CEJANA CASIMIRO DE DEUS CARDOSO RADIOTERAPIA PARA PACIENTES PORTADORES DE OFTALMOPATIA DE GRAVES: AVALIAÇÃO CLÍNICA E RADIOLÓGICA

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1 CEJANA CASIMIRO DE DEUS CARDOSO RADIOTERAPIA PARA PACIENTES PORTADORES DE OFTALMOPATIA DE GRAVES: AVALIAÇÃO CLÍNICA E RADIOLÓGICA Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Mestre em Ciências Orientador: Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto Co-orientador: Dr. Paulo Gois Manso SÃO PAULO 2009

2 Cardoso, Cejana Casimiro de Deus Radioterapia para pacientes portadores de oftalmopatia de Graves: avaliação clínica e radiológica / Cejana Casimiro de Deus Cardoso. -- São Paulo, x, 57f. Tese (Mestrado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas. Título em inglês: Radiotherapy for Graves ophthalmopathy patients: clinical and radiological evaluations 1. Oftalmopatia de Graves. 2. Radioterapia. 3.Corticoterapia. 4. Ressonância magnética

3 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM Chefe do Departamento: Prof. Dr. Sérgio Aron Ajzen Coordenador da Pós-graduação: Prof. Dr. Giuseppe D Ippolito iii

4 Aos meus pais, marido, irmãos e toda família, pelo incondicional incentivo e apoio na concretização de mais esta importante etapa da minha vida profissional. Amo todos vocês. iv

5 Agradecimentos Ao Prof. Dr. Roberto Araujo Segreto pela orientação, incentivo, disponibilidade e apoio na realização deste trabalho, e por sua grande amizade. Aos Drs. Paulo Gois Manso e Ângela Maria Borri Wolosker, que sempre dispuseram-se a colaborar e ajudar em tudo aquilo que lhes foi solicitado. À Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto, responsável pelo laboratório de Radioterapia Experimental Prof. Dr. Camillo Segreto do Setor de Radioterapia da UNIFESP-EPM, pelo imensurável apoio e incentivo na realização deste estudo. Ao físico Adelmo José Giordani pela amizade e contribuição na execução deste trabalho. A todos os médicos da Oftalmologia e Diagnóstico por Imagem da UNIFESP- EPM, pela fundamental participação na realização dos tratamentos. Aos Drs. Rodrigo Souza Dias, Joyce Gruenwaldt, Geison Moreira Freire, Ana Paula Diniz Fortuna, Sílvia Cláudia dos Santos Braga, Carina Fernandes Potamianos e Ravenna Nogueira de Carvalho pelo grande auxílio e colaboração no tratamento dos pacientes. À enfermeira Patrícia e equipe de Enfermagem do Setor de Radioterapia UNIFESP-EPM, Regina, Fátima, Mariana, Dores, Orquídea, Salomé e Néia pelo auxílio no atendimento aos pacientes. Às secretárias Bernadete e Sandra, pela colaboração na coleta de dados. A todos os amigos que, direta ou indiretamente, colaboraram na execução deste trabalho. À Sra. Andrea Puchnick Scaciota pela diagramação e formatação. v

6 Sumário Dedicatória... iv Agradecimentos... v Listas... viii Resumo... xii 1 INTRODUÇÃO Objetivo REVISÃO DA LITERATURA PACIENTES E MÉTODOS Planejamento, simulação e tratamento Análise estatística RESULTADOS Análise descritiva Avaliação clínica Análise da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas Distribuição dos sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento Comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento Avaliação da diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o tratamento Idade Sexo Tabagismo Doença de base da tiroide Diabetes mellitus Uso de corticoide Avaliação da atividade inflamatória vi

7 4.3 Avaliação radiológica Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda Diminuição da espessura da musculatura ocular Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular DISCUSSÃO CONCLUSÕES ANEXOS REFERÊNCIAS Abstract Bibliografia consultada vii

8 Lista de quadros e tabelas Quadro 1 Escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado... 9 Tabela 1 Análise descritiva dos pacientes em estudo Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho ocular antes e depois do tratamento Distribuição dos sintomas de fotofobia e prurido ocular antes e depois do tratamento Comparação da distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival, sensação de corpo estranho ocular, fotofobia e prurido ocular no grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas conforme a variável sexo Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas conforme a variável tabagismo Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas conforme a variável doença de base da tiroide Medidas resumo da diminuição do número de sinais e/ou sintomas conforme a variável diabetes mellitus Avaliação do processo inflamatório, segundo o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado, nos olhos direito e esquerdo, antes e depois do tratamento Tabela 11 Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda viii

9 Tabela 12 Comparação da diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Tabela 13 Diminuição da espessura da musculatura ocular à direita Tabela 14 Comparação da diminuição da espessura da musculatura ocular à direita, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Tabela 15 Diminuição da espessura da musculatura ocular à esquerda Tabela 16 Tabela 17 Tabela 18 Comparação da diminuição da espessura da musculatura ocular à esquerda, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular, na sequência T2 da RM Comparação da diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular, na sequência T2 da RM, entre o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) ix

10 Lista de figuras Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho ocular antes e depois do tratamento Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento Distribuição individual do número de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Diagrama de dispersão da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a idade dos pacientes Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável sexo Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável tabagismo Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável doença de base da tiroide Bloxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável diabetes mellitus Figura 10 Distribuição do uso de corticoide entre os pacientes no início da radioterapia e na reavaliação após o tratamento Figura 11 Distribuição do processo inflamatório nos olhos direito e esquerdo antes e depois do tratamento x

11 Lista de abreviaturas e símbolos AL CAS cm g Gy HAS Hb HLA Ht Int. sinal Leuco Acelerador linear Clinical activity score Centímetro Grama Gray Hipertensão arterial sistêmica Hemoglobina Human leukocyte antigen Hematócrito Intensidade de sinal Leucócitos m. Músculo MV mg/dia mm NS Plaq RM RT T3 T4 THS SPSS UNIFESP/EPM Mega volt miligrama/dia Milímetros Não significante Plaquetas Ressonância magnética Radioterapia Triiodotironina L-tiroxina Thyroid-stimulating hormone Statistical Package for Social Sciences Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina xi

