TUMORES NEUROENDÓCRINOS PANCREÁTICOS

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2 - 16 de Fevereiro de TUMORES NEUROENDÓCRINOS PANCREÁTICOS Abordagem Terapêutica Sara Meireles Serviço de Oncologia Médica Centro Hospitalar de São João, Porto

3 TUMORES NEUROENDÓCRINOS Incidência

4 TNEs COMO PARTE DE 4 SÍNDROMES HEREDITÁRIOS (MEN1, VHL, TSC2, NF1) - Crona J, Eur J Endocrinol

5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Abordagem multidisciplinar Variáveis clínico-patológicas: Pancreático vs não-pancreático Estadio Grau/ diferenciação morfológica Funcionante vs não-funcionante Extensão hepática vs difusa % envolvimento hepático Progressão vs não-progressão Expressão recetores da SST Hereditário vs esporádico Performance status

6 BASES PARA O TRATAMENTO Diagnóstico correto 2ª opinião por patologista dedicado TNE Características do doente Performance status; sintomas; comorbilidades; síndrome familiar Características do tumor Diferenciação, Ki 67, imagem morfológica e imagem funcional

7 TNE PANCREÁTICOS FUNCIONANTES Tipo de tumor e síndrome Localização no pâncreas Sinais e sintomas Biomarcadores circulantes INSULINOMA (tríade de Whipple) Cabeça, corpo, cauda Hipoglicemia, tonturas, hipersudorese, taquicardia, trémulo, confusão, crise convulsiva CgA e CgB, insulina inapropriada para o nível de glicose sanguínea, próinsulina, péptideo C GASTRINOMA (Zollinger Ellison) Triângulo gastrinoma Frequentemente extrapancreático (duodenal); pode ser encontrado em qualquer sítio na glândula Hipersecreção de ácido gástrico, úlceras pépticas, diarreia, esofagite, dor epigástrica CgA, gastrina, PP (35%) VIPOMA (síndrome de Verner Morrison, WDHA) Pâncreas distal (corpo e cauda); frequentemente dissemina-se para fora do pâncreas Diarreia aquosa, hipocalémia, acloridria (ou acidose) CgA, VIP GLUCAGONOMA Pâncreas distal (corpo e cauda); frequentemente dissemina-se para fora do pâncreas Diabetes (hiperglicemia), eritema migratório necrolítico, estomatite, glossite, queilite angular CgA, glucagon, glicentina SOMATOSTATINOMA Sulco duodenopancreático, ampular, periampular Litíase vesicular, diabetes (hiperglicemia), esteatorreia CgA, somatostatina POLIPÉPTIDOMA (PPOMA) Cabeça do pâncreas Ausentes CgA, PP

8 WHO 2017 NOVA CLASSIFICAÇÃO Porque é importante a distinção entre NET G3 e NEC? O prognóstico é diferente (melhor para os NET G3) - SG-5 anos é de 62% para NET G2, 29% para NET G3 e 16% para os NEC A: bem dif Ki % B: pouco dif Ki % C: pouco dif Ki67 > 55% A resposta ao tratamento é diferente (taxa de resposta < para esquemas baseados em platinos para NET G3) - doentes com NEN com Ki-67 <55% têm taxas de resposta inferiores Milione et al, Neuroendocrinology, 2017

9 TRATAMENTO CIRURGIA TERAPÊUTICAS LOCO-REGIONAIS Ablação por radiofrequência Embolização/quimioembolização/ radioembolização TRATAMENTO MÉDICO Análogos da somatostatina Interferão alfa Terapêuticas-alvo (inibidores mtor, VEGFR, outros TKIs) Quimioterapia MEDICINA NUCLEAR E RADIOTERAPIA PRRT (MIBG, 90 Y-DOTATOC, 177 Lu-DOTATATE) Radioterapia externa (óssea, cerebral...)

10 CIRURGIA DO TUMOR PRIMÁRIO? Quando?

11 TERAPÊUTICAS LOCO-REGIONAIS Ausência de dados randomizados para terapêuticas LR dirigidas ao fígado Qual a melhor terapêutica loco-regional (TAE, TACE, SIRT)? Discussão multidisciplinar: uso estratégico das terapêuticas locoregionais dirigidas ao fígado Doença predominantemente hepática (20-70% de envolvimento) Dor ou sintomas graves hormono-mediados pela doença hepática

12 EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO - Pavel M, Thematic Review 2016

13 ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA

14 ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Efeito anti-proliferativo Os análogos da somatostatina não estão mais limitados aos tumores neuroendócrinos funcionantes PROMID CLARINET - Rinke A et al, J Clin Oncol 27; 3: Caplin ME et al, N Eng J Med 371; 3:

15 ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Efeito anti-proliferativo Os análogos da somatostatina não estão mais limitados aos tumores neuroendócrinos funcionantes PROMID CLARINET - Rinke A et al, Neuroendocrinology 104: 26-32, SGm 84.7 (octreótido LAR) vs 83.7 placebo HR = 0.83 (IC 95% ); p = Caplin ME et al, Endocrine Related-Cancer 23: ; Updated SLPm (lanreótido) 32.8 meses (IC 95%: )

16 ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Efeito anti-proliferativo Diferenças significativas entre os estudos Análogo da ST População de doentes Funcionalidade Estado da doença Ki-67 (braço do tratamento) Envolvimento hepático (braço do tratamento) PROMID Octreótido Lar 30 mg Midgut +/- Desconhecido 2% (97.6%) G1 10% (76%); > 25% (17%) CLARINET Lanreótido 120 mg Enteropancreáticos Não-funcionantes Doença estável (96%) < 2% (68%) G1; 3-10% (32%) G2 <10% (49%); > 25% (39%) Rinke A et al, J Clin Oncol 27; 3: 2009 ; Caplin ME et al, N Eng J Med 371; 3: 2014

17 PASIREÓTIDO Estudo COOPERATE-II O estudo não atingiu o seu objetivo primário semelhante SLP (16.8m vs 16.6m) Melhor taxa de resposta % vs 6.2 % Semelhante taxa de controlo da doença % vs 82.7% Aumento hiperglicemia G3-G4-37% vs 11% Semelhante SG - Kulke et al, Ann Oncol 2017; 28(6):

18 ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Questões adicionais Manutenção? REMINET: Lanreótido como tratamento de manutenção em doentes com TNE duodeno-pancreáticos não-ressecáveis Intensificação de dose? CLARINET-Forte: Eficácia e segurança do Lanreótido 120 mg administrado a cada 14 dias nos TNE do midgut e pancreáticos que progrediram, previamente tratados com Lanreótido 120 mg Combinação? SONNET: Associação do Lanreótido 120 mg e Temozolamida nos TNE-GEP em progressão

19 TERAPÊUTICAS-ALVO

20 TERAPÊUTICAS-ALVO Vias de sinalização mtor e VEGFR EVEROLIMUS inibidor mtor SUNITINIB inibidor tirosina-cinase

21 TERAPÊUTICAS-ALVO Tumores neuroendócrinos pancreáticos EVEROLIMUS: RADIANT 3 SUNITINIB: SUN Yao et al, NEJM 2011; 364 (6): Raymond et al, NEJM 2011; 364 (6): Everolimus: indicado no tratamento dos TNE pancreáticos bem diferenciados irressecáveis ou metastáticos com progressão da doença Sunitinib: indicado no tratamento dos TNE pancreáticos bem diferenciados irressecáveis ou metastáticos com progressão da doença

22 TERAPÊUTICAS-ALVO Update da sobrevivência EVEROLIMUS: RADIANT 3 SUNITINIB: SUN Yao etal, J Clin Oncol 2016 Sep 12 pii: JCO Faivre et al, Ann Oncol 2017; Não-significância destes resultados secundária a um crossover de 85% Não-significância destes resultados secundária a um crossover de 69%

23 QUIMIOTERAPIA

24 QUIMIOTERAPIA Estudos prospetivos nos tumores neuroendócrinos pancreáticos Esquema Nº doentes Taxa de reposta tumoral (%) mslp meses msg meses Autor, ano ESTUDOS PROSPETIVOS Clorozotocina FU + STZ Moertel C; 1992 Dox +STZ DTIC NR 19.3 Ramanathan R; 2001 TMZ + Talidomida NR NR Kulke M; 2006 TMZ + Bevacizumab Chan JA; 2012 TMZ + Everolimus NR Chan JA; 2013 TMZ + Capecitabina > Fine RL; 2014

25 QUIMIOTERAPIA Estudos retrospetivos nos tumores neuroendócrinos pancreáticos Esquema Nº doentes Taxa de resposta tumoral (%) mslp meses msg meses Autor, ano SÉRIES RETROSPETIVAS STZ+Dox+5-FU Kouvaraki M, 2004 TMZ (esquemas diversos) Kulke M, 2009 STZ+5-FU Dilz LM, 2015 TMZ (agente único) 12 8 NR NR Ekeblad S, 2007 TMZ + Capecitabina NR Strosberg J, 2011 TMZ + Capecitabina Cives J, 2016

26 QUIMIOTERAPIA Capecitabina + Temozolamida em 1ª linha ECOG 2211 em curso (ensaio fase II prospetivo randomizado Cap/Tem vs Tem) Papel da MGMT por esclarecer - Strosberg JR et al, Cancer

27 TUMORES NEUROENDÓCRINOS GRAU 3 Estudo NORDIC NEC 305 dts com NEC (def: Ki-67>20%, GC ou PC) > Resposta varia com Ki-67: melhor para Ki-67 mais elevado Sorbye H. et al, Annals of Oncology 24: , 2013 > sem dados da diferenciação morfológica (NET G3 incluídos?) O papel da QT na doença G3 está bem definido Frequentemente esquema platino/etoposídeo NET G3: STZ/5-FU ou Tem/Cap Sem esquema de 2ª linha definido (FOLFOX, FOLFIRI...)

