientes com doença de Graves e sem OG, e 30% do grupo controle. Do total de pacientes com OG, as fumantes apresentaram oftalmopatia mais grave que as não fumantes. Segundo UTIGER (1992), o fumo causaria imunossupressão, o que poderia facilitar a expressão de processos auto-imunes em pacientes geneticamente predispostos. PFEILSCHIFTER & ZIEGEL (1996) em um trabalho prospectivo com 253 pacientes com doença de Graves mostrou que o fumo foi associado a chances de 1,3% para desenvolver OG, 2,6% para proptose e 3,1% para diplopia. O consumo permanente de cigarros parecia ser mais importante do que o tempo de consumo. Abstenção de fumar melhorou a OG e reduziu o risco de recidiva. Em dois diferentes trabalhos publicados por BARTALENA et al. (1998); BARTALENA, MARCOCCI & PINCHERA (2002) o fumo também apareceu como um fator adverso para a resposta à radioterapia orbitária ou mesmo à terapia com corticosteróides sistêmicos Fatores genéticos Foi estabelecido que indivíduos com HLA-B8 e DR3 apresentaram risco elevado de desenvolver OG, entretanto a presença de HLA-DR4 (B35 + DR4 +) seria fator

21 10 protetor para o comprometimento ocular. BARTALENA (2006) estabeleceu que as doenças autoimunes da tireóide (AITD: Autoimmune Thyroid Disease) dependem da complexa inter-relação entre fatores genéticos e ambientais; os primeiros participariam com 80% na responsabilidade de desenvolver AITD e os fatores ambientais com 20%. (STENSZKY, KOZMA, BALAZS, et al., 1985, FRECKER, STENSZKY, BALAZS et al., 1986, FRECKER, MERCER, SKANES et al., 1988, YAMADA, LI WU & WALL, 2000, ALLAHABADIA et al 2001, BARTALENA, MARCOCCI & PINCHERA, 2002). 1.4 HISTOPATOGENIA A patogênese da OG é cada vez melhor interpretada. BAHN et al., (1989), avaliando características do tecido conjuntivo orbitário e do tecido adiposo, identificaram uma proteína de 23-kD presente nos fibroblastos orbitários e com potencial auto-antigênico na OG. Os fibroblastos aparentemente foram o alvo da resposta inflamatória na órbita em pacientes com OG. WEETMAN (1989), WALL (1991) e HEUFELDER et al., (1996) em respectivos trabalhos histológicos mostraram que as células T eram os linfócitos presentes nas fibras dos músculos extra-oculares afetados. Entre os achados foi determinado que: 1.- Células T (CD4+) helper secretavam interferon gamma e fator de necrose tumoral (FNT alpha) que estimulavam a produção de glicosaminoglicanos (GAG) pelos fibroblastos orbitários. 2.- Fibroblastos e miocitos (células musculares) apresentavam antígenos HLA tipo II igual aos achados na tiróide dos pacientes com doença autoimune, sugerindo que, a presença de células T iniciariam ou perpetuariam o processo

22 11 patogênico. 3.- Células T isoladas de tecido orbitário compartilhavam genótipos semelhantes com o tecido tireoideano. DONG, LUDGATE & VASSART (1991) isolaram uma 64-kD proteina D1 ou tropomodulina, presente na tireóide e nos músculos extra-oculares porém ausente nos músculos esqueléticos. HUDSON, LEVIN & FELDON (1991), assim como YAMADA, LI WU & WALL (2000), em sendas revisões sobre a patogênese da oftalmopatia associada ao hipertireoidismo, a qual chamaram de Thyroid-Associated Ophthalmopathy (TAO), dividiram as características clínicas em dois sub-grupos: no sub-grupo chamado de miopatia ocular, o ataque autoimune era contra os músculos extra-oculares; o outro subgrupo, chamado de oftalmopatia congestiva ou inflamatória, foi caracterizado por presença de inflamação do tecido conjuntivo palpebral e orbitário e mínimo comprometimento muscular. Os sinais de congestão são, em parte, conseqüência de redução da drenagem venosa visível por compressão da veia oftálmica superior. VALYASEVI et al., (1999) descreveram um receptor de tireotrofina funcionante (SH-R) que foi detectado nos fibroblastos orbitários e que estavam envolvidos na diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos. Das características proeminentes, a exoftalmia e o edema palpebral são os sinais mais característicos, desconfortáveis e antiestéticos. Tanto um como o outro são devidos ao aumento do volume dos músculos extra-oculares, tecidos adiposo e conjuntivo orbitários infiltrados pelo acúmulo de GAG provenientes dos fibroblastos orbitários, em especial ácido hialurônico (BAHN & HEUFELDER, 1993, BURCH & WARTOFSKY, 1993)

