UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO PROGRAMA DE MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMÁCIA MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO

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1 UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO PROGRAMA DE MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMÁCIA MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO ADESÃO AO TRATAMENTO COM HIDROXIURÉIA E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM ANEMIA FALCIFORME SÃO PAULO 2017

2 UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO PROGRAMA DE MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMÁCIA MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO ADESÃO AO TRATAMENTO COM HIDROXIURÉIA E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM ANEMIA FALCIFORME Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Farmácia da Universidade Anhanguera de São Paulo, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Farmácia Orientadora: Prof. Dr. Ivair Donizeti Gonçalves SÃO PAULO 2017

3 M494a Ficha Catalográfica elaborada por: Bibliotecária Roselaine R. de Bastos Novato CRB/ Cordeiro, Margareth Mendonça Adesão ao tratamento com hidroxiuréia e qualidade de vida de pacientes pediátricos com anemia falciforme. / Margareth Mendonça Cordeiro - São Paulo, f.: il.; 30 cm Dissertação(Mestrado Profissional em Farmácia) Coordenadoria de Pós-graduação - Universidade Anhanguera de São Paulo, Orientador: Prof. Dr. Ivair Donizeti Gonçalves Co-orientarora: Profa. Dra. Susana Nogueira Diniz 1. Anemia Falciforme. 2. Hidroxiuréia. 3. Qualidade de Vida. 4. Adesão à Medicação. CDD615.5

4 MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO ADESÃO AO TRATAMENTO COM HIDROXIURÉIA E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM ANEMIA FALCIFORME Dissertação Apresentada a Universidade Anhanguera de São Paulo, como Prérequisito para Obtenção do Título de Mestre em Farmácia pelo Programa de Mestrado Profissional em Farmácia Presidente/Orientador: Ivair Donizeti Gonçalves Titulação: Doutor (a) em Biotecnologia Instituição: Universidade Anhanguera de São Paulo Assinatura: 1 Examinador Interno: Nome: Regina Mara Santos Pereira Titulação: Doutor (a) em Química Instituição: Universidade Anhanguera de São Paulo Assinatura: 2 Examinador Externo: Nome: Paulo Celso Pardi Titulação: Doutor (a) em Patologia Instituição: Centro Universitário FAMA Assinatura: 3 Examinador Interno (Suplente): Nome: Maria Cristina Marcucci Titulação: Doutor (a) em Química Instituição: Universidade Anhanguera de São Paulo Assinatura: 4 Examinador Externo (Suplente): Nome: Renata Gorjão Titulação: Doutor (a) em Instituição: Universidade Assinatura: São Paulo, 29 de junho de 2017

5 A grandeza vem não quando as coisas sempre vão bem para você, mas a grandeza vem quando você é realmente testado, quando você sofre alguns golpes, algumas decepções, quando a tristeza chega. Porque apenas se você esteve nos mais profundos vales você poderá um dia saber o quão magnífico é se estar no topo da mais alta montanha. Richard Milhous Nixon

6 Este trabalho é dedicado a todos portadores de anemia falciforme pela persistência em continuarem vencendo obstáculos em busca de uma melhor qualidade de vida.

7 AGRADECIMENTOS À Deus, por ter me guiado sempre. À minha família, especialmente à minha mãe, pelo apoio incondicional. Ao Professor Doutor Ivair Donizeti Gonçalves, pela oportunidade de desenvolver esse trabalho, orientação, apoio e colaboração científica. Ao Professor Doutor Paulo Celso Pardi, pelo acolhimento, apoio, sugestões e colaboração científica. Ao Professor Doutor Helder Cássio de Oliveira, pelo esforço incansável a fim de trazer para o Estado de Mato Grosso essa oportunidade de podermos participar deste Mestrado Profissional, que tanto almejávamos. A Universidade Anhanguera de São Paulo que possibilitou a realização deste mestrado Profissional. À Direção do Hemocentro de Cuiabá, por permitir a realização da pesquisa. A todos aqueles que, embora não mencionados nesta página, contribuíram para a realização deste trabalho.

8 Há pessoas que lutam dias, esses são bons. Há pessoas que lutam meses, esses são muito bons. Há pessoas que lutam anos, estes são excelentes. Mas existem pessoas que lutam a vida inteira, essas, são imprescindíveis. (Adaptado de Bertold Brechet)

9 MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO ADESÃO AO TRATAMENTO COM HIDROXIURÉIA E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM ANEMIA FALCIFORME RESUMO Este trabalho teve como objetivo avaliar a adesão ao tratamento e qualidade de vida de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos tratados com hidroxiuréia e acompanhados no período de agosto a setembro de Para a execução deste estudo foram avaliados 456 prontuários de pacientes em tratamento com hemoglobinopatias, no Hemocentro de Cuiabá-MT. Dentre os prontuários avaliados foram selecionados 55 pacientes de ambos os sexos, diagnosticados com anemia falciforme (AF) e usuários de hidroxiuréia por um período mínimo de seis meses. A qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes foi avaliada através de perguntas e respostas utilizando o modelo PedsQL, desenvolvido com o objetivo de mensurar a qualidade de vida de pacientes na faixa etária pediátrica. Através da utilização deste modelo, foi possível avaliar a qualidade de vida de pacientes com AF e tratado com Hidroxuréia, avaliar os fatores da adesão ao tratamento e a influência da classe social e uso do medicamento. Os resultados demonstraram uma piora na qualidade de vida de pacientes com AF associada à demora do início ao tratamento com Hidroxuréia, principalmente quando o mesmo se inicia após os oito anos de idade. A dificuldade de se conseguir a medicação, bem como, dificuldade de aprendizagem pós-tratamento influenciou de forma negativa na qualidade de vida. A classe social menos favorecida está associada ao ato de esquecer-se de tomar o medicamento, isso por que, os indivíduos que pertencem às classes econômicas mais baixas, são os mais prováveis de possuírem menor grau de escolaridade, portanto, menor grau de instrução. A dificuldade de conseguir o tratamento é um dos principais fatores da diminuição da adesão ao tratamento. Palavras-chave: Anemia Falciforme, Hidroxiuréia, Qualidade de Vida, Adesão à Medicação.

