Terapia Focal HIFU Sob Medida Para o Câncer da Próstata: Recentes Avanços

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1 Terapia Focal HIFU Sob Medida Para o Câncer da Próstata: Recentes Avanços Dr. Marcelo L. Bendhack* O Hospital Nossa Senhora das Graças (HNSG), em Curitiba, é o primeiro do país a utilizar o ultrassom robótico HIFU, técnica menos invasiva para tratar o câncer da próstata (CP), com maior precisão. (1) O emprego de HIFU no Brasil começou em janeiro de 2011 com o equipamento Sonablate 500 (fig. 1). Mais de 50 pacientes bem selecionados já foram submetidos ao tratamento, em nosso centro, com segurança. O uso de terapias minimamente invasivas para o CP localizado oferece o potencial intermediário entre seguimento ativo e tratamentos radicais. (2-4) Na América Latina, além do Brasil, HIFU está aprovado no México, Argentina e Bolívia. Na Europa e Ásia, diversas agências nacionais já o aprovaram (Inglaterra, Alemanha, França, Espanha, Rússia, Japão, entre outros). O Nossa Senhora das Graças (Curitiba) foi o primeiro hospital do Brasil a usar a tecnologia HIFU para o tratamento do câncer da próstata. Também foi o pioneiro do emprego de HIFU em geral, no Brasil. Nas últimas décadas foi verificada uma tendência para o diagnóstico precoce, em suas fases iniciais (assintomático), do câncer da próstata (CP). (5,6) Estima-se que este diagnóstico anteceda de 3 a 12 anos a ocorrência de sintomas. (5) O efeito disso tem sido a identificação de tumores menores, que ocupam apenas 5 a 10% do volume da próstata, com maior incidência de doença unifocal ou unilateral, (7) passíveis de terapia focal (TF). O CaPSURE (EUA) demonstrou que a proporção de pacientes com câncer unilateral de pequeno volume e baixo risco aumentou de 29,8%, no período entre , para 45,3%, entre (8) Devido a este frequente diagnóstico precoce, inúmeros pacientes portadores de CP localizados são submetidos a tratamentos radicais [prostatectomia radical (PR), radioterapia externa (RT), braquiterapia (BT) e crioterapia (CT)], independentemente da extensão e agressividade de doença. Embora os índices de cura e de controle de doença sejam satisfatórios, esses tratamentos causam transtornos urinários e sexuais (inclusive disfunções orgásmicas) importantes. Apenas a minoria dos pacientes não apresenta consequências negativas destes tratamentos. Dados científicos apontam, igualmente, para um excesso de agressividade das terapias convencionais para o CP localizado, sobretudo para os de baixo e médio riscos. Exemplo disso é o estudo de Abdollah e cols. (9) Eles avaliaram a relação entre os tipos de tratamento (PR vs. observação) e a taxa de mortalidade câncer específica de 10 anos numa grande população ( homens). Nos casos de alto risco, eles verificaram que a taxa foi de 5,2% para pacientes operados (OP), contra 12,8% para aqueles apenas observados (OBS). Já para os pacientes com * Membro Titular da Sociedade Brasileira de Urologia. Mestre e Doutor em Clínica Cirúrgica UFPR. Doutor em Uro-Oncologia Universidade de Düsseldorf, Alemanha. Coordenador Programa de Pós-Graduação e Residência Médica em Urologia do Hospital Cruz Vermelha Universidade Positivo, Curitiba, PR. Uro-Oncologia, Hospital Nossa Sra. das Graças Curitiba. Membro do Conselho da Federação Mundial de Uro- Oncologia (WUOF). Presidente da Associação Latino-Americana de Uro-Oncologia (UROLA). CRM-PR CRM-SP Arq. Pessoal Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/

2 riscos intermediário e baixo, as taxas foram de 1,4 (OP) e 3,8% (OBS), respectivamente. Eles concluíram, ao identificar uma pequena diferença neste último grupo, que os pacientes que mais se beneficiaram da PR foram os que apresentavam alto risco. Menor benefício da cirurgia tiveram aqueles com riscos médio e baixo. (9) Assim, o acompanhamento vigiado e a intervenção postergada, estabelecido em protocolos conhecidos como Active Surveillance (AS), (10) foram propostos com o objetivo de minimizar (ou até mesmo eliminar) efeitos colaterais dos tratamentos clássicos para o CP. AS é criticada pela seleção extrema de pacientes, pelo risco de subestadiamento do CP (11) e de promover ansiedade aos pacientes pelo não tratamento