23 12 LUDGATE & BAKER (2002), em uma revisão, descreveram as principais características clínicas da OG. Tais características são proptose, injeção conjuntival, quemose, diplopia, ulceração corneana associadas à exposição decorrente da proptose e, em casos graves, à perda de visão por neuropatia óptica compressiva (NOC). TROBE, GLASER & LAFLAMME (1978) publicaram um artigo detalhado do desenvolvimento de NOC associado à OG. Entre os sinais e sintomas descritos, a proptose, o inchaço das pálpebras, a diplopia e a neuropatia compressiva são devidos ao aumento de volume do conteúdo orbitário produzido por três mecanismos: 1) edema; 2) produção aumentada de GAG hidrofílicos; 3) hipertrofia do tecido adiposo por adipogênese (PERROS & KENDALL-TAYLOR, 1995, HEUFELDER, WEETMAN, LUDGATE et al., 2000, LUDGATE & BAKER, 2002) 1.5 MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS Tanto WALLER & JACOBSON (1984) como BARTLEY & GORMAN (1995) descreveram que, estando a retração palpebral presente junto a algum dos quatro critérios secundários (disfunção tireoideanana, exoftalmia, neuropatia óptica compressiva, miopatia restritiva), o diagnóstico era certo. Na ausência de retração palpebral, OG só poderia ser diagnosticada se a exoftalmia, a neuropatia compressiva ou a miopatia restritiva estivessem associadas com disfunção tireoideanana. Mudanças oftalmológicas incluem edema palpebral e inchaço peri-orbitário, eritema palpebral, hiperemia conjuntival e quemose, inflamação da carúncula e/ou da plica que devem ser mensurados segundo o atlas publicado (DICKINSON, 2001). Os conceitos recomendados são definidos abaixo:

24 13 Exoftalmia deve ser medida com exoftalmômetro de Hertel e é considerada normal até 20mm; entretanto, cada centro deve estabelecer a sua média, segundo raça, idade, sexo e grau de miopia. Comprometimento muscular é o responsável pelo sintoma diplopia, que pode ser dividido em intermitente (presente com a fadiga), inconstante (aparece nos olhares extremos) ou constante (presente em posição primária do olhar). Alteração do tamanho da fenda palpebral pode ser afetada por retração palpebral (superior e/ou inferior) e exoftalmia. Tanto a retração palpebral como a exoftalmia são os responsáveis pela exposição corneana que leva à ceratopatia, ulceração e perfuração ocular. Fechamento incompleto das pálpebras, à noite (lagoftalmia), e ausência de sinal de Bell ( 2006) são fatores de risco para dano corneano. Aumento da pressão ocular é freqüente, especialmente no olhar para cima, apresentando relação direta com a congestão vascular, por redução da drenagem venosa e aumento da tensão intra-orbitária. Entretanto, raramente progride para glaucoma verdadeiro. Neuropatia óptica compressiva deve ser diagnosticada na presença de redução da acuidade visual, alteração do teste das cores, sensibilidade ao contraste, campo de visão, potencial evocado visual, defeito pupilar e edema de papila. Exoftalmia (ou proptose) é a característica mais proeminente da OG. Os termos exoftalmia e proptose são considerados sinônimos, embora a exoftalmia seja mais difundida na literatura oftalmológica. A exoftalmia é definida como a protrução do globo ocular no sentido póstero-anterior. É medida com exoftalmômetro, instrumento que