12 Resumo Objetivo: Avaliar a melhora clínica e radiológica de pacientes com oftalmopatia de Graves, submetidos à radioterapia em órbitas concomitante ou não à corticoterapia. Métodos e materiais: Foram avaliados dezoito pacientes (36 órbitas) submetidos à radioterapia em órbitas com dose total de 10 Gy, fracionado em 1 Gy uma vez por semana durante 10 semanas, sendo que nove destes pacientes utilizaram corticoide concomitante. Os pacientes foram avaliados clinicamente através de questionário verbal e pela avaliação do escore de atividade clínica (CAS) e radiologicamente através de parâmetros de ressonância magnética (RM), antes e seis meses após o tratamento. Resultados: Após o tratamento houve melhora completa da dor ocular, edema palpebral, acuidade visual e motilidade ocular. Ocorreu diminuição significante dos sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho nos olhos. Os pacientes apresentaram significante redução da atividade inflamatória no olho esquerdo, e no olho direito, todos foram classificados como quiescentes. À RM observou-se nítida diminuição da espessura das musculaturas oculares e intensidade de sinal bilateralmente. A análise comparativa entre os grupos I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) não mostrou diferença estatística em relação aos parâmetros clínicos e radiológicos avaliados. Conclusão: A radioterapia associada ou não à corticoterapia, em doses baixas e esquema protraído, mostrou-se eficaz e segura, conforme verificado pela melhora clínica e radiológica e constitui uma atraente opção terapêutica para os pacientes com oftalmopatia de Graves. xii

13 1 INTRODUÇÃO A doença de Graves, também conhecida como doença de Von Basedow, foi descrita pela primeira vez por Parry em 1825 (1). Esta enfermidade representa a etiologia mais comum de hipertiroidismo. Caracteriza-se por formação e secreção excessivas de hormônio tiroideo e por bócio difuso. Outros achados incluem oftalmopatia, dermopatia e, raramente, acropatia tiroidea (2). Quanto à incidência, é cinco a dez vezes mais freqüente em mulheres do que em homens, pode manifestar-se em qualquer faixa etária, porém o pico de incidência ocorre entre a segunda e quarta décadas de vida (3). A oftalmopatia de Graves é uma condição autoimune da órbita, intimamente associada ao hipertiroidismo da doença de Graves, embora cada uma dessas condições possa ocorrer independente da outra. A oftalmopatia pode anteceder, coincidir ou suceder o hipertiroidismo. Existem, entretanto, casos de oftalmopatia associados ao hipotiroidismo (3%) ou mesmo aparecimento em pacientes em eutiroidismo (7 a 10%) (4,5). A doença é clinicamente aparente em 20% a 50% dos pacientes (3,6,7). Apesar da oftalmopatia ser severa em apenas 3% a 5% dos indivíduos afetados, a qualidade de vida é muito prejudicada mesmo em pacientes com acometimento leve da doença (8,9). A patogênese da oftalmopatia relaciona-se com a ativação de linfócitos T, que invadem a órbita e secretam citoquinas. Estas citoquinas atuam de modo parácrino e induzem os fibroblastos a produzir glicosaminoglicanos. A secreção excessiva destas moléculas hidrofílicas juntamente com a infiltração linfocitária resulta em aumento da pressão osmótica, importante edema tecidual e oftalmopatia clínica (5,10,11,12). Após diminuição do processo inflamatório, ocorre fibrose muscular. O exame histopatológico mostra infiltração de células T e algumas células musculares exibem antígeno HLA classe II, os mesmos que são vistos na glândula tiroide. Não há evidência comprovada de que anticorpos específicos contra o tecido orbital façam parte do processo patogênico primário. Antígenos células T específicos exercem papel relevante no início do distúrbio, porém, alguns anticorpos servem como marcadores da inflamação muscular extraocular (1). Os tecidos geralmente afetados pelos anticorpos são a gordura orbitária, a musculatura direcional dos olhos e os músculos das pálpebras (3).

14 2 Os sinais e sintomas mais comumente descritos são dor ocular, hiperemia conjuntival, retração palpebral, lagoftalmo, edema palpebral, edema de carúncula, quemose, diplopia, proptose axial, fotofobia, lacrimejamento, sensação de corpo estranho nos olhos, diminuição da acuidade visual e disfunção da motilidade ocular. O envolvimento orbitário pode ser uni ou bilateral e pode ser simétrico ou não (1,4,5,10,13). A gravidade da doença também varia. No grau mais leve, o paciente se queixa de retração e edema palpebral, lacrimejamento, fotofobia, sensação de corpo estranho e desconforto retrobulbar, enquanto na doença mais severa, há perda da função visual com baixa da acuidade visual, envolvimento da musculatura ocular extrínseca e proptose com exposição corneana (4). O tratamento da oftalmopatia de Graves baseia-se primariamente no controle da função tiroideana e eliminação de fatores de risco, como o tabagismo. A restauração da função tiroideana por ser medicamentosa (propiltiuracil ou metimazol) e em caso de falha terapêutica opta-se por iodoterapia ou cirurgia (tireoidectomia subtotal). A iodoterapia pode ser também a primeira escolha, antes mesmo do uso de propiltiuracil ou metimazol (1). O efeito da iodoterapia na evolução da oftalmopatia de Graves é bastante controverso. Alguns autores acreditam que este tipo de tratamento pode em 10% dos casos agravar a oftalmopatia e em 10 anos, há 50% de chance de o paciente evoluir com hipotiroidismo (1,5). Entre as medidas terapêuticas possíveis para a oftalmopatia severa, podem ser realizados esquemas com glicocorticoides em altas doses, cirurgia de descompressão orbitária e radioterapia externa em órbitas (3). A corticoterapia é uma opção terapêutica utilizada na fase inflamatória da doença, promovendo alívio temporário dos sintomas e sinais flogísticos como a dor, a hiperemia conjuntival e palpebral, além do edema palpebral e quemose da conjuntiva. A prednisona, administrada via oral, é a droga mais utilizada em dose de 60 mg/dia por cerca de 4 a 6 meses, dependendo da reposta ao tratamento. A via endovenosa é reservada a pacientes com quadro inflamatório severo e comprometimento visual importante, nos quais se deseja uma reposta rápida. A dose usual é de 0,5 a 1,0 g de metilprednisolona por dia durante 3 dias, em regime hospitalar para monitorização das possíveis complicações sistêmicas (4). Este tipo de tratamento é muitas vezes limitado devido aos efeitos colaterais desta medicação, como aumento de peso, hipertensão, hiperglicemia e até mesmo diabetes mellitus corticoinduzida (1).