do câncer sabidamente presente. TFs têm sido também realizadas com outras tecnologias além de HIFU: CT, terapia fotodinâmica, BT focal, TF com laser (transperineal), terapia termal intersticial por micro-ondas, ablação intersticial por radiofrequência, a eletroporação, a Figura 2. Aspecto do transdutor posicionado durante aplicação de HIFU na região anterior da próstata. Figura 1. Sonablate 500 e o transdutor posicionado durante aplicação de HIFU. termoterapia por nanopartículas, e outras formas de RT, como prótons e Cybernife (todas experimentais) (fig. 1). A ultrassonografia de alta intensidade focada (HIFU), principal forma de terapia focal (TF), pode ser aplicada em toda a glândula ou, de modo experimental, somente em parte(s) dela. HIFU é a única TF efetivamente não invasiva (sem invasão tecidual com p. ex. agulhas). Ela representa a opção equilibrada, situada exatamente entre AS e os tratamentos radicais (fig. 1). Conceito de Terapia Focal (TF) A TF é alternativa de tratamento emergente, com ótimas perspectivas de unir controle do câncer à redução da morbidade. A maioria dos procedimentos empregados na TF são rápidos, com curta internação, sessão única e requerem mínima anestesia. Num contexto mais amplo, o termo HIFU, principal método de TF, pode ser empregado de diversas maneiras: (3) 1. TF da próstata inteira com HIFU: conceito clássico e amplamente difundido. Técnica aplicada atualmente em 30 países, já utilizada para mais de pacientes. 2. TF da metade da próstata (hemi- -HIFU) ou, ainda, em L. Neste último cenário se trata uma metade inteira e a porção posterior da outra. 3. TF localizada, isto é, especial na área de positividade de uma biópsia e/ou onde exames como a Ressonância Magnética (RM) multiparamétrica (MP) apontem para uma única área com doença. Este conceito, bem como o anterior, são objetos de estudo pelo grupo do Prof. Emberton, de Londres, como veremos mais adiante. (2,3,12) O HIFU permite o tratamento do CP através de lesão térmica por aquecimento tecidual com dano direto (85 a 90 graus Celsius), seguida por processo de cavitação. Após este processo, desenvolve-se necrose de coagulação e substituição por tecido inflamatório, e de granulação. (13,14) Os transdutores da Sonablate possuem, simultaneamente, ultrassonografia (US) Doppler colorido, US preto e branco, além do terapêutico. Pode-se identificar a próstata em azul e os pontos focais em amarelo (fig. 2). A somatória de tratamento dos vários pontos focais, nas regiões anterior, média e posterior da próstata (nesta ordem), permite determinar a ablação completa da mesma. Com isso, se permite acompanhamento em tempo real 44 Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/2013

3 dos procedimentos, concomitantemente à monitorização contínua do resfriamento retal (ao redor de 15 o C). Além de apresentar alguns conceitos, pretendemos apontar dados científicos sobre a TF. Para fins de organização, vamos dividir o assunto em 3 tópicos 3 conceitos: 1. HIFU ou TF de glândula inteira ou completa (TFC), para doença primária; 2. HIFU ou TF parcial (TFP), para doença primária; 3. HIFU ou TF de salvamento (TFS), para doença recidivada. 1. HIFU ou TF de glândula inteira ou completa (TFC) para doença primária Em todos os tratamentos de glândula total vigentes, os níveis pós terapêuticos de PSA são fundamentais na determinação dos critérios de cura (baseados no nadir de PSA), bem como do diagnóstico da recidiva bioquímica. O HIFU pode ser utilizado como, por ser menos agressivo e passível de repetição ou associação com os tratamentos mais radicais, uma primeira linha de defesa interventiva, pois não elimina a possibilidade de, se não for eficiente, utilizar os métodos clássicos como PR e RT para curar a doença. Aliás, até mesmo a reaplicação de HIFU pode ser indicada, após um HIFU inicial. Uchida e cols. (15) concluíram que os resultados de acompanhamento de longo prazo (12 anos de experiência) de 753 pacientes indicam que HIFU é tratamento eficiente e seguro para pacientes com CP localizado, especialmente para os de riscos baixo e intermediário. Inoue, (16) ao tratar 137 pacientes consecutivos com CP estádios T1 e T2, com Sonablate 