10 MARGARETH MENDONÇA CORDEIRO ADESÃO AO TRATAMENTO COM HIDROXIURÉIA E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM ANEMIA FALCIFORME ABSTRACT The objective of this study was to evaluate treatment adherence and quality of life of children and adolescents aged 2 to 18 years treated with hydroxyurea and followed up from August to September For the execution of this study 456 medical records of patients under treatment with hemoglobinopathies, in the Blood Center of Cuiabá-MT. Among the charts 55 patients of both sexes were selected, diagnosed with sickle-cell anemia (HF) and users of hydroxyurea for a minimum period of six months. Quality of life related to patients' health was assessed through questions and answers using the PedsQL model, developed with the objective of measuring the quality of life of patients in the pediatric age group. Through the use of this model, it was possible to evaluate the quality of life of patients with FA and treated with Hydroxurea, to evaluate the factors of adherence to treatment and the influence of social class and drug use. Especially when it starts after eight years of age. The difficulty of getting the medication, as well as, difficulty of learning after treatment negatively influenced the quality of life. The less favored social class is associated with the act of forgetting to take the medicine, this because, the individuals belonging to the lower economic classes are the most likely to have a lower grade and schooling, therefore, lower level of education. The difficulty of achieving the treatment is one of the main factors of the decrease of the adherence to the treatment. Key words: Anemia, Sickle Cell, Hydroxyurea, Quality of Life, Medication Adherence.

11 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ABEP Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa AF Anemia Falciforme ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária C1-C2 / D-E Classe Econômica DF Doença Falciforme DHL Desidrogenase láctica DNA Ácido desoxirribonucleico F Feminino Hb Hemoglobina HbA Hemoglobina normal HbAS Traço falciforme HbC Hemoglobina C HbF Hemoglobina Fetal HbM Hemoglobina M HbS Hemoglobina S HCG Hormônio - Ganadatrofina Cariônica Humana HIV Vírus da imunodeficiência humana HPLC Cromatografia líquida de alta pressão HSCT Transplante de células-tronco hematopoiéticas HU Hidroxiuréia IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IC 95% Intervalo de Confiança de 95% IEF Eletroforese por focalização isoelétrica IPEA Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada Kg Quilograma M Masculino mg Miligrama MG Minas Gerais MS Ministério da Saúde MT Mato Grosso n Número de indivíduos NIH National Institute of Health

12 O2 OMS PedsQL ph PHHF PNAD PNAIPDF PNTN QV QVRS RAM RN RP SD SES SF SIDA SP SS STA SUS TCLE TMO UNESP VCM Oxigênio Organização Mundial da Saúde Pediatric Quality of Life Potencial padrão hidrogeniônico Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílio Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme Programa Nacional de Triagem Neonatal Qualidade de Vida Qualidade de Vida Relacionada à Saúde Reação adversa ao medicamento Recém-nascidos Razão de Prevalência Desvio Padrão Secretaria Estadual de Saúde Síndrome Falciforme Síndrome de Imunodeficiência Adquirida São Paulo Genótipo SS Síndrome Torácica Aguda Sistema Único de Saúde Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Transplante de Medula óssea Universidade Estadual Paulista Volume Corpuscular Médio WHOQOL-Bref Instrumento avaliativo de qualidade de vida da Organização Mundial de Saúde α γ Alfa Gama

13 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Formato comparativo dos eritrócitos Figura 2: Prevalência percentual da doença falciforme nas regiões Norte e Nordeste, em comparação com as regiões Sul e Sudeste Figura 3: Conversão da oxihemoglobina e da metemoglobina Figura 4: Globina durante a vida uterina e Pós-natal Figura 5: Molécula de de hidroxicarbamida

14 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1: Mudanças na composição da população brasileira Gráfico 2: Expectativa de vida dos portadores de doença falciforme ao longo do tempo Gráfico 3: Distribuição de frequência e percentual do tempo de uso de HU Gráfico 4: Distribuição de frequência e porcentagem da idade de início do tratamento com Hidroxiuréia Gráfico 5: Apresenta o resultado da avaliação da incidência das reações adversas referente ao Hidroxiuréia