25 14 permite medir a distância existente entre a superfície anterior da córnea e a reborda orbitária temporal, em cada olho, de forma individual. A medida chamada de exoftalmometria é informada em milímetros (mm). Também é de suma importância informar a distância inter-cantal. Exoftalmia ocorre em 20-30% dos pacientes com doença de Graves. É uma medida objetiva da evolução da doença, devendo ser realizada com exoftalmômetro de Hertel ou similar (MIGLIORE & GLADSTONE, 1984). Existem variações raciais e etárias consideradas normais. Os valores considerados normais de acordo com a descrição de MIGLIORE & GLADSTONE (1984) foram medidos com exoftalmómetro de Hertel em 681 pacientes, sendo 327 da raça branca e 354 da raça negra; e não apresentavam doença tireoideana ou miopia maior do que 7 dioptrias. Estes autores definiram como normais as seguintes medidas como médias das normais, com os respectivos limites superiores da normalidade: Para raça caucasiana: homens 16,5 mm (limite máximo superior: 21,7 mm) mulheres 15,4 mm (limite máximo superior 20,1 mm) Para raça afro-americana: homens 18,5 mm (limite máximo superior 24,7 mm) mulheres 17,8 mm ( limite máximo superior 23 mm). Segundo esses autores uma medida superior a 21 mm deve ser considerada anormal. WRIGHT (1970), considera que na raça branca pode ser aceito o limite superior da normalidade até 21,4 mm para homem e 20,1 mm para mulher. As medidas para a raça negra são, respectivamente, até 24,7 mm e até 23,0 mm. Para crianças entre 5-7 anos e adolescentes, FLEDELIUS & STUBGAARD (1986) estabeleceram o valor limite de exoftalmometria de respectivamente, 12,6 mm e 16 mm. SEGNI, BARTLEY & GARRITY (2002) compararam as medidas da exoftalmometria feitas no consultório (pelo oftalmologista e pelo endocrinologista) com

26 15 medidas feitas em TC. Os autores encontraram discrepâncias, pois, com o exoftalmómetro a proptose é medida levando em conta a superfície anterior da córnea, e com a TC é levada em conta a superfície posterior da córnea. Os autores concluíram que não existiria ainda uma medida padrão ouro para medir exoftalmia e sugeriram estudos prospectivos para atingir dados reproduzíveis. A prevalência da hipertensão ocular nos pacientes com OG foi estimada entre 5-24%. Quando a pressão intra-ocular (PIO) foi avaliada na posição primária do olhar (PPO), e no olhar para cima (chamamos de UP position ), 75% dos pacientes apresentaram um aumento acima do normal (se considerado um diferencial 2 mmhg entre PPO e UP) (GAMBLIN, HARPEN, GALENTINE et al., 1983, ALLEN, STETZ, ROMAN et al., 1985, DANESH-MAYER, SAVINO, DERANO et al., 2001). Valorizar a gravidade da OG é importante para estabelecer um tratamento precoce e adequado. A gravidade e a atividade da OG muitas vezes são confundidas sendo difícil estabelecer o grau de associação entre ambas. A definição de gravidade é contraditória até hoje. A definição publicada pelo EUGOGO (2006) divide a gravidade em: OG leve: edema de partes moles médio a moderado, proptose < 25mm, ausência de diplopia ou diplopia intermitente, ausência de comprometimento corneano ou neuropatia óptica. OG moderada: edema de partes moles graves e/ou proptose >25mm e/ou diplopia inconstante e/ou ceratopatia leve, sem neuropatia óptica. OG severa: diplopia constante e/ou neuropatia óptica compressiva. Por outro lado, é importante estabelecer a presença de atividade inflamatória, que poderia responder aos diferentes tratamentos médicos propostos. Vários são os