500, concluiu que HIFU representa tratamento eficiente, minimamente invasivo e que comporta repetições. Ele é particularmente eficaz para pacientes com riscos baixo e intermediário, e deveria ser considerado como opção terapêutica para o CP localizado. Os resultados de acompanhamento de longo prazo (12 anos de experiência) de 753 pacientes indicam que HIFU é tratamento eficiente e seguro para pacientes com CP localizado, especialmente para os de riscos baixo e intermediário Devido ao frequente quadro de obstrução urinária que o edema prostático determina, após o tratamento, Sumimoto e cols. (17) avaliaram resultados de 129 pacientes submetidos ao HIFU, 64 deles com imediata ressecção transuretral da próstata (RTU-P). Eles concluíram que esta medida melhora a condição urina após o tratamento, sem causar morbidade adicional. Shoji, (18) ao estudar 326 pacientes, concluíram, acerca da qualidade de vida (QV) após tratamentos para CP, que os resultados funcionais e de QV após terapia com HIFU para CP localizado são melhores que aqueles encontrados após outras modalidades de tratamento. Há outro estudo muito relevante sobre a eficácia do tratamento HIFU, publicado neste ano, (19) decorrente do tratamento de pacientes, entre 1997 e 2007, o qual trouxe a seguinte conclusão: HIFUca da próstata localizado, com baixa taxa de mortalidade câncer específica e um alto índice de sobrevida livre de metástases aos 10 anos, bem como com morbidade aceitável. O grupo de Emberton (20) demonstrou, ao tratar 570 homens (entre 2004 e 2012) com CP (23% com baixo, 34% com médio e 43% com alto risco segundo D Amico), o seguinte: a) TFC é uma opção terapêutica para o CP, o qual é possível repetir e com resultados livre de doença favoráveis, a médio prazo; b) HIFU pode ser usado como opção de tratamento primário, minimamente invasivo (TFC). Ainda como referências de apresentações científicas sobre o assunto, podemos citar as seguintes apresentações de trabalhos, pelo nosso grupo, nos seguintes eventos científicos: 1. Simpósios Internacionais de Uro- -Oncologia da UROLA (Associação Latino-Americana de Uro- -Oncologia), em Montevid Uruguai (2006), Curitiba Brasil (2010) e em Córdoba Argentina (2012). 2. Congresso Paulista de Urologia São Paulo, Encontro da Sociedade Paraguaia de Urologia, o Congresso Austríaco e da Sociedade Ba de Urologia, 6 a 8 de junho de 2013, em Graz, na Áustria (fig. 3). 5. Evento de Uro-Oncologia da Sociedade Paranaense de Urologia, em Londrina, agosto de Evento anual de Uro-Oncologia das Universidades USP-RP, UNICAMP e UNESP, Ribeirão Preto, agosto de 2013 (mesa-redonda). Figura 3. O serviço de Uro-Oncologia do HNS Graças apresentou seus resultados com HIFU em vários eventos no Brasil, na América Latina e na Europa. Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/

4 Tabela 1.Casuística de terapias focais do serviço de Uro-Oncologia do H. N. S. Graças - Curitiba n = * Incontinência urinária 2.4 % Disfunção erétil 26.2 % HIFU n Primária, glândula completa 40 Primária parcial 03 Salvamento, glândula completa 03 após RT Salvamento, glândula completa 01 após BT Salvamento após cirurgia 03 * 3 tratados no exterior + 1 tratado com RTU-P exclusiva (2004) RT = radioterapia externa; BT = braquiterapia; RTU-P = ressecção transuretral da próstata Fonte: Bendhack M. et al. Em edição. Com mais de 50 pacientes tratados em nosso centro, o qual possui o mais longo período de seguimento no cenário nacional, temos baixos índices de complicação (tabela 1): 2,4% de incontinência (contra 4 a 20% da radioterapia e/ou cirurgia) e 26,2% de disfunção erétil (D.E.; contra 40 a 80% da cirurgia e radioterapia). Pacientes com D.E. após HIFU respondem melhor ao tratamento medicamentoso via oral que outros, os quais receberam terapias radicais clássicas. Nenhum óbito pela doença ocorreu em 33 meses de seguimento. Os pacientes estão sob rigoroso acompanhamento clínico, uro-oncológico. Este se faz com: exame físico, avaliaç com PSA, USG (abdominal e/ou transretal), RM-MP e/ou biópsia do leito prostático. Todas estas formas de seguimento são utilizadas de acordo com o caso. Em caso de recidiva, os pacientes podem ser tratados com PR, RT ou nova aplicação