15 LISTA DE QUADROS Quadro 1: Evolução cronológica da mutação da HbA para HbS, e sua dispersão Quadro 2: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme em alguns estados no ano de Quadro 3: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com traço falciforme em alguns estados no ano de Quadro 4: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com traço falciforme no estado de Mato Grosso Quadro 5: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com a doença falciforme no estado de Mato Grosso Quadro 6: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com anemia falciforme no estado de Mato Grosso Quadro 7: Hemoglobina normal e variante no nascimento e em crianças com idade mais avançada Quadro 8: Descrição dos testes para detecção de Doenças falciformes Quadro 9: Parâmetros bioquímicos de 74 pacientes com anemia falciforme do Instituto Estadual de Hematologia do Rio de Janeiro - HEMORIO Quadro 10: Exames de apoio para diagnóstico diferencial de Doenças Falciformes Quadro 11: Ajuste da dose diária de hidroxiuréia*, de acordo com a contagem de neutrófilos, contagem de plaquetas, nível da hemoglobina e contagem de reticulócitos Quadro 12: RAM mais comuns durante o uso de HU (ANVISA, 2016) Quadro 13: Distâncias percorridas entre a moradia e o Hemocentro MT... 67

16 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo características sociodemográficas e econômicas Tabela 2: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo algumas características relacionadas ao acesso e uso do Hidroxiuréia Tabela 3: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo as características relacionadas ao tratamento Tabela 4: Resultados referentes aos escores por domínios e totais de acordo com a faixa etária Tabela 5: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo as características da qualidade de vida e de adesão ao tratamento Tabela 6: Avaliação da qualidade de vida abaixo da média entre crianças com anemia falciforme: Razão de Prevalência (RP) e Intervalo de Confiança (IC 95%) - Cuiabá - MT, Tabela 7: Frequência de adesão de crianças com anemia falciforme ao tratamento Razão de Prevalência (RP) e Intervalo de Confiança (IC 95%) Tabela 8: Demonstra a dificuldade das crianças com anemia falciforme conseguir a medicação

17 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Anemia Falciforme: Conceitos Anemia Falciforme: Fisiopatologia Anemia Falciforme: Dados Epidemiológicos Anemia Falciforme: Manifestações Clinicas Anemia Falciforme: Diagnóstico Anemia Falciforme: Tratamento Hidroxiuréia Adesão ao Tratamento Qualidade de Vida (QV) em Pacientes com AF Impacto da Doença na Vida da Criança e nos Familiares Impacto da Doença nos Gastos Públicos OBJETIVOS Objetivo Geral Objetivos Específicos MATERIAL E MÉTODOS Tipo e Desenho do Estudo Participantes do Estudo Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Procedimento do Estudo Dados de Qualidade de Vida Avaliação dos Eventos Adversos Avaliação da Adesão ao Tratamento com Hidroxiuréia... 61

18 4 ANÁLISE ESTATÍSTICA RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS ANEXO 1: Carta de Anuência do Hemocentro ANEXO 2: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ANEXO 3: Questionário dos Dados Socioeconômico Critério de Classificação Econômica Brasil (Abep)/ ANEXO 4: Questionário do PedsQL 4.0 (Relato da criança- Faixa etária de 03 a 18 anos) ANEXO 5: Questionário de Adesão ANEXO 6: Termo de Assentimento ANEXO 7: Parecer Consubstanciado do CEP ANEXO 8: Termo de Acordo do Usuário ANEXO 9: Questionário dos Dados Clínicos e de Caracterização da Doença a Crianças e Adolescentes ANEXO 10: Termo de Esclarecimento e Responsabilidade TER - Hidroxiuréia

19 19 1 INTRODUÇÃO O estado de homozigose para hemoglobina S representa o genótipo mais comum e a apresentação clínica mais temível e grave da Doença Falciforme (DF). Muitos estudos demonstram maior incidência de mortes e menores taxas de sobrevida em pacientes com anemia falciforme (AF) (LEIKIN et al., 1989; THOMAS et al., 1982; MANCI et al., 2003; SEELER, 1972; DIGGS, 1973; MILLER et al., 2000; GILL et al., 1995; ROGERS et al., 1978; SHANKAR et al., 2005). As doenças falciformes constituem um conjunto de doenças que envolvem as hemoglobinas, nas quais se herda o gene da hemoglobina S (DAVIES e GILMORE, 2003). A anemia falciforme (homozigose SS) é a mais frequente dentre as DF, cujos pacientes apresentam danos orgânicos desde a infância, em decorrência dos episódios vaso-oclusivos repetidos (HOPPE et al., 2000). A doença falciforme manifesta-se em indivíduos com homozigose da hemoglobina S e em combinação com outras hemoglobinas anormais, apresentando diversos graus de gravidade. Essa hemoglobinopatia pode ser classificada de acordo com o tipo de alteração presente na hemoglobina, apresentando formas clínicas distintas como por exemplo, as formas heterozigóticas que se manifestam pela associação de HbS com as variantes HbC, HbD e as interações com as talassemias α, βº e β+ ou mesmo com HbA e a forma homozigótica (HbSS), que é anemia falciforme (QUIARATI e ZANUSSO JÚNIOR, 2015). Estima-se que no Brasil ocorram nascimento de aproximadamente crianças com doença falciforme e 200 mil portadores de traço da doença por ano. O estado do Rio de Janeiro é responsável pela segunda maior prevalência de casos, apresentando um caso para cada 1,2 mil nascidos, ou seja, cerca de 17 novos casos registrados a cada mês. A Bahia é o estado com maior prevalência de casos devido ao grande número de afrodescendentes, apresentando um caso a cada 500 nascimentos. Tal cenário pode ser caracterizado como problema de saúde pública no Brasil (PORTAL BRASIL, 2012; QUIARATI e ZANUSSO JÚNIOR, 2015). De acordo com Ferraz e Murao (2007), o Brasil apresenta alta prevalência da anemia falciforme com elevada morbidade e mortalidade, justificando a necessidade de identificação e tratamento precoce, tornando o seu diagnóstico obrigatório para testes de triagem neonatal em todo o país.