27 16 indicadores propostos para determinar presença de atividade inflamatória, entre eles, modificação de refletividade dos músculos extra-oculares, em ecografia ou ressonância magnética, e os níveis de GAG, que não são suficientemente específicos ou sensíveis. O escore clínico CAS modificado ad hoc é atualmente recomendado pelo EUGOGO por ser facilmente calculável e prático na clínica diária. São considerados 7 pontos como máximo e 3 pontos o mínimo necessário para estabelecer a presença de atividade factível de ser tratada com anti-inflamatórios. 1.6 CLASSIFICAÇÕES PROPOSTAS Tanto norte-americanos (WERNER, 1969; WERNER 1977; BARTLEY 1995) como europeus (MOURITS, PRUMMEL, WIERSINGA et al., 1997) tentaram durante anos descrever classificações e critérios de diagnóstico da OG. A classificação NOSPECS utilizada entre 1969 e 1977 descrevia as diferentes características clínicas visíveis na OG. Já em 1977 a Associação Americana de Tireóide modificou o NOSPECS com algumas emendas permanecendo seu amplo uso até o presente (WERNER, 1977) (Tabela 1).

28 17 Tabela 1: Classificação NOSPECS modificada ad hoc pela Associação Americana de Tireóide (Werner, 1977) Classes Graus Sintomas e ou Sinais Oculares 0 Não apresenta sinais ou sintomas. 1 Only (só sinais limitados a pálpebra superior, com ou sem lid lag e proptose) 2 Soft ( envolvimento dos tecidos moles) (sintomas de lacrimejamento, sensação de areia, desconforto retrobulbar, fotofobia, sem diplopia); 0 Ausente a b Leve (edema e hiperemia conjuntival/ palpebral, geralmente com extrusão de gordura, glândula lacrimal palpável ou edema dos músculos extraoculares). Moderada (os sinais acima mais quemose, lagoftalmo, edema de pálpebras) 3 c Grave Proptose associada com as classes 2 a 6 somente (especificar se existe diferença de 3 mm ou mais entre os olhos, ou se a progressão de 3 mm ou mais durante a observação). 0 Ausente (20 mm ou menos) a b c Leve (21-23 mm) Moderada (24-27 mm) Grave (28 mm or more) 4 Envolvimento dos músculos extraoculares (com diplopia) 0 Ausente a Leve (limitação da motilidade nos olhares extremos ou em um ou mais direções) b Moderada (restrição evidente do movimento em qualquer posição) c Grave (globo ocular congelado) 5 Corneal (envolvimento corneano, lagoftalmia) 0 Ausente a Leve (ceratite) b Moderada (ulceração corneana) c Grave (necrose, perfuração) 6 Sight loss (perda de visão por envolvimento do nervo óptico) 0 Ausente a Leve: acuidade visual entre 20/20-20/60, disco pálido, ou defeito do campo visual b Moderada:acuidade visual 20/70 a 20/200, disco pálido, ou defeito do campo visual c Grave: acuidade visual pior do que 20/200 até cegueira MOURITS, PRUMMEL, WIERSINGA et al., (1997) desenvolveram um escore clínico ou CAS (Clínical Activity Score) usado amplamente para avaliar atividade