28 TERAPÊUTICAS RADIOMETABÓLICAS

29 177 Lu-DOTATATE NOS TNE DO MIDGUT Estudo NETTER-1 79% redução risco progressão da doença/ morte mslp estimada Lu-DOTATATE ~ 40 meses - Strosberg J et al, N Engl J Med 2017; 376: Lu-Dotatate é seguro e mais eficaz que Octreótido 60 mg SLP (não atingida vs 8.4 m p< ) Taxa de resposta global 18% vs 3% p= SG (14 vs 26% análise interina ) Melhoria significativa da QoL

30 177 Lu-DOTATATE NOS TNE PANCREÁTICOS Estudos não randomizados Esquema N= Resposta mslp Tempo para progressão 27.8 GBq (5 ciclos dts normais, 18.5 GBq em dts risco) 52 27/15% RP 12/4% RC - (N) 20 m(r) msg Autores 36 meses - Sansovini GBq em 4 ciclos 68 60% RP 34 meses - 53 meses Ezziddin GBq em 4 ciclos % RP 5% RC 30 meses 31 meses 71 meses Brabander Lu DOTATATE é uma opção terapêutica favorável em TNE pancreáticos com respostas objetivas e impacto nos parâmetros de sobrevivência - Bodei L et al, Sem Nucl Med

31 177 Lu-DOTATATE NO ALGORITMO TERAPÊUTICO

32 177 Lu-DOTATATE NOS TNE Combinações com quimioterapia e terapêuticas biológicas - Bodei L et al, Sem Nucl Med

33 ALGORITMO TERAPÊUTICO TNE pancreáticos - Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016;103:

34 ALGORITMO TERAPÊUTICO TNE gastroenteropancreáticos grau 3 - Coriat R. et al, The Oncologist 2016; 21:1-9 -

35 NOVAS TERAPÊUTICAS

36 PEMBROLIZUMAB KEYNOTE 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumab para tumores sólidos avançados PD-L1 +

37 PEMBROLIZUMAB KEYNOTE 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumab para tumores sólidos avançados PD-L1 + Sobrevivência livre de progressão Sobrevivência global

38 PEMBROLIZUMAB KEYNOTE 028: Fase Ib multicoorte do Pembrolizumab para tumores sólidos avançados PD-L1 + Conclusões: Pembrolizumab foi bem tolerado em ambos os grupos de coorte (consistente com a experiência prévia noutros grupos de tumores) Taxa de resposta global de 12% nos tumores carcinóides e 6% nos ptne - respostas duradouras ( 6 meses) - tempo mediano de resposta foi < 2 meses em ambas as coortes SLP e SG aos 12 meses foram encorajadoras, dada a população de doentes pré-tratada

39 CABOZANTINIB Estudo de fase II nos TNE G 1/2 41 doentes com TNE carcinóides 20 pancreáticos Bem diferenciados, grau 1 ou 2 Irressecáveis ou metastáticos Podiam ter efetuado qualquer tratamento prévio incluindo anti- VEGF Autorizado tratamento com análogo STT Taxa de resposta em 15% dos doentes mslp foi de 21.8 meses (95% CI = ) nos ptne mslp foi de 31.4 meses (95% CI = 8.5 to not reached) nos TNE carcinóides

40 PALBOCICLIB PALBOCICLIB: Estudo de fase II nos TNE pancreáticos G 1/2

41 PALBOCICLIB PALBOCICLIB: Estudo de fase II nos TNE pancreáticos G 1/2 Sobrevivência livre de progressão Sobrevivência global Resultados negativos com um pequeno ensaio de fase II com Palbociclib Em curso resultados do ensaio de fase II com Ribociclib Ausência de atividade do Palbociclib em 21 doentes pré-tratados e não molecularmente selecionados com TNE pancreáticos avançados grau 1/2

42 LENVATINIB Estudo de fase II nos TNE gastroenteropancreáticos G 1/2 Lenvatinib liga-se ao RET, VEGFR e FGFR Recrutamento completo

43 TERAPÊUTICAS ALVO Ensaios clínicos - Pavel M, Thematic Review 2016

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