20 20 Para o diagnóstico dessas hemoglobinopatias são realizados testes de triagem como pré-diagnóstico: hemograma, testes da falcização, teste de solubilidade, dosagem de hemoglobina fetal e hemoglobina A2, focalização isoelétrica e imunoensaio, e triagem em neonatal. O diagnóstico confirmatório da DF é realizado pela detecção da HbS e da sua associação com outras frações, a eletroforese de hemoglobina em agarose ou celulose, com ph entre 8 e 9 é a técnica que apresenta maior eficiência para o diagnóstico (NOGUEIRA et al., 2013). Loureiro e Rozenfeld (2005) relatam que 7% da população mundial sejam acometidas pelos transtornos das hemoglobinas, representados na sua maioria, pela doença falciforme e pelas talassemias. O reconhecimento tardio de tais doenças pode levar a morte ainda nos primeiros anos de vida. A anemia falciforme tem seu tratamento baseado em procedimentos terapêutico paliativos como uso de ácido fólico, antibióticos profiláticos até os cinco anos de idade, manutenção do calendário vacinal e muitas vezes o tratamento do aumento dos níveis de ferritina (BRASIL, 2015). O tratamento da AF, embora não específico, inclui o uso de Hidroxiuréia (HU), droga com efeito citotóxico e considerada a melhor opção farmacológica para o tratamento de portadores da AF. A HU inibe a enzima ribonucleotídeo redutase, desencadeando vários efeitos benéficos em pacientes portadores de DF, dentre eles o aumento da produção de hemoglobina fetal (HbF), da hidratação de glóbulos vermelhos e da taxa hemoglobínica. Ocorre ainda maior produção de óxido nítrico e diminuição da expressão de moléculas de adesão (FERSTER et al., 2001; GULBIS et al., 2005; VICARI et al., 2005; DE MONTALEMBERT et al., 2006; ZIMMERMAN et al., 2007; HANKINS et al., 2008; LANZKRON et al., 2008; PLATT, 2008). Após a introdução da HU como tratamento da AF, pesquisas relatam uma diminuição dos sintomas característicos da doença como as dores articulares, a anemia hemolítica, infecções, transfusões, tempo de internação, além de aumentar a sobrevida e a melhora na qualidade vida (STEINBERG et al., 2010; BANDEIRA et al., 2004). Além disso, o uso da Hidroxiuréia é prática efetivo para a prevenção de recorrência de AVC e casos de óbitos (CUNNINGHAM-MYRIE et al., 2015). A não adesão ao tratamento medicamentoso, acarretam em intercorrências clínica como a síndrome torácica aguda e as infecções bacterianas, que com as crises dolorosas levam a internações hospitalares, morbidade e morte. Observou-se que no Brasil, 78,6% dos óbitos decorrentes à doença falciforme, ocorreram até os 29 anos

21 21 de idade e 37,5% concentraram-se em pacientes menores de 9 anos de idade. Refletindo a gravidade da doença, com elevada taxa de letalidade especialmente entre os jovens (GULBIS et al., 2005; LOUREIRO e ROZENFELD, 2005). A utilização de HU como tratamento de crianças portadoras de DF apresentouse mais seguro e eficaz, promovendo melhoria da qualidade de vida destes pacientes, além de benefícios a seus familiares (BANDEIRA et al., 2004). O estudo realizado por Rezende (2016) em 480 crianças do Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais, diagnosticadas com as variantes HbSC e a HbSD da doença falciforme no período entre 1999 e 2012, observou que cerca de 90% dos pacientes apresentavam eventos infecciosos e 15% desenvolviam episódios de sequestro esplênico agudo, caracterizado pelo acúmulo de sangue no baço. A taxa de mortalidade observada foi de 4,3%, com registro de 23 óbitos. A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme (PNAIPDF) do Ministério da Saúde tem o objetivo de diminuir as crises vasoclusivas e síndrome torácica em portadores da DF, reduzindo desta forma a alta taxa de morbimortalidade, priorizando o diagnóstico precoce por meio da triagem neonatal e tratamento com imunobiológicos especais e antibioticoprofilaxia. Estima-se que uma parcela entre a pessoas sejam portadoras da doença falciforme em seu estado homozigótico (SS - anemia falciforme) ou heterozigóticos compostos ou duplos (SC, SE, SD, SBetaTAL - doença falciforme) e 4% da população brasileira tenha o traço falciforme (AS - heterozigose simples) (CONITEC, 2016). 1.1 Anemia Falciforme: Conceitos Utiliza-se a expressão Doença Falciforme (DF) para referir-se a síndromes que apresentam alterações específicas na molécula de hemoglobina (Hb). A hemoglobina tem como função o transporte do oxigênio, sendo uma das moléculas mais abundantes na composição das hemácias (ANDREOLI et al., 1997). A AF ocorre quando o indivíduo herda de ambos os pais o gene da HbS, resultando no genótipo HbSS (WINTROBE et al., 1981a; 1981b), caracterizada por anemia hemolítica crônica, susceptibilidade aumentada às infecções e episódios vaso-oclusivos repetidos, associados às lesões orgânico isquêmicas crônicas e crises dolorosas agudas (NAOUM, 2000; ANVISA, 2002; DI NUZZO e FONSECA, 2004). Quando apenas uma cópia desse gene é herdada, o traço falciforme é manifestado,