15 3 A cirurgia pode ser realizada com finalidades funcional e estética. As mais indicadas são para correção de estrabismo, cirurgia para retração palpebral e a de descompressão orbitária. O procedimento cirúrgico de descompressão orbitária é indicado em pacientes com proptose grave acompanhada de ceratite ou úlcera de córnea, dor ocular, diplopia significante, neuropatia óptica compressiva ou glaucoma secundário (1,5). Comorbidades clínicas e recusa do paciente ao procedimento cirúrgico, são possíveis contraindicações a este tipo de tratamento. A cirurgia pode ainda estar associada a morbidades e complicações, como o aparecimento pós-operatório ou piora da diplopia (14). Em relação à radioterapia, esta tem sido utilizada como tratamento para estes pacientes, pois propicia baixos índices de morbidades e significativa melhora sintomática. Verifica-se que a radioterapia é bem tolerada, segura e apresenta baixos índices de complicações a longo prazo. Nenhum caso de tumor secundário à radiação foi diagnosticado e o risco de retinopatia induzida foi considerado muito baixo, se utilizadas técnica e dose apropriadas (14). Diversos protocolos de radioterapia são relatados na literatura (11,15). O esquema preconizado em muitos países é a administração da dose de 20 Gy, em frações diárias de 2 Gy durante 10 dias (16). Outros protocolos incluem a administração de 10 Gy em frações diárias de 1 Gy durante 10 dias e 20 Gy em frações semanais de 1 Gy durante 20 semanas (11). Estudo de Kahaly et al (11), comparando estes três esquemas de tratamento, mostrou que protocolos com doses maiores ou menores de radiação têm taxas similares de resposta, mas o esquema protraído (20 Gy em frações semanais de 1 Gy durante 20 semanas) é mais efetivo e melhor tolerado que os tratamentos com frações diárias. Certamente, tratamento com dose baixa e eficaz é desejável. Desta forma, torna-se atrativo um protocolo fracionado, protraído, com redução da dose total, especialmente se eficácia similar àqueles que empregam doses maiores pode ser obtida, ainda com a vantagem de menor dose em tecidos normais adjacentes. Em países como a Alemanha, doses menores ( Gy) são também administradas (12). O racional para tais tratamentos, com doses relativamente baixas de radiação, baseiase na bem estabelecida radiossensibilidade dos linfócitos, já que estes são considerados importantes efetores desta desordem, diminuindo conseqüentemente o processo inflamatório (11,12). No entanto, a resposta a estas doses baixas ainda não estão bem estabelecidas na literatura.

16 4 Em vista do exposto, a proposta do presente estudo é avaliar a melhora clínica dos sintomas e/ou sintomas e verificar a resposta ao tratamento utilizando parâmetros da ressonância magnética (RM), em pacientes portadores de oftalmopatia de Graves, com o protocolo de 10 Gy, em frações semanais de 1 Gy durante 10 semanas, associados ou não à corticoterapia.

17 5 1.1 Objetivo O objetivo do presente estudo é avaliar a melhora clínica dos sinais e/ou sintomas e verificar a resposta radiológica, utilizando parâmetros da ressonância magnética, em pacientes portadores de oftalmopatia de Graves submetidos à radioterapia associada ou não à corticoterapia, com o protocolo de 10 Gy, em frações semanais de 1 Gy durante 10 semanas

18 6 2 REVISÃO DA LITERATURA O final do século XIX foi um período onde ocorreram grandes descobertas que revolucionaram o mundo científico. Em 1895, o físico alemão William Conrad Röentgen descobriu os raios-x. Posteriormente, em 1896, o físico francês Antoine Henry Becquerel constatou a radioatividade natural do urânio e suas características semelhantes às dos raios-x. Em 1898, o casal Pierre e Marie Curie isolou o rádio, substância que apresentava atividade 2 milhões de vezes maior que o já conhecido urânio (17). A terapia com rádio começou em 1901, após a famosa queimadura de Becquerel, que esqueceu um tubo contendo esta substância no bolso de seu colete. Após ter apresentado uma reação severa de pele, no local que estava próximo ao material radioativo, foi diagnosticada dermatite causada pelo rádio. Como tal material provocava resposta biológica, sugeriu-se sua utilização como agente terapêutico (17). A radioterapia em órbitas é utilizada há mais de 80 anos no tratamento de pacientes com oftalmopatia severa de Graves. Primeiros relatos descrevem tratamentos utilizando baixas doses, colimações insuficientes e feixes de raios-x de baixa energia, com resultados desanimadores. Um dos primeiros resultados satisfatórios foi publicado por Thomas e Woods em Durante a década de vários autores obtiveram resultados favoráveis em estudos, porém com pequeno número de pacientes e utilizando diferentes técnicas de tratamento (18). Inicialmente o alvo era direcionado para a hipófise e o hipotálamo, por acreditarem que o fator exoftalmogênico era de origem hipofisária ou decorrente de uma disfunção hipotalâmica. Posteriormente, estudos sobre a patogênese da doença, direcionaram corretamente o alvo do tratamento para a órbita (19). Em 1973, foi publicado trabalho que sugeria a radioterapia como tratamento para pacientes com oftalmopatia severa de Graves, utilizando feixes de raios-x bem colimados, de alta energia e gerados por aceleradores lineares (18). Estudo realizado em 1982, já mostrava a radioterapia como o regime terapêutico isolado mais eficaz para melhora da proptose ocular, principalmente em pacientes que iniciavam o tratamento mais precocemente (20).