29 18 inflamatória. Com a idéia de estabelecer quais pacientes apresentavam OG com atividade inflamatória, passível de ser tratada com anti-inflamatórios e de serem obtidos bons resultados terapêuticos, o escore consta de 10 itens que avaliam a presença das características de inflamação: dor, calor, vermelhidão, tumefação bem como alteração funcional (Tabela 2). O escore estabelece 1 ponto por cada item presente. Quatro ou mais pontos são necessários para caracterizar inflamação e tratar os pacientes com antiinflamatórios. Tabela 2: Tabela de avaliação da atividade inflamatória - Clinical Activity Score CAS - Clinical Activity Score 1. Dor opressivo periocular (duração 4 semanas) DOR 2. Dor ocular em repouso ou à movimentação (duração 4 semanas) 3. Vermelhidão palpebral VERMELHIDÃO 4. Hiperemia Conjuntival (mínimo 1 quadrante ) 5. Edema palpebral (superior e/ou inferior ) EDEMA 6. Quemose 7. Edema de carúncula 8. Exoftalmia ou Proptose > 2 mm (nos últimos 1-3 meses) 9. Diplopia (alteração da motilidade em qualquer direção 5º DISFUNÇÃO nos últimos 1-3 meses) 10. Visão borrada (diminuição de AV 1 linha nos últimos 1-3 meses) Para cada item presente é outorgado um ponto. A soma dos pontos determina o valor do CAS. O escore clínico CAS também foi modificado (ad hoc International Committee PINCHERA, WIERSINGA, GLINOER et al.,1992 ), sendo atualmente utilizados apenas 7 dos 10 itens originais para avaliar inflamação (dor retro-ocular espontâneo, dor à

30 19 movimentação ocular, eritema palpebral, edema palpebral, injeção conjuntival, quemose, edema de carúncula) enquanto 3/10 pontos avaliam severidade da OG (exoftalmia, diplopia, neuropatia óptica compressiva). Com esse escore binário avaliando presença de inflamação e gravidade é difícil estabelecer progressão ou regressão da OG, sendo limitada a avaliação do começo e da resolução do processo. Avaliando 500 pacientes em 5 anos, DICKINSON & PERROS (2001) publicaram um Atlas com fotografias comparativas para, de forma objetiva, estabelecer as características da OG. Descrevia graus de vermelhidão conjuntival, edema palpebral e peri-orbitário, eritema palpebral, hiperemia sobre os músculos retos horizontais, inflamação da plica e ou da carúncula, presença de ceratite límbica superior, grau de quemose e presença de pregas de coróides. Os autores consideraram o atlas uma ferramenta de fácil interpretação para valorização rápida do estado do paciente. Entretanto, foi recomendada a validação do atlas em outros centros, visando avaliar as características étnicas dos pacientes. Nessa revisão avaliaram as desvantagens dos escores prévios como o NOSPECS e o CAS. As criticas feitas ao NOSPECS foram a falta de reprodutibilidade e significância, sobretudo a ausência de precisão das diferentes características clínicas descritas. No NOSPECS modificado a critica foi o abandono da descrição das partes moles, e a adoção da classificação em leve, moderada ou severa a qual, segundo Dickinson, foi erroneamente definida. Comentaram ainda que a avaliação da função muscular seria pobre, e pouco reprodutível entre observadores experientes. O Grupo Europeu de Oftalmopatia de Graves (EUGOGO, 2006) estabeleceu as recomendações a serem aplicadas em pacientes com suspeita de OG na pratica clínica. Tais recomendações estão baseadas no documento ad hoc International Committee de

31 (PINCHERA, WIERSINGA, GLINOER et al.), apresentando quatro vantagens: a) para valorização das partes moles, utilizar o Atlas desenvolvido por Dickinson & Perros; b) para avaliar a qualidade de vida, com o questionário recomendado pelo EUGOGO ( c) para comparar atividade e severidade entre pacientes ou grupos, de estudos clínicos, dividir os parâmetros a serem estudados em objetivos e subjetivos (Tabela 3) ; d) EUGOGO define como boa resposta ao tratamento, em um paciente, à melhora dos parâmetros objetivos descritos na tabela 3 (WIERSINGA, PERROS, KAHALY, et al., 2006) Tabela 3: Recomendações de EUGOGO para valorizar a resposta aos diferentes tratamentos propostos. Parâmetros objetivos e subjetivos e respectivos critérios de melhora Parâmetros objetivos Alterações requeridas CAS Fenda palpebral Envolvimento de partes moles Exoftalmia Diplopia subjetiva Ducções Função visual Parâmetros subjetivos Questionário de qualidade de vida (GO-QOL) Função visual (score 0-100) Aparência 2 pontos. 2 mm. 1 grau em no mínimo um dos seguintes itens: edema palpebral, eritema palpebral, hiperemia conjuntival ou quemose. 2 mm. 1 grau. 8º no mínimo em um sentido do olhar. Melhoras da AV corrigida 2 fileiras na tabela de Snellen, ou melhoras do teste de cores, ou do CV, ou da aparência do nervo óptico, ou desaparecimento do DPAR. 6 pontos 6 pontos AV= acuidade visual; CV= campo de visão; DPAR= defeito pupilar aferente relativo

32 TRATAMENTOS Desde o século dezenove tem-se procurado uma terapêutica adequada para a OG. McCOOL & NAFFZIGER (1932) publicaram uma revisão de 95 artigos, realizados entre 1840 e 1932, que tentavam explicar as possíveis causas dos sinais observados na OG. A investigação foi baseada na observação do desenvolvimento de exoftalmia progressiva, após tireoidectomia, em pacientes com bócio difuso,associado à elevada taxa de metabolismo basal e de manifestações cardiovasculares e nervosas. Como resultado da cirurgia, os sintomas sistêmicos melhoravam e, após 3-4 meses a exoftalmia piorava. As mudanças oftalmológicas aconteciam em uma seqüência progressiva: edema palpebral, lacrimejamento, quemose e edema de carúncula, edema e protrusão da conjuntiva bulbar inferior. Diplopia e falta de paralelismo ocular precediam a limitação da motilidade ocular e visão livre de diplopia só era obtida ao olhar para baixo. A protrusão ocular favorecia a exposição, ulceração e infecção da córnea, casos esses chamados de exoftalmia maligna. Foram relatados casos de exoftalmia maligna que evoluíram a óbito por extensão da infecção ao sistema nervoso central. Desde 1867, várias formas de tratamento foram tentadas, para evitar exposição corneana e a subseqüente infecção, como por exemplo: tarsorrafia e cantotomia lateral, recobrimento conjuntival, incisões das pálpebras e remoção de gordura (McCOOL & NAFFZIGER, 1932). No começo do século XX, algumas das tentativas de tratar a OG foram a descompressão orbitária tipo Krönlein com a remoção da parede lateral da órbita e secção ou remoção do sistema nervoso simpático cervical. Em casos graves os tratamentos listados previamente eram ineficazes (BERKE, R.N., 1953).

33 22 Neuropatia óptica, com severa perda de visão associada a edema de papila hemorrágico, que evoluíam para atrofia de papila foram interpretadas como conseqüência da protrução excessiva do globo ocular com distensão do respectivo nervo óptico. Entretanto, a disfunção muscular foi interpretada erroneamente como um comprometimento neurológico associado à OG (McCOOL & NAFFZIGER, 1932). EBNER, e col. (2000) publicaram que, não existe um consenso no tratamento da OG na sua fase inflamatória. Os corticosteróides administrados por via oral reduzem transitoriamente as manifestações de inflamação, porém os múltiplos efeitos adversos, decorrentes do seu uso por longo período muitas vezes, os contraindicam. ABAIKHAIL, DOI, AL-SHOUMER (2003), entretanto, publicaram que a corticoterapia sistêmica e a radioterapia orbitária, em forma isolada ou associada têm sido os tratamentos da OG mais utilizados. Os resultados das duas terapias são diversos e conflitantes em relação às suas eficácias. Em todos os estudos, um pequeno número de pacientes foi avaliado. Entretanto, em uma revisão de metaanálise realizada por Abaikhail S. et al. em 2003, a qual incluiu 813 pacientes, foi mostrada a eficácia dos corticosteróides. Dos 813 pacientes incluídos na citada revisão, 455 pacientes foram tratados com corticoides pelas diferentes via: endovenosa, oral o local (peribulbar ou subconjuntival) e 358 constituíram o grupo controle que recebeu outra medicação (radioterapia, ciclosporinas, imunoglobulinas, somatostatinas ou nada). Os autores concluíram que os corticosteróides foram mais eficazes no tratamento da OG quando comparados com as outras terapias (ABAIKHAIL et al.,2003).

34 23 Os esteroides orais apresentaram maior eficácia antiinflamatória quando associados à radioterapia orbitária. A pulsoterapia com corticosteróides isolados ou associados à radioterapia foi a terapêutica que demonstrou melhor eficácia. Quando comparados os corticosteróides administrados por via oral ou endovenosa, estes últimos demostraram mais eficácia e tolerância associado a menos efeitos adversos a corto e longo prazo (MACCHIA, 2001, MARCOCCI, 2001, BARTALENA, 2005, KAHALY, 2005). Entre os pacientes analisados, 74 receberam corticoides por via retro-bulbar associada à radioterapia orbitária (PINCHERA, 1987, MARCOCCI, 1987) o que prejudicou uma avaliação conclusiva desta modalidade terapêutica. Tabela Nº4: Tratamentos consolidados, em investigação e questionáveis para o tratamento da OG. Tratamentos disponíveis para a Oftalmopatia de Graves Tratamentos Consolidados Corticosteróides sistêmicos Radioterapia orbitária Radioterapia orbitária + corticosteróides Descompressão orbitária Cirurgias de reabilitação Cirurgia das pálpebras Cirurgia de estrabismo Tratamentos em investigação Imunoglobulinas endo-venosas Análogos da somatostatina Anti-oxidantes Antagonistas das citocinas Colchicina Tratamentos de eficácia questionável Plasmaférese Drogas imunossupressoras MARCOCCI, et al. Ophthal Plast Reconstr Surg. Vol. 18, Nº6, 2002

35 TRATAMENTOS CONSOLIDADOS Corticosteróides sistêmicos Os corticosteróides, importantes antiinflamatórios e imunossupressores, podem ser administrados via oral, endovenosa ou local (subconjuntival e peribulbar). Há muitos anos os corticosteróides sistêmicos têm sido preconizados para o tratamento da OG devido à sua atividade anti-inflamatória e imunossupressora. Segundo WERNER (1966) já em 1958, a prednisona por via oral foi utilizada como tratamento da OG por Hoffenberg e Jackson. Citações de uso da mesma em diferentes concentrações e períodos de administração também são encontradas em estudos realizados por Evans (1961), Hales e Thomas (1962), Brown et al. (1963) e Werner e MariI (1965). Em doses altas (cortisona 800mg/dia ou prednisona 100mg/dia) os corticosteróides foram utilizados por WERNER e col. (1966) em pacientes com OG que mostraram grande melhora da acuidade visual em curto período de tempo. Resumindo, WERNER (1966) considerou como dose terapêutica de emergência mg/dia de prednisona por via oral como útil para tratar OG grave, mas, também considerou que esta dosagem poderia ser excessiva. A limitação destas observações deve-se ao fato de serem relatos de alguns casos clínicos, não controlados. Devido a estas observações, a via oral foi utilizada por várias décadas. Os corticosteróides tanto por via oral como endovenosa parecem ser eficazes em diminuir a inflamação de pálpebras assim como das conjuntivas, as alterações musculares e neuropatia óptica compressiva de começo recente. Não parece ocorrer benefício do uso dos mesmos sobre a exoftalmia e transtornos musculares crônicos.

36 25 Vários efeitos adversos, incluindo desfechos com óbitos têm sido descritos devido ao efeito cumulativo dos corticosteróides pela via endovenosa (BASCHIERI, 1997, MARINÒ, 2004). Outros estudos mostraram, no entanto, freqüentes recidivas dos sintomas da OG quando a medicação era reduzida ou suspensa (KAHALY, 1986, MARCOCCI, 2002). Nos últimos 20 anos, vários autores têm comparado, em pacientes com OG, os efeitos do uso de corticosteróides pela via endovenosos versus a via oral (MARCOCCI, 2001, BARTALENA, 2005, KAHALY, 2005). Seja pela via endovenosa ou oral, é necessário que previamente e durante a terapia, ocorra observação diária, quando não for possível a internação dos pacientes submetidos à terapia com as dosagens de corticóide preconizadas. Também devem ser realizados antes e durante o tratamento exames de função hepática, pulmonar, renal, densitometria óssea e exames de laboratório: glicemia e sangue oculto em fezes. MACCHIA et. al. (2001), em um estudo randomizado com 51 pacientes, compararam a eficácia dos corticosteróides via oral e endovenosos no tratamento da OG. Um grupo de 25 pacientes recebeu metilprednisolona (1 g, 2 vezes por semana, durante 6 semanas) e o segundo grupo de 26 pacientes recebeu prednisona via oral (60-80 mg em redução sucessiva a cada 2 semanas durante 4-6 meses). Para avaliação da melhora, foi utilizado o índice oftalmológico (Tabela 5). Este índice foi aplicado antes de iniciar o tratamento e aos 3, 6 e 12 meses posteriores ao início da terapia. Ambos os grupos melhoraram substancialmente, quanto a sinais e sintomas inflamatórios, e escassamente, quanto à proptose e diplopia. Um maior número de efeitos indesejados foi observado em pacientes tratados com esteróides orais. Os autores observaram maior eficácia dos corticosteróides pela via endovenosa na resposta a longo prazo, sendo responsáveis por menor número de efeitos secundários.

37 26 Além dos estudos incluídos na meta-análise de ABAIKHAIL et al. (2003), cabe destacar os estudos publicados por KENDALL-TAYLOR (1988) e OKTSUKA (2002). Em 1988 foi publicado o estudo de KENDALL-TAYLOR no qual foram avaliados 11 pacientes com OG grave e em eutireoidismo, através de exame oftalmológico, TC de órbitas (cortes axiais e coronais sem contraste), fotografias em posição primária, no olhar para cima e nas látero-versões, medida dos títulos de anticorpos e estado cardiovascular. Todos pacientes foram tratados com metilprednisolona por via endovenosa (0,5g em 2 dias consecutivos) seguidos de prednisona pela via oral, 40 mg/dia, em reduções semanais de 10 mg de acordo com a melhora clínica e acompanhados pelo período mínimo de 6 meses. Os resultados obtidos foram respostas escassas ou nenhuma em 3 casos e resposta boa ou excelente em 8 casos. Os sinais de inflamação (edema palpebral, quemose e hiperemia conjuntival) estavam presentes em 10 pacientes e melhoraram em 9 deles. A acuidade visual apresentou-se reduzida em 7 dos 22 olhos e melhorou em 24 horas após iniciado o tratamento. Doze olhos apresentaram exoftalmia (> 20 mm), não mostrando melhora significativa ao final do tratamento. Também não houve mudança na medida da fenda palpebral entre o pré e pós-tratamento. Dos 9 pacientes que fizeram TC antes e depois do tratamento só um reverteu o aumento de tamanho dos músculos extra-oculares para o normal. Os efeitos adversos registrados foram aumento de peso (4 pacientes), intolerância à glicose (1 paciente), gastrite (1 paciente) irritabilidade (1 paciente). Os autores observaram que os 3 pacientes que não responderam apresentavam OG por um período maior de 12 meses, sugerindo que a eficácia dos corticosteróides está relacionada a um início de tratamento precoce.