22 22 ficando assim o genótipo HbAS. O traço não traz nenhum sintoma clínico, já que as hemácias dificilmente se tornam falciformes, pois a quantidade de HbS é menor do que a de HbA, dificultando assim a modificação estrutural da molécula (WINTROBE et al., 1981a; 1981b). Anemia falciforme é a forma que apresenta maior gravidade clínica e hematológica, além de apresentar maior prevalência (NAOUM, 2000; ANVISA, 2002; DI NUZZO e FONSECA, 2004). A hereditariedade é a questão primordial dessa doença, por isso o aconselhamento genético possui importância fundamental, que consiste em orientar os pacientes portadores de traço falciforme sobre a tomada de decisões em relação à reprodutividade e ajudar a compreender outros aspectos da doença, como o sofrimento, o tratamento e o prognóstico (GUIMARÃES e COELHO, 2010). 1.2 Anemia Falciforme: Fisiopatologia A substituição de um aminoácido por outro em uma das cadeias proteicas que formam a Hb, consiste em uma alteração genética marcada pela substituição do glutamato pela valina, na posição 6 da globina beta (β6 Glu Val), promovendo alteração na estrutura dessa molécula, sintetizando HbS (ANDREOLI et al., 1997). A hemoglobina S quando desoxigenadas organizam-se em feixes com duplo filamento na sua extremidade, fazendo com que a hemácia perca sua forma discoide e adquira formato de foice, conhecido como drepanócitos, como visto na Figura 01. Figura 1: Formato comparativo dos eritrócitos. Fonte: ALVES et al. (2015). A deformidade da hemácia promove a perda da elasticidade celular devido ao incremento da concentração de Hb S, aumento da viscosidade do citosol, a polimerização da Hb S e a rigidez da membrana (ELIAS, 2009).

23 23 Essa rigidez, concomitante, a um maior número de molécula de adesão ao endotélio associado às hemácias falcizadas, favorecem a formação de trombos na micro e macrocirculação. Essas vasos-oclusões são responsáveis por vários sintomas da doença como úlcera de membros inferiores, crise álgicas, necrose asséptica do fêmur entre outros (QUINN et al., 2007). Como a hemoglobina S é mais instável do que as normais, sua vida média é reduzida e devido sua fragilidade são degradas rapidamente, provocando uma anemia hemolítica severa, a auto oxidação promove altas taxas de espécies de radicais livres, responsáveis pelo processo inflamatório da doença (ZAGO e PINTO, 2007). Outro problema da desoxigenação da Hb S é o favorecimento da metahemoglobina que quando saturada forma hemicromos reversíveis e irreversíveis que precipita a globina e depleta o grupo Heme, que servirá de corpo estranho ao sistema imunológico, o qual será degradado por macrófagos causando hemólise e anemia. Outra consequência da falcização das hemácias são as alterações da bomba sódio potássio - ATPase, com redução de cálcio, ocorre a diminuição da produção de energia, promovendo danos no DNA e morte celular (ZAGO e PINTO, 2007). Atualmente o papel do óxido nítrico na anemia falciforme está sendo muito estudado. Os pacientes com anemia falciforme apresentam diminuição de oxido nítrico (ON), devido à redução de sua disponibilidade ou diminuição da L- Arginina ou ainda o consumo de ON pelas hemoglobinas livre no plasma (HEAD et al., 2010). A diminuição do ON provoca a vasoconstrição, aumenta a ativação plaquetária e a adesão endotelial e leucocitária, ocasionando o processo vaso oclusivo. 1.3 Anemia Falciforme: Dados Epidemiológicos Os ancestrais humanos quando se deslocaram do continente africano para o sudeste da Ásia e para o norte da Austrália, podem ter ocasionado a dispersão do gene da Hb S. Acredita-se que em regiões africanas como Senegal, Bantu, Benin, Camarões e na Índia e Arábia regiões da Ásia, tenham ocorrido as mutações que deu origem à célula falciforme. A ausência de hemoglobinas anormais entre tribos indígenas não miscigenadas de diversas regiões, reforçando a influência do tipo de colonização brasileira na dispersão do gene HbS (ALVES et al., 2015).