19 7 Diversos trabalhos avaliaram índices de resposta à radioterapia e esta foi classificada como boa a excelente em 18% a 77% (21,22,23,24,25). Dados da literatura revelam que pacientes submetidos a este tipo de tratamento não necessitam posteriormente utilizar corticoide em 71% a 90% dos casos, preservando-os dos efeitos colaterais associados a esta medicação (21,26,27,28). A associação de radioterapia à corticoterapia, dois métodos terapêuticos bem estabelecidos no tratamento da oftalmopatia severa, foi avaliada por diversos autores. Verificou-se em estudo onde a radioterapia externa foi associada à corticoterapia retrobulbar, 80% de melhora dos sintomas oculares, sendo que 25% foi classificada como boa a excelente e 55%, como discreta (29). Pilarska et al (30), obtiveram 97% de resultado classificado como bom a muito bom e Tsujino et al (31), 68% de bom a excelente. O tratamento combinado mostrou melhores índices de resposta sintomática em comparação com a radioterapia ou corticoterapia exclusiva (32,33,34). Devido aos diversos efeitos colaterais da corticoterapia, vários autores avaliaram a resposta com radioterapia exclusiva. Em 1993, foi publicado estudo duplo cego randomizado, em que a radioterapia foi comparada à corticoterapia via oral e ambos os tratamentos foram igualmente efetivos, porém, devido à melhor tolerabilidade, a radioterapia foi indicada como o tratamento de primeira escolha (35). Ao contrário de vários trabalhos mostrando resultados satisfatórios, em 2000, foi publicado estudo prospectivo randomizado, duplo cego, no qual não se observou efeito terapêutico benéfico para os pacientes submetidos à radioterapia (36). No entanto, em revisão de literatura publicada em 2007, onde foram avaliados diversos estudos prospectivos e randomizados, verificou-se com exceção de um, que a radioterapia constitui procedimento seguro e eficaz (9,37,38). Na década de 70 foram incluídos exames de imagem na avaliação de pacientes com oftalmopatia de Graves. Em 1979, foi publicado um dos primeiros trabalhos que demonstrava a importância da tomografia computadorizada no diagnóstico destes pacientes. Neste trabalho foi avaliada a porcentagem de simetria de acometimento da musculatura extraocular, a associação com sintomas clínicos e os grupos musculares mais acometidos (39). Demonstrou-se uma significante e direta correlação entre o escore clínico de atividade inflamatória e a espessura da musculatura ocular observada na tomografia

20 8 computadorizada (40). Neste mesmo ano, foi publicado trabalho enfatizando a importância da tomografia na avaliação da extensão da doença, escolha do tipo e tempo do tratamento, planejamento da radioterapia e no seguimento dos pacientes (41). Na década de 90, a ressonância magnética começou a ser utilizada para verificação da resposta ao tratamento. Em 1991, foram utilizados parâmetros da ressonância magnética para avaliação do tipo e resposta à radioterapia Posteriormente, autores sugeriram a utilização deste exame de imagem no diagnóstico e na avaliação da evolução da atividade da doença, baseado na análise da intensidade de sinal da musculatura na sequência T2 (43,44). A ressonância magnética ficou, portanto, consagrada como o método diagnóstico de escolha, pois permitia a diferenciação entre alterações fibróticas e edematosas, parâmetro não avaliável pela tomografia computadorizada (45). Quanto à dose ideal para radioterapia em pacientes portadores de oftalmopatia severa de Graves, esta não está ainda bem estabelecida. Diversos esquemas já foram propostos, com doses finais variando de 2,4 a 30 Gy, em diversos esquemas de fracionamento. Em 1995, foi publicado estudo onde se comparou através de parâmetros de ressonância magnética, a eficácia das doses de 10 Gy e 24 Gy associadas à corticoide sistêmico. Os melhores índices de resposta ocorreram para os pacientes que fizeram dose total de 24 Gy (43). Em 2000, foram comparados três esquemas de tratamento: 20 Gy com frações de 1 Gy uma vez por semana, 20 Gy com frações de 2 Gy diariamente e 10 Gy com frações diárias de 2 Gy, utilizando parâmetros clínicos e radiológicos através de RM. Observaram-se taxas similares de resposta para os três esquemas, porém o fracionamento semanal foi o mais efetivo e melhor tolerado pelos pacientes (11). Em 2003, foi publicado novo estudo comparando dose final de 2.4 Gy com a dose de 16 Gy, e sugeriu-se que a dose final do tratamento não deve exceder 2.4 Gy (12). Considerando os dados previamente apresentados e a conhecida radiossensibilidade dos linfócitos, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas com doses menores e eficazes de radiação é de grande interesse clínico, com a finalidade de otimização da radioterapia. (42).

21 9 3 PACIENTES E MÉTODOS No período de maio de 2005 a junho de 2007, 18 pacientes portadores de oftalmopatia de Graves foram encaminhados rotineiramente pelo Departamento de Oftalmologia da UNIFESP/EPM ao Setor de Radioterapia, para realização de radioterapia externa em órbitas com megavoltagem. Os pacientes foram divididos em dois grupos, sendo o grupo I os que realizaram radioterapia exclusiva (9 pacientes) e o grupo II aqueles que iniciaram a radioterapia com uso de corticoide (9 pacientes). Os pacientes foram avaliados inicialmente pelo oftalmologista, que utilizou o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado (40), para caracterizar processo inflamatório ativo. Este critério define atividade inflamatória pela presença de três ou mais sinais e sintomas (quadro 1). Quadro 1 Escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado Sinais e sintomas Olho direito Olho esquerdo Dor espontânea ( ) ( ) Dor a movimentação ocular ( ) ( ) Hiperemia difusa de conjuntiva ( ) ( ) Hiperemia palpebral ( ) ( ) Edema palpebral ( ) ( ) Quemose ( ) ( ) Edema de carúncula ( ) ( ) Total Escore de atividade Olho direito Olho esquerdo ( ) Ativo (>3) ( ) Ativo (>3) ( ) Quiescente (0 2) ( ) Quiescente (0 2) Para este estudo prospectivo foram adotados os seguintes critérios de inclusão: pacientes com diagnóstico de oftalmopatia de Graves com CAS maior ou igual a três; Pacientes com CAS menor que três, mas com sinais e/ou sintomas característicos de oftalmopatia de Graves, previamente descritos.

22 10 Os critérios de exclusão estabelecidos foram: pacientes submetidos à cirurgia oftalmológica de descompressão prévia; idade menor que 18 anos; gestantes; pacientes com retinopatia; pacientes com neuropatia óptica. A corticoterapia concomitante a radioterapia foi utilizada em nove destes pacientes, de acordo com critérios definidos pelo médico oftalmologista assistente. A ausência de resposta ao corticoide, o aparecimento de efeitos colaterais e/ou a melhora dos sintomas inflamatórios após o início da radioterapia, foram critérios estabelecidos para suspensão da medicação. Todos os pacientes incluídos foram informados sobre o tratamento e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 1). Antes do início do tratamento, os pacientes foram analisados conforme instrumento de avaliação, desenvolvido para obtenção de dados (anexo 2), onde constaram diversos itens como: antecedentes pessoais (tabagismo, diabetes mellitus) tratamentos realizados, como corticoterapia (tempo e período de uso), iodoterapia e cirurgia em órbitas. Foram também analisadas as provas de função tiroideana. Os pacientes do grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) foram acompanhados durante o tratamento com consulta médica semanal, anotação e orientação quanto a eventuais queixas (anexo 3). A avaliação clínica dos pacientes foi realizada através de um questionário verbal, realizado antes do tratamento e seis meses após o mesmo, relativo à presença ou ausência de dez sinais e/ou sintomas, comumente apresentados por pacientes com oftalmopatia de Graves (anexo 4). Neste mesmo período, foi analisado o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado, juntamente com oftalmologista assistente. Em relação à avaliação radiológica, todos os pacientes do estudo realizaram RM de órbitas antes do tratamento. Foram analisados os seguintes parâmetros: alteração da espessura da musculatura ocular, presença e dimensão da proptose ocular e alteração da intensidade de sinal, verificados na seqüência T2 (anexo 4). Devido a

23 11 problemas técnicos na gravação dos exames no aparelho de RM, a intensidade de sinal não foi avaliada em dois pacientes (11,1%). Foi considerada normal espessura da musculatura ocular 0,5 cm, exoftalmometria 2,0 cm e intensidade de sinal na sequência T2 1,2. A avaliação da diminuição destes parâmetros foi realizada nos pacientes com medidas acima dos referidos valores e considerado que houve diminuição quando as medidas normalizaram (resposta completa) ou reduziram parcialmente (diminuição 0,1 cm da espessura da musculatura ocular e proptose; diminuição 0,1 da intensidade de sinal). A RM de órbitas foi repetida num período de 6 meses após o tratamento, com avaliação e comparação dos mesmos parâmetros acima mencionados. 3.1 Planejamento, simulação e tratamento O planejamento foi realizado pelo radioterapeuta juntamente com o físico em simulador Acuity, marca Varian. O paciente foi posicionado em decúbito dorsal e foi utilizada máscara termoplástica própria para imobilização da região craniana e delimitação dos campos de tratamento. Foram incluídas as órbitas bilateralmente, com proteção das estruturas normais adjacentes envolvidas no campo. O isocentro foi definido no limite anterior do campo e foram utilizados colimadores assimétricos. Posteriormente foram definidos os contornos das órbitas, musculaturas e cristalinos, no plano axial correspondente ao centro do campo. Com auxílio do sistema de planejamento Eclipse, marca Varian, foram observadas as curvas de isodose e escolhida a mais adequada, caracterizada por aquela que melhor englobava o volume alvo. Todos os pacientes fizeram um portal filme, aprovado pelo médico responsável antes do início do tratamento. O tratamento foi realizado em AL de 6 MV, marca Varian, com campos laterolaterais, paralelos e opostos, 10 frações semanais de 1 Gy, com dose final de 10 Gy (tempo total de tratamento de 10 semanas). Durante o tratamento realizou-se revisão semanal, para avaliação da evolução clínica dos sintomas, da toxicidade aguda e orientação, conforme anteriormente mencionado. Caso o paciente apresentasse

24 12 diminuição da proptose durante o tratamento, o mesmo era replanejado para adequação do volume alvo. 3.2 Análise estatística A análise de todas as informações coletadas nesta pesquisa foi inicialmente feita de forma descritiva. Para as variáveis de natureza quantitativa foram calculadas algumas medidas resumo, como média, desvio padrão, entre outras, e confeccionados gráficos do tipo boxplot e diagrama de dispersão e de perfis individuais. Os boxplots são gráficos que apresentam a distribuição dos valores tomando a mediana como referência. São construídas caixas, cuja mediana é representada por uma linha no interior das mesmas. Essas caixas representam os valores do intervalo interquartil, referentes aos valores compreendidos entre o percentil 25 e o percentil 75. Desta forma, 50% dos valores centrais da distribuição encontram-se na média. Na parte superior e na inferior dessas caixas, são traçadas as chamadas cercas, que representam o limite superior e o inferior, respectivamente. O limite superior é calculado pela soma do valor do percentil 75 com uma vez e meia o valor do intervalo interquartil, sendo traçado somente até o valor máximo existente no banco de dados, que se encontre nesse limite. O limite inferior, por analogia, é calculado segundo a subtração de uma vez e meia o interquartil do percentil 25, sendo traçado até o valor mínimo existente no banco de dados. As variáveis de natureza qualitativa foram analisadas através do cálculo de freqüências absolutas e relativas, além da construção de gráficos de barras. As análises inferenciais empregadas com o intuito de confirmar ou refutar evidências encontradas na análise descritiva foram: Teste de McNemar para comparação entre a porcentagem da ocorrência dos sintomas e avaliação do processo inflamatório antes e depois do tratamento. Teste t-student para amostras pareadas com o objetivo de comparar o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento.

25 13 Teste exato de Fischer para comparação da distribuição dos sinais e/ou sintomas antes e depois o tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Análise de variância com medidas repetidas para comparação do número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) Regressão linear múltipla com o objetivo de avaliar se a diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o tratamento está relacionada a fatores como sexo, tabagismo, função da tiroide, diabetes e idade. Em todas as conclusões obtidas através das análises inferenciais fixou-se em 0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de rejeição da hipótese de nulidade, assinalando-se com um asterisco (*) os valores significantes e pela indicação (NS) os não significantes. Os dados foram digitados em planilhas do Excel 2000 / Windows para o adequado armazenamento das informações. As análises estatísticas foram realizadas com o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 11.0 for Windows.

26 14 4 RESULTADOS 4.1 Análise descritiva A análise descritiva da amostra da presente pesquisa está apresentada na tabela 1. A idade dos pacientes variou entre 21 e 71 anos, com mediana de 49 anos e desvio-padrão de 15,1 anos. A maioria dos pacientes era do sexo feminino (88,9%), não tabagista (83,3%), portador de hipertiroidismo (77,8%) como doença de base da tiroide e não apresentava diabetes mellitus (88,9%). Cinquenta por cento dos pacientes iniciaram a radioterapia utilizando corticoide. Em relação a tratamentos prévios, quatro pacientes (22,2%) já haviam sido submetidas à iodoterapia e nenhuma à cirurgia em órbitas. A análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I (radioterapia exclusiva) e do grupo II (radioterapia e corticoterapia) está demonstrada na tabela 2.

27 15 Tabela 1 ANÁLISE DESCRITIVA DOS PACIENTES EM ESTUDO SEGUNDO IDADE, SEXO, TABAGISMO, DOENÇA DE BASE DA TIROIDE, DIABETES MELLITUS E USO DE CORTICOIDE Variáveis Número de pacientes Porcentagem (%) Idade mediana 49 anos Sexo Masculino 2 11,1 Feminino 16 88,9 Total ,0 Tabagismo Não 15 83,3 Sim 3 16,7 Total ,0 Doença de base da tiroide Eutiroidismo 1 5,6 Hipotiroidismo 3 16,7 Hipertiroidismo 14 77,7 Total ,0 Diabetes mellitus Não 16 88,9 Sim 2 11,1 Total ,0 Uso de corticoide Não 9 50,0 Sim 9 50,0 Total ,0

28 16 Tabela 2 ANÁLISE DESCRITIVA COMPARATIVA ENTRE OS PACIENTES DO GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E DO GRUPO II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) Variáveis Grupo I Grupo II Sexo Número de pacientes Porcentagem (%) Número de pacientes Porcentagem (%) Masculino 0 0,0 2 11,1 Feminino 9 50,0 7 38,9 Total 9 50,0 9 50,0 Tabagismo Não 7 38,9 8 44,4 Sim 2 11,1 1 5,5 Total 9 50,0 9 50,0 Doença de base da tiroide Eutiroidismo 0 0,0 1 5,5 Hipotiroidismo 2 11,1 1 5,5 Hipertiroidismo 7 38,9 7 38,9 Total 9 50,0 9 50,0 Diabetes mellitus Não 7 38,9 9 50,0 Sim 2 11,1 0 0,0 Total 9 50,0 9 50,0 4.2 Avaliação clínica Análise da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas Na avaliação da melhora clínica dos sinais e/ou sintomas apresentados pelos pacientes, observou-se que, antes do tratamento, 11 pacientes (61,1%) apresentaram dor ocular, 12 (66,7%) edema palpebral, 7 (38,9%) diminuição da acuidade visual e 2

29 17 pacientes (11,1%) diminuição da motilidade ocular. Depois do tratamento, todos os pacientes relataram melhora completa dos sinais e sintomas acima referidos. A distribuição dos sinais e sintomas de lacrimejamento, diplopia, hiperemia conjuntival e sensação de corpo estranho está apresentada na tabela 3 e na figura 1. Dados relativos aos sintomas de fotofobia e prurido ocular estão apresentados na tabela 4. Tabela 3 DISTRIBUIÇÃO DOS SINAIS E/OU SINTOMAS DE LACRIMEJAMENTO, DIPLOPIA, HIPEREMIA CONJUNTIVAL E SENSAÇÃO DE CORPO ESTRANHO OCULAR ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO Sinais e/ou sintomas Lacrimejamento Número de pacientes Porcentagem (%) Antes 13 72,2 Depois 1 5,6 Diplopia Antes 10 55,6 Depois 2 11,1 Hiperemia conjuntival Antes 11 61,1 Depois 1 5,6 Sensação de corpo estranho ocular Antes 7 38,9 Depois 1 5,6 p a <0,001* 0,008* 0,002* 0,031* a nível descritivo do teste de McNemar * valor significante

30 18 Figura 1. Distribuição dos sinais e/ou sintomas de lacrimejamento (A), diplopia (B), hiperemia conjuntival (C) e sensação de corpo estranho ocular (D) antes e depois do tratamento Tabela 4 DISTRIBUIÇÃO DOS SINTOMAS DE FOTOFOBIA E PRURIDO OCULAR ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO Sintomas Número de pacientes Porcentagem (%) p a Fotofobia Antes 5 27,8 0,125 (NS) Depois 1 5,6 Prurido ocular Antes 6 33,3 0,063 (NS) Depois 1 5,6 a nível descritivo do teste de McNemar A diminuição do prurido ocular mostrou apenas significância marginal.

31 Distribuição dos sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento Tabela 5 COMPARAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO DOS SINAIS E/OU SINTOMAS DE LACRIMEJAMENTO, DIPLOPIA, HIPEREMIA CONJUNTIVAL, SENSAÇÃO DE CORPO ESTRANHO OCULAR, FOTOFOBIA E PRURIDO OCULAR NO GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO Sinais e/ou sintomas Número de pacientes p a Grupo I Grupo II Total Lacrimejamento Antes ,462 (NS) Depois Diplopia Antes >0,999 (NS) Depois Hiperemia conjuntival Antes >0,999 (NS) Depois Sensação de corpo estranho 0,286 (NS) Antes Depois Fotofobia Antes >0,999 (NS) Depois Prurido ocular Antes >0,999 (NS) Depois a nível descritivo do teste exato de Fischer

32 Comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento O estudo do comportamento do número total de sinais e/ou sintomas antes e depois da radioterapia com ou sem corticoide está apresentado nas figuras 2 e 3. A linha em vermelho na figura 6 representa a média antes e depois do tratamento. 7 Número total de sinais e/ou sintomas N = 18 antes 18 depois p<0,001* p: nível descritivo do teste de t-student Figura 2. Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento

33 21 Número de sinais e/ou sintomas Antes Depois Figura 3. Distribuição individual do número de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento A análise comparativa do número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia), está apresentada na figura 4. 7 p=0,623 (NS) Número total de sinais e/ou sintomas antes -1 depois N = I II Grupo p: nível descritivo da análise de variância com medidas repetidas Figura 4. Boxplot da comparação entre o número total de sinais e/ou sintomas antes e depois do tratamento, considerando o grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia)

34 Avaliação da diminuição do número de sinais e/ou sintomas após o tratamento A diminuição do número de sinais e/ou sintomas depois do tratamento foi investigada considerando a distribuição dos pacientes quanto às variáveis: idade, sexo, tabagismo, doença de base da tiroide e diabetes mellitus. Os resultados estão apresentados nas tabelas 6 a 9 e nas figuras 5 a Idade Diminuição do número de sinias e/ou sintomas p=0,374 (NS) Idade (anos) p: nível descritivo da regressão linear múltipla Figura 5. Diagrama de dispersão da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a idade dos pacientes

35 Sexo Tabela 6 MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL SEXO Sexo N Média Mediana Mínimo Máximo Desviopadrão Feminino 16 3,4 4,0 0,0 5,0 1,5 Masculino 2 3,5 3,5 3,0 4,0 0,7 Total 18 3,4 4,0 0,0 5,0 1,4 p a 0,692 (NS) a nível descritivo da regressão linear múltipla Diminuição do número de sinais e/ou sintomas N = 16 2 p=0,692 ((NS) feminino masculino Sexo Figura 6. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável sexo

36 Tabagismo Tabela 7 MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL TABAGISMO Tabagismo N Média Mediana Mínimo Máximo Desviopadrão Não 15 3,5 4,0 0,0 5,0 1,5 Sim 3 3,0 3,0 2,0 4,0 1,0 Total 18 3,4 4,0 0,0 5,0 1,4 p a 0,937(NS) a nível descritivo da regressão linear múltipla Diminuição do número de sinais e/ou sintomas N = 15 3 p=0,937 (NS) não sim Tabagismo Figura 7. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável tabagismo

37 Doença de base da tiroide Tabela 8 MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL DOENÇA DE BASE DA TIROIDE Tiroide N Média Mediana Mínimo Máximo Desviopadrão Eutiroidismo 1 3,0 3,0 3,0 3,0 Hipotiroidismo 3 3,7 4,0 3,0 4,0 0,6 Hipertiroidismo 14 3,4 4,0 0,0 5,0 1,5 Total 18 3,4 4,0 0,0 5,0 1,4 p a 0,855 (NS) a nível descritivo da regressão linear múltipla Diminuição do número de sinais e/ou sintomas N = 1 14 p=0,855 (NS) 3 Eutiroidismo Hipertiroidismo Hipotiroidismo Doença de base da Tireóide Figura 8. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável doença de base da tiroide

38 Diabetes mellitus Tabela 9 MEDIDAS RESUMO DA DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE SINAIS E/OU SINTOMAS CONFORME A VARIÁVEL DIABETES MELLITUS Diabetes N Média Mediana Mínimo Máximo Desviopadrão Não 16 3,3 4,0 0,0 5,0 1,4 Sim 2 4,0 4,0 4,0 4,0 0,0 Total 18 3,4 4,0 0,0 5,0 1,4 p a 0,291(NS) a nível descritivo da regressão linear múltipla Diminuição do número de sinais e/ou sintomas N = 16 2 p=0,291 (NS) não sim Diabetes mellitus Figura 9. Boxplot da diminuição do número de sinais e/ou sintomas e a variável diabetes mellitus

39 Uso de corticoide Os resultados relativos à porcentagem de pacientes utilizando corticoide no início da radioterapia e na reavaliação após o tratamento estão apresentados na figura Pacientes (%) ,0% 0,0% 0 Início da RT Reavaliação Uso de corticoide Figura 10. Distribuição do uso de corticoide entre os pacientes no início da radioterapia e na reavaliação após o tratamento Avaliação da atividade inflamatória A atividade inflamatória, verificada de acordo com escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado, está apresentada na tabela 10 e na figura 11.

40 28 Tabela 10 AVALIAÇÃO DO PROCESSO INFLAMATÓRIO, SEGUNDO ESCORE DE ATIVIDADE CLÍNICA (CAS) DE MOURITS ET AL MODIFICADO, NOS OLHOS DIREITO E ESQUERDO, ANTES E DEPOIS DO TRATAMENTO Olho Número de pacientes Porcentagem (%) p a ANTES Ativo 13 72,2 Quiescente 5 27,8 Direito Total ,0 b DEPOIS Ativo 0 0,0 Quiescente ,0 Total ,0 ANTES Ativo 14 77,8 Quiescente 4 22,2 Esquerdo Total ,0 <0,001* DEPOIS Ativo 1 5,6 Quiescente 17 94,4 Total ,0 a nível descritivo do teste de McNemar b o teste de McNemar não pode ser aplicado Todos os pacientes (100%) apresentaram diminuição do processo inflamatório no olho direito, de acordo com o escore de atividade clínica (CAS) de Mourits et al modificado.

41 29 Figura 11. Distribuição do processo inflamatório nos olhos direito (A) e esquerdo (B) antes e depois do tratamento 4.3 Avaliação radiológica A análise descritiva dos parâmetros radiológicos proptose ocular, espessura da musculatura ocular e intensidade de sinal na seqüência T2 da RM (todos avaliados à direita e à esquerda) está apresentada nas tabelas 11 a 18.

42 Diminuição da proptose ocular à direita e à esquerda Tabela 11 DIMINUIÇÃO DA PROPTOSE OCULAR À DIREITA E À ESQUERDA Olho Número de pacientes Porcentagem (%) Não 10 55,6 Direito Sim 6 33,3 Sem proptose 2 11,1 Total ,0 Não 9 50,0 Esquerdo Sim 7 38,9 Sem proptose 2 11,1 Total ,0 Tabela 12 COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA PROPTOSE OCULAR À DIREITA E À ESQUERDA ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) Olho Número de pacientes p a Grupo I Grupo II Total Não Direito Sim ,608 (NS) Sem proptose Total Não Esquerdo Sim ,315 (NS) Sem proptose Total a nível descritivo do teste exato de Fischer

43 Diminuição da espessura da musculatura ocular Tabela 13 DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À DIREITA Músculo Número de pacientes Porcentagem (%) Não 4 22,2 Reto medial Sim 9 50,0 Espessura normal 5 27,8 Total ,0 Não 1 5,6 Reto lateral Sim 6 33,3 Espessura normal 11 61,1 Total ,0 Não 4 22,2 Reto inferior Sim 9 50,0 Espessura normal 5 27,8 Total ,0 Não 0 0,0 Reto superior Sim 6 33,3 Espessura normal 12 66,7 Total ,0

44 32 Tabela 14 COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À DIREITA, ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) Músculo Número de pacientes p a Grupo I Grupo II Total Não Reto medial Reto lateral Reto inferior Reto superior Sim >0,999 (NS) Espessura normal Total Não Sim ,286 (NS) Espessura normal Total Não Sim ,559 (NS) Espessura normal Total Não Sim Espessura normal Total a nível descritivo do teste exato de Fischer b b o teste exato de Fischer não pode ser aplicado

45 33 Tabela 15 DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À ESQUERDA Músculo Número de pacientes Porcentagem (%) Não 4 22,2 Reto medial Sim 9 50,0 Espessura normal 5 27,8 Total ,0 Não 0 0,0 Reto lateral Sim 7 38,9 Espessura normal 11 61,1 Total ,0 Não 4 22,2 Reto inferior Sim 9 50,0 Espessura normal 5 27,8 Total ,0 Não 1 5,6 Reto superior Sim 4 22,2 Espessura normal 13 72,2 Total ,0

46 34 Tabela 16 COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA ESPESSURA DA MUSCULATURA OCULAR À ESQUERDA, ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) Músculo Número de pacientes p a Grupo I Grupo II Total Não Reto medial Reto lateral Reto inferior Reto superior Sim >0,999 (NS) Espessura normal Total Não Sim Espessura normal Total Não Sim Espessura normal Total Não Sim Espessura normal Total a nível descritivo do teste exato de Fischer b >0,999 (NS) b b o teste exato de Fischer não pode ser aplicado

47 Diminuição da intensidade de sinal da musculatura ocular Tabela 17 DIMINUIÇÃO DA INTENSIDADE DE SINAL DA MUSCULATURA OCULAR, NA SEQUÊNCIA T2 DA RM Músculo Número de pacientes Porcentagem (%) Não 2 12,5 Reto medial direito Sim 6 37,5 Intensidade normal 8 50,0 Total ,0 Não 1 6,3 Reto inferior direito Sim 10 62,5 Intensidade normal 5 31,2 Total ,0 Não 4 25,0 Reto medial esquerdo Sim 6 37,5 Intensidade normal 6 37,5 Total ,0 Não 3 18,8 Reto inferior esquerdo Sim 8 50,0 Intensidade normal 5 31,2 Total ,0

48 36 Tabela 18 COMPARAÇÃO DA DIMINUIÇÃO DA INTENSIDADE DE SINAL DA MUSCULATURA OCULAR, NA SEQUÊNCIA T2 DA RM, ENTRE O GRUPO I (RADIOTERAPIA EXCLUSIVA) E II (RADIOTERAPIA E CORTICOTERAPIA) Músculo Número de pacientes p a Reto medial direito Reto inferior direito Reto medial esquerdo Reto inferior esquerdo Grupo I Grupo II Total Não Sim Intensidade normal Total Não Sim Intensidade normal Total Não Sim Intensidade normal Total Não Sim Intensidade normal a nível descritivo do teste exato de Fischer Total ,464 (NS) 0,364 (NS) >0,999 (NS) >0,999 (NS)

49 37 5 DISCUSSÃO Na literatura, diversos esquemas e fracionamentos de tratamento são propostos para pacientes com oftalmopatia de Graves, sendo que o mais utilizado é o de 20 Gy, 2 Gy/dia por 2 semanas (14,33,35,46). No presente estudo, utilizou-se o protocolo de radioterapia com a dose de 10 Gy, 1 Gy por semana durante 10 semanas. A escolha deste protocolo ocorreu baseada na fisiopatologia da doença, à conhecida radiossensibilidade dos linfócitos e em estudo prévio de Kahaly et al (11). Este estudo comparou três esquemas de tratamento: 20 Gy em frações de 2 Gy/dia durante 10 dias; 10 Gy, 1 Gy/dia por 10 dias e 20 Gy com frações de 1 Gy por semana durante um período de 20 semanas, e observou-se similar eficácia de resposta comparando doses maiores e menores de radiação e melhor tolerabilidade do esquema protraído de fracionamento (11). Os resultados referentes às características dos pacientes com oftalmopatia de Graves incluídos neste estudo (tabela 1) se comparam favoravelmente aos dados encontrados na literatura. Observamos prevalência em pacientes do sexo feminino, não tabagistas, com idade mediana de 49 anos e portadores de hipertiroidismo como doença de base da tiroide. Davies et al (1) descrevem uma prevalência da doença de Graves no sexo feminino em relação ao masculino de 7-10:1. Pellizzon et al (47) observaram 55,6% de pacientes não tabagistas e idade mediana de 45 anos. Segundo Paves et al (4), a oftalmopatia está associada intimamente ao hipertiroidismo da doença de Graves. A análise descritiva comparativa entre os pacientes do grupo I (radioterapia exclusiva) e II (radioterapia e corticoterapia) demonstra que os grupos, apesar de não terem sido randomizados, são semelhantes e comparáveis (tabela 2). Em relação à melhora clínica dos sinais e sintomas avaliados, obtivemos excelente resposta na grande maioria dos pacientes. Observamos melhora completa da dor ocular, edema palpebral, acuidade visual e da motilidade ocular após o tratamento. Os sintomas de lacrimejamento, diplopia, sensação de corpo estranho ocular e o sinal de hiperemia conjuntival apresentaram diminuição estatisticamente significante (tabela 3 e figura 1). No entanto, a diminuição do sintoma fotofobia não apresentou significância estatística e a avaliação do sintoma prurido ocular mostrou