de TF. 2. HIFU ou TF parcial (TFP) para doença primária Ao se aplicar o princípio da TF em que se trata apenas da lesão isolada, se procura minimizar as complicações ao não aplicar energia sobre tecidos prostáticos normais. Preservar tecido faz a diferença, segundo Mark Emberton (comunicado pessoal). Após a TFP, deve-se monitorizar ainda mais cuidadosamente o paciente e, se necessário, oferecer resgates efetivos, caso recidivem ou apresentem novos focos de doença. É imperioso que a TFP não deva comprometer as taxas de cura e de controles clínico e bioquímico, usualmente obtidos com tratamentos clássicos. A definição apresentada em consenso sobre TF, em 2010, foi o seguinte: TF é um tipo de tratamento que visa erradicar um câncer já identificado dentro da próstata e, ao mesmo tempo, preservar tecido prostático não acometido com o objetivo de preservar as funções geniturinárias. (21) Notem que neste conceito, TF já se define como TFP. Daí as dificuldades de interpretação e discussão acerca deste assunto, sobretudo com os colegas não acostumados à técnica. Em nosso departamento preferimos os conceitos de TFC (C = completa) ou TFP (parcial). Mesmo porque o termo focal pode ser relacionado à técnica (ultrassom focado de alta intensidade) e não à área da próstata que seja tratada. Em 2011, o grupo de Londres, liderado por Ahmed e Emberton, demonstrou resultados em 20 pacientes com idade média de 60,4 anos e PSA médio de 7,3 ng/ml, sendo 25% de baixo risco e 75% de risco intermediário, submetidos à hemiablação por HIFU. Todos foram submetidos à RM- -MP e à biópsia transperineal mapeada durante a seleção. Apenas 1 dos 19 pacientes submetidos à biópsia apresentou neoplasia viável (um deles recusou a biópsia). Segundo os autores, após 3 meses de tratamento, ocorreu queda do PSA em 80%. O índice de manutenção de potência sexual, de acordo com os critérios da ASTRO, foi de 95% e apenas 5% usavam forros para perdas urinárias. No curto seguimento de 12 meses, 89% dos pacientes atingiram a trifecta : controle oncológico, potência sexual e continência urinária. (22) O grupo de Ahmed e Emberton publicou, em 2012, trabalho sobre TFP (HI- FU). (23) A base do raciocínio deste estudo foi verificar se a ablação focal seletiva (parcial) de lesões uni- ou multifocais pode, se comparada com terapia de toda a próstata, reduzir os efeitos colaterais do tratamento. Homens entre 25 a 80 anos de idade, (PSA 15 ng/ml, Gleason score 4 + 3, estádio T2) foram incluídos. Eles estavam virgens de tratamento hormonal e puderam ser examinados com RM-MP sob anestesia geral. Receberam TFP com HIFU em todas as lesões conhecidas e com aspecto de câncer, com margem de tecido normal, identificadas na RM-MP, nas biópsias mapeadoras com template, ou em ambas, com Sonablate 500. Os objetivos primários foram eventos adversos, sintomas urinários e função erétil, avaliados através de questionários. Foram recrutados 42 homens durante 3 anos (fechamento em junho de 2010). Um homem morreu 3 meses após a TFP por pneumonia (causa não relacionada) e foi excluído da análise. Após as TFPs, um homem foi internado por retenção urinária aguda e outro teve também internações para tratamento de estenose uretral. Nove homens (22%) tiveram disúria leve a moderada, intermitente e autolimitada em cerca de 5 dias. Debris urinários ocorreram em 14 homens com duração média de 14,5 dias. Infecções urinárias foram identificadas em 7. O índice de função erétil foi similar no pré- assim como 12 meses após TF, bem como os índices de satisfação no intercurso, desejo sexual e satisfação global. Redução significativa entre a linha de base e 12 meses após foi identificada para a função erétil e orgásmica (IIEF-15). (23) De 35 pacientes com boa função pré-tfp com HIFU, 31 (89%) tiveram ereções suficientes para penetração 12 meses após TF. Não houve incontinência urinária 12 meses após TFP. Os sintomas como LUTS melhoraram, quando avaliados pelo IPSS, mas o IPSS para QV não mostrou alteração. (2) Houve melhora significativa na média da próstata-fact (avaliação funcional de terapia do câncer) e nas médias dos escores da FACT geral. Nenhuma evidência 46 Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/2013

5 histológica de câncer foi identificada em 30 dos 39 homens (77%), biopsiados seis meses após TF; 36 estavam sem câncer clinicamente significativo. Após retratamento em 4 homens, 39 de 41 (95%) não tinham evidência de doença na RNM-MP, aos 12 meses. A interpretação da TFP com HIFU de lesões tumorais individuais, se multi- ou unifocais, determinou pequena taxa de efeitos colaterais geniturinários e taxa encorajadora de ausência precoce de CP significante. Conceito lesão índice O grupo da Universidade de Stanford instituiu o conceito de lesão índice ou primária como a lesão clinicamente significante e que o volume (aproximadamente 0,5 ml) desta é indicativa de predição da progressão. (23) Uma das maiores limitações da TFP é o risco do subestadiamento. Quando submetidos à PR, 30 a 50% dos pacientes apresentam neoplasias com maior grau de Gleason e mais de 10% têm doença não restrita ao órgão. (24) A maioria dos CP são multifocais e não homogêneos, podendo apresentar diferentes padrões de Gleason em distintas áreas, o que teoricamente poderia desencorajar o emprego de TFP. Entretanto, cerca de 20% dos portadores de CP apresentam lesões localizadas, sendo candidatos a algum tipo de TF. A literatura tem demonstrado que a associação de templates perineais (para biópsias) com técnicas RNM-MP (25) podem permitem maior acurácia diagnóstica. A queda estimada do PSA após ablação da lesão principal permanece indefinida. Aqui também será fundamental o conceito de seguimento sob medida. Assim, a TF sob medida deve ser adaptada a cada paciente, de acordo com os achados de todos os exames, e respeitados a idade e as comorbidades dos mesmos. Nosso serviço, em respeito aos vários estudos que apóiam a TFC, habitualmente prefere HIFU para a glândula inteira, eventualmente subtotal. O momento é de tentar selecionar quem tem a melhor indicação para a TFP. 3. HIFU ou TF para doença recidivada ou de salvamento (TFS) Outra aplicação atrativa é o uso da TF como resgate, após recorrências locais de tratamentos prévios. (26) As indicações de HIFU de resgate incluem falhas após PR (desde que se permita visualizar ou localizar área de recidiva), falhas após RT externa e/ou BT. Para falhas nestes 2 últimos modos, a taxa livre de recidiva bioquímica em 5 anos (após HIFU de salvamento) foi de 52%. (27) Ahmed et al. demonstraram, para pacientes com recidiva após RT externa tratados com TF, taxa de sobrevida livre de recidiva (incluindo pacientes sem resposta UROLA Meeting Bendhack M. et al. UROLA Meeting Bendhack M. et al. ao PSA) de 69% em 1 ano e 49% em 2 anos, de acordo com o critério Phoenix. (28) Ao se excluir pacientes sem resposta ao PSA, estas taxas foram de 74% e 58%, respectivamente (mesmo critério). Os autores concluem que a TF de salvamento é estratégia potencial para recidiva local após RT e que pode reduzir os efeitos colaterais que resultam das terapias clássicas de salvamento. HIFU de salvamento pode ser considerada opção promissora de tratamento. (29) Apresentamos um exemplo tratado em nosso serviço: paciente de 71 anos com recidiva após BT, a qual havia sido realizada 3 anos antes. A RM-MP demonstrou foco de atividade na zona periférica esquerda (figs. 4 e 5). Aplicamos HIFU em toda a próstata e o resultado do PSA Figura 4. Planejamento de HIFU de salvamento em lesão recidivada após braquiterapia (há 3 anos), na região pósterolateral esquerda da próstata. Figura 5. Planejamento de HIFU de salvamento em lesão recidivada após braquiterapia (há 3 anos), na região pósterolateral esquerda da próstata. Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/

6 Figura 6. PSA total após HIFU de salvamento para paciente com recidiva após braquiterapia. Bendhack M. et al. total declinou para 0,004 ng/ml (virgem de hormonioterapia; fig. 6). Este resultado permanece, agora já com 20 meses de seguimento, comprovando a eficiência do método. O fato relevante é que as consequências negativas do HIFU como salvamento foram muito menores do que as habitualmente observadas com a PR de salvamento. Seguimento após TF Para o diagnóstico de recidiva, na atualidade, a biópsia é o método mais confiável. (30) Após o diagnóstico de recidiva pós TF, permanecem dúvidas sobre qual a melhor abordagem de resgate: nova TF ou tratamentos radicais (PR/RT), desde que não tenham sido aplicados previamente. Novamente teremos que desenvolver terapias sob medida. Terapia focal sob medida No Hospital Nossa Senhora das Graças, em Curitiba, a terapia focal sob medida se baseia nas tabelas de nomogramas, em especial o nomograma de Sobreiro-Bendhack, (31) publicado como tese de Doutorado do primeiro em 2002, no Brasil. Naquele estudo foram incluídos 374 pacientes operados no nosso Departamento (HNS Graças, Curitiba) e 330 na Clínica Urológica da Universidade de São Paulo (USP). A intenção de fato, ao se utilizar tal ferramenta, em conjunto com a classificação de D Amico para definir o risco do CP, é indicar a TFC ou a TFP para casos muito bem selecionados. Também a forma como se aplica o tratamento HIFU, quando TFP, pode ser mais ampla ou mais restrita, personalizada a cada paciente. Conclusões A mate aqui apresentada sugere o afastamento de ingenuidades decorrentes do modo clássico de formar opinião, o qual se baseia na linguagem figurativa dos anos 90. O amplo e fácil acesso à literatura permite hoje a atualização do médico, sem interferência negativa de recomendações pessoais infundadas. A TF se apresenta como nova possibilidade terapêutica frente ao CP. Aqui nos referimos em especial ao HIFU, devido à segurança do método e sua boa exequibilidade, além de ser, de fato, não invasivo. HIFU é tratamento potencialmente efetivo para o câncer da próstata primário e localizado, com baixa taxa de mortalidade câncer específica e um alto índice de sobrevida livre de metástases aos 10 anos, bem como com aceitável morbidade. Tumores localmente recidivados após RT, BT e/ou PR (neste último caso se a recidiva pode ser visualizada) podem também ser tratados com a TF. Esta indicação já encontra, inclusive, respaldo em consensos urológicos nacionais. Além dos estudos citados acima, concluindo pela eficácia e pela indicação do tratamento, resta claro que o tratamento HIFU completo ou TFC nãoexperimental na medicina, mas rotineiro onde ela é mais avançada. Nosso centro está disponível para esclarecer os questionamentos de colegas urologistas, oncologistas e radioterapeutas que queiram aplicar, auxiliar ou apenas acompanhar seus pacientes, durante ou após o tratamento com HIFU. Esperamos sobretudo por uma melhoria da capacidade de localizarmos precisamente os focos tumorais e de selecionarmos os pacientes com CP, candidatos à TF. De acordo com as condições de risco da doença e das comorbidades, bem como ao se respeitar as preferências dos pacientes, poderão ser introduzidos tratamentos focais, sob medida. (3) t Referências 1. Bendhack ML, Ribeiro AV. Ultrassonografia terapêutica (HIFU) para o câncer da próstata. Urologia Essencial 2011;1(1): Ahmed HU, Hindley RG, Dickinson L, Freeman A, Kirkham AP, Sahu M et al. Focal therapy for localised unifocal and multifocal prostate cancer: a prospective development study. Lancet Oncol. 2012;13(6): Bendhack ML. HIFU: terapia focal (sob medida) para o câncer da próstata. Prática Hospitalar 2011;78: Freeman A, Ogden C, Allen C, Emberton M. High- -intensity-focused ultrasound in the treatment of primary prostate cancer: the first UK series. Br J Cancer Jul 7;101(1): Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Wever E, Gulati R, Feuer E, de Koning H. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst. 2009;101(6): Klotz L. Cancer overdiagnosis and overtreatment. CurrOpin Urol. 2012;22(3): pdf 8. Meiers I, Waters DJ, Bostwick DG. Preoperative prediction of multifocal prostate cancer and application of focal therapy: Review Urology 2007;70(6 Suppl): Abdollah F, Sun M, Schmitges J, Thuret R, Bianchi M, Shariat SF et al. Survival benefit of radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer: estimations of the number needed to treat according to tumor and patient characteristics. J Urol Jul;188(1): Klotz L. Active surveillance: the Canadian experience. Curr Opin Urol. 2012;22(3): Colleselli D, Pelzer AE, Steiner E, Ongarello 48 Prática Hospitalar Ano XV Nº 89 Set-Out/2013

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