24 Quadro 1: Evolução cronológica da mutação da HbA para HbS, e sua dispersão. Período Ano Evento Paleolítico / Mesolítico 50 mil 100 mil anos a.c. Mutação do gene HbA para HbS em 3 regiões da África. Pré-Neolítico 10 mil 2 mil anos a.c. Importante miscigenação entre povos e crescimento da população no Saara. Neolítico 3 mil 500 anos a.c. Revolução agrícola e aumento da transmissão da malária com pressão seletiva para o gene HbS. Neolítico Posterior 2 mil 500 anos a.c. Migração populacional devido à desertificação do Saara, ocorrendo a dispersão do gene HbS. Medieval 700 anos d.c. Século XV Dispersão para o sudeste e leste europeu do gene HbS. Moderno Século XV Século XVIII Tráfico de negros africanos escravizados para as Américas e o Caribe por 300 anos, dispersando o gene HbS. Contemporâneo Século XIX Início da miscigenação brasileira com o fim do tráfico de africanos (1880) e início da imigração europeia. Fonte: NAOUM e NAOUM (2004). 24 A população brasileira se caracteriza por apresentar diferentes origens raciais e diversificados graus de miscigenação, dando origem a diversas hemoglobinopatias hereditárias, dentre estas a Anemia Falciforme (VIANA et al., 2003). Por volta dos anos 1930 e 1940, a AF foi fortemente vinculada à raça negra, apresentando a ideia de que a miscigenação era responsável por uma epidemia de AF no país. Diferente do período atual, em que a ciência estabeleceu consenso quanto à origem africana dessa doença, anteriormente tal situação não era unânime quanto à crença de que a anemia falciforme ocorria apenas em pessoas da raça negra e que era advindo de populações africanas. A primeira publicação brasileira sobre AF foi do médico Álvaro Serra de Castro, publicado no Jornal de Pediatria em 1934, no qual se resumia cinco casos clínicos provenientes de estudos realizados no Hospital São Francisco de Assis, no Rio de Janeiro. A grande maioria dos estudos relativos à frequência das hemácias falciformes em grupos raciais diferentes foi originada por meio de trabalho ambulatorial em hospitais de grandes cidades. Os médicos Oswino Penna Sobrinho e Abdon Hermeto divulgaram em 1945, a frequência de drepanocitemia em 200 crianças, sendo 8,33% presentes na raça negra, 5,37% na raça mulata e 0% presente nas 72 crianças brancas (CAVALCANTI e MAIO; 2011).

25 25 No Brasil, na metade dos anos 1990 a AF adquiriu visibilidade ao ser considerada doença genética específica da raça negra, o que naquela época, legitimaria a criação de políticas voltadas para a saúde da população negra (FRY, 2005; MAIO e MONTEIRO, 2005). A AF distribui-se de forma heterogênea, sendo mais frequente onde a proporção de antepassados negros na população é maior. É mais predominante em negros e pardos (BRASIL, 1998), embora alguns estudos demonstrem que há uma crescente presença de HbS em caucasoides (SILLA, 1999). Desta forma, sua maior frequência é observada nas regiões norte e nordeste, locais que tiveram maior influência da raça negra na constituição étnica de sua população. Na região sudeste do Brasil, a prevalência média de heterozigotos (portadores) é de apenas 2%, porém entre negros, este valor aumenta entre 6 e 10%. Com base na prevalência, algumas estimativas sustentam que existam mais de 2 milhões de portadores do gene HbS, mais de 8000 afetados com a forma homozigótica (HbSS) e outro número considerável de afetados pelas outras formas de doenças falciformes. São estimados os nascimentos entre 700 e 1000 novos casos anuais de doenças falciformes no país (BRASIL, 1998). O Censo do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de 2010 destacou que persistem as diferenças na distribuição dos grupos raciais, com maior concentração de pretos e pardos no Norte e no Nordeste, de brancos no Sudeste e no Sul, o que acompanha os padrões históricos de ocupação do país. Na região Centro-Oeste, ocorre uma distribuição mais homogênea. O mapa a seguir (Figura 2) mostra a prevalência percentual de doença falciforme na população das regiões Norte e Nordeste e da população das regiões Sul e Sudeste. No Rio Grande do Sul, na cidade de Porto Alegre, realizou-se estudo com objetivo de verificar a prevalência das hemoglobinopatias em neonatos. Nesse estudo, foram analisados 1615 indivíduos e frequência apurada para DF foi de 1,2% (DAUDT et al., 2002). Em Minas Gerais, outro estudo realizado em amostras de sangue de cordão umbilical de recém-nascidos (RN), apontou traços da presença de AF (HbS) em 3,41% das crianças (DUCATTI et al., 2001). No Instituto Materno Infantil de Pernambuco foi feito um estudo que analisou 1998 RN, sendo que destes, 5,3% demonstraram presença de HbS. Em avaliação realizada no Centro de Referência de Hemoglobinas da Universidade Estadual Paulista (UNESP), com 101 mil análises de

26 amostras de sangue de 65 cidades brasileiras, observou-se prevalência de 2,1% do heterozigoto falcêmico (HbAS) (NAOUM, 2000). 26 Figura 2: Prevalência percentual da doença falciforme nas regiões Norte e Nordeste, em comparação com as regiões Sul e Sudeste. Fonte: ALVES et al. (2015). O Centro de Referência de Hemoglobinas realizou o maior estudo populacional do Brasil, com mais de amostras de sangue analisadas, das mais variadas cidades e regiões. Este estudo demonstrou que uma população estimada em 140 milhões, cerca de 10 milhões seria portadora de hemoglobinas anormais. Estima-se que para cada 3 milhões de crianças que nasciam anualmente no Brasil, eram portadoras de DF e 1500 de AF (SIQUEIRA et al., 2002). De acordo com o senso (IBGE ), houve redução da proporção de brancos, de 53,7% em 2000 para 47,7% em Neste mesmo período observouse crescimento na taxa de negros, passando de 6,2% para 7,6% e de pardos de 38,5% para 43,1%. Em 2010, a população de brasileiros negros e pardos passou a ser maioria, totalizando 50,7% da população. Essa característica da composição racial sinaliza para um novo perfil epidemiológico, com alteração na frequência e na distribuição das doenças associadas a grupos raciais. Estas mudanças podem ser observadas nos gráficos abaixo (Gráfico 1).

27 27 Gráfico 1: Mudanças na composição da população brasileira. Fonte: ALVES et al. (2015). Quadro 2: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme em alguns estados no ano de ESTADOS INCIDÊNCIA Bahia 1:650 Rio de Janeiro 1:3.000 Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás 1:1.400 Espírito Santo 1:1.800 São Paulo 1:4.000 Rio Grande do Sul 1: Santa Catarina e Paraná 1: Fonte: BRASIL (2014). Quadro 3: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com traço falciforme em alguns estados no ano de ESTADOS INCIDÊNCIA Bahia 1:17 Rio de Janeiro 1:20 Pernambuco, Maranhão 1:23 Espírito Santo 1:28 Minas Gerais 1:30 São Paulo 1:35 Paraná, Rio Grande do Sul e Santa Catarina 1:65 Fonte: BRASIL (2014). Quadro 4: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com traço falciforme no estado de Mato Grosso. ANO INCIDÊNCIA : : :41 Fonte: Serviço de Referência de Triagem Neonatal: Hospital Universitário Júlio Muller

28 Quadro 5: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com a doença falciforme no estado de Mato Grosso. ANO INCIDÊNCIA : : :3.228 Fonte: Serviço de Referência de Triagem Neonatal: Hospital Universitário Júlio Muller 28 Quadro 6: Incidência de nascidos vivos diagnosticados com anemia falciforme no estado de Mato Grosso. ANO INCIDÊNCIA : : :3.873 Fonte: Serviço de Referência de Triagem Neonatal: Hospital Universitário Júlio Muller O Gráfico 2 destaca que desde a descoberta (1910) da DF, a expectativa de vida vem aumentando conforme a implantação das medidas preventivas. Gráfico 2: Expectativa de vida dos portadores de doença falciforme ao longo do tempo. Fonte: National Institutes of Health (2002). 1.4 Anemia Falciforme: Manifestações Clinicas As características clínicas da AF somente podem ser percebidas após a estabilização da produção das globinas beta, fato que ocorre por volta do sexto mês de vida (NAOUM, 2000).

29 29 As consequências clínicas e hematológicas da enfermidade drepanocítica dependerão das alterações dos eritrócitos a polimerização intracelular da Hb S desoxigenada. Sendo assim, tanto a gravidade quanto a frequência dos sintomas estarão relacionadas a facilidade com que o fenômeno de falcização ocorre in vivo. Este evento é inibido pela presença de outras hemoglobinas, como por exemplo a hemoglobina A e especificamente a hemoglobina fetal (ZAGO et al., 1983). Isso ocorre porque a hemoglobina fetal constituída por duas globinas alfa e duas gama, não se precipita como a hemoglobina S em soluções desoxigenadas, ou seja, as globinas gama exercem efeito de inibição sobre a polimerização das globinas beta S, evitando desta forma, a falcização (NAOUM, 2000). Quanto maior a quantidade de Hb S, mais grave será a doença. Conclui-se que os pacientes homozigóticos para Hb S frequentemente apresentam quadro clínico mais grave se comparados aos portadores de hemoglobinopatias SC, SD, dentre outras (BRASIL, 2002). Os pacientes com hemoglobinopatias podem apresentar, em algum momento, manifestações que atinjam órgãos e tecidos, podendo levar desde a hospitalização até a intervenção cirúrgica (FISCHER et al.,1999). A presença de vaso-oclusões, principalmente nos vasos menores, é considerada o evento fisiopatológico determinante na origem da maior parte dos sinais e sintomas do quadro clínico de pacientes com AF, caracterizados pelas crises álgicas e hemolíticas, úlceras de membros inferiores, síndrome torácica aguda, sequestro esplênico, priapismo, necrose asséptica de fêmur, retinopatia, insuficiência renal crônica, auto-esplenectomia, acidente vascular cerebral, entre outros (NETO e PITOMBEIRA, 2003). Estudos clínicos destacam a susceptibilidade aumentada para as infecções, atraso do crescimento e recorrentes crises vaso-oclusivas dolorosas, levando a um dano orgânico isquêmico crônico (NAOUM, 2000). No transcorrer da vida dos pacientes com AF, muitos fatores podem resultar em altos níveis de estresse, como as atividades de trabalho, exercícios intensos, anorexia, gestação, aumento da osmolaridade, baixos níveis de ph, exposição a baixos níveis de oxigênio, processos infecciosos, quedas de temperatura corpórea ou ambiental e também anestesia. Todos esses fatores mencionados podem resultar em falcização (BRASIL, 2002; SILVA FILHO et al., 2002). Metemoglobinemias tóxica (extrínseca) ou por deficiência enzimática hereditária (intrínseca), são situações que podem estar associadas as doenças das células falciformes.

30 30 A metemoglobinemia tóxica (extrínseca) pode ser provocada por drogas como fenacetina, sulfas e derivados, nitritos, nitratos, derivados de benzeno, entre outros. As fontes de compostos químicos metemoglobinizantes encontrados na natureza são principalmente de nitritos e nitratos, abundantes em águas poluídas por produtos fecais. No ar, pode ocorrer excesso de óxidos de nitrogênio e de enxofre, expelidos de indústrias de fertilizantes e refino de petróleo. A metemoglobinemia por deficiência enzimática hereditária (ou intrínseca) pode ser desencadeada por deficiência da enzima metemoglobina - redutase, a redução dessa enzima determina acúmulo de metemoglobina que pode acentuar nas exposições tóxicas ou na geração patológica de metemoglobina como a que ocorre nas hemoglobinas instáveis, como nas talassemias e doenças falciformes (NAOUM, e NAOUM, 2004). Figura 3: Conversão da oxihemoglobina e da metemoglobina. Indução toxica Indução natural OXIEMOGLOBINA METEMOGLOBINA Meta-Hb-redutase Fonte: Modificado de NAOUM, 2004 Dentre as manifestações clínicas destacam-se: Anemia: A maioria dos doentes falcêmicos apresenta anemia crônica, com níveis de Hb entre 6 e 11g/dl e eritrócitos com meia vida de 10 a 12 dias contra os 120 habituais em condições normais (WATANABE, 2007; SANTORO, 2010) Crises dolorosas: principal causa de morbidade e hospitalização, com ampla variação de intensidade e duração, acometem principalmente região lombar, ossos longos e articulações. A crise álgica é definida como grave quando necessita de assistência médica e analgesia parenteral com opióide, por um período mínimo de quatro horas. A ocorrência de três ou mais dessas crises ao longo de um ano denota evolução grave.

31 31 Síndrome torácica aguda: é definida pela presença de febre, tosse, dor torácica dispneia e infiltrados pulmonares na radiografia de tórax. Considerado a maior causa de morte e a segunda maior causa de hospitalização, ocorre em um terço dos pacientes. Acidente vascular cerebral: é uma das maiores causas de morte em crianças e adultos, onde 55% são isquêmicos, seguido por 35% hemorrágicos e 10% acidentes isquêmicos transitórios, tendo alto índice de recorrência, o qual pode ser diminuído através do sistema de transfusão crônica. A ultrasonografia com doppler transcraniano é um método que analisa a velocidade do fluxo cerebral e, de grande valia na identificação de pacientes com risco de desenvolver AVC, possibilitando que recebam tratamento preventivo. Sequestro esplênico: O baço é o primeiro órgão a sofrer os efeitos na microvasculatura. A partir dos 6 meses de idade inicia-se o processo de involução que culmina com a perda total da função esplênica em mais de 90% dos doentes no final da primeira infância. Ocorre queda de pelo menos 20% do hematócrito basal, aumento de 2cm ou mais do baço. A maior incidência ocorre entre 5 meses e 2 anos de idade. Crise aplástica: É uma complicação aguda, ocorre principalmente em crianças, é a maior causa de anemia aguda nessa faixa etária, ocasionada por aplasia ou hipoplasia eritróide transitória, associada a infecções por vírus e bactérias, em que o agente etiológico mais frequente identificado é o parvovírus B19. Priapismo: definido como uma ereção dolorosa, involuntária e sustentada do pênis, durante mais de 30 minutos, decorrente de vaso - oclusão. Pode ocorrer de duas formas: episódio agudo recorrente, com duração inferior a 3 horas e geralmente noturnos e, episódio agudo prolongado que geralmente dura mais de 24h, acompanhado de dor intensa. A impotência sexual é a principal sequela do priapismo (NAOUM e NAOUM, 2004). Úlcera de perna: causada por vaso oclusões crônicas ou hipóxia tissular, ocorrem uni ou bilateralmente, principalmente nos maléolos laterais e mediais dos tornozelos, locais expostos a traumas, picadas de inseto, precipitando a formação de úlceras. São extremamente dolorosas, com alto

32 32 índice de recorrência. Presentes em 8% a 10% das pessoas com DF, principalmente adolescentes e adultos jovens. Osteonecrose ou necrose avascular: resulta de infartos com isquemia em articulações e epífises de ossos longos. A cabeça do fêmur é o local mais comum de ocorrência, seguida de cabeça do úmero e joelho. É mais frequente no final da adolescência e nos adultos jovens (ALVES et al., 2015). Manifestações clinicas na gestação: a AF leva a um aumento da morbidade e mortalidade materna, assim como para o feto, porém os riscos não são grandes o suficiente para que sejam proibidas as gestações desejadas. A pré-eclâmpsia ocorre cinco vezes mais frequentemente nas mulheres com AF. Eventos relacionados a AF que podem ocorrer durante a gravidez são: crises dolorosas, crises convulsivas, tromboses, hemorragias, hipóxia, hepatopatia. As perdas fetais por abortamento, natimorto ou morte neonatal são maiores em mulheres com AF. O espasmo vascular no útero e hipoxemia do leito placentário levam a proteinúria e diminuição do fluxo sanguíneo no órgão, resultando em um retardo no crescimento fetal. A mortalidade materna brasileira (3%) é comparável à de países desenvolvidos. A mortalidade fetal (30%), assemelha-se a de Benin, antes da fase de implementação do programa pré-natal. O cuidado pré-natal deve ser realizado por obstetra e hematologista, em clínica de gravidez de alto risco, com visitas periódicas a cada 2 semanas até a 36ª semana e semanalmente após isso (ROCHA, 2004). Dactilite: Conhecida como síndrome mão-pé, é uma complicação vaso oclusiva aguda, com dor e edema no dorso das mãos ou dos pés, por vezes acompanhada de calor e eritema local. Acomete as crianças principalmente entre 6 meses e 4 anos de idade, durando de 1 a 2 semanas, raramente deixam sequelas articulares permanentes. Nos casos graves e repetitivos, a lesão acarreta crescimento desproporcional entre os dedos. É comum a dactilite ser a primeira manifestação da doença falciforme nas crianças. Tratamento com cuidados locais e sintomáticos. Doença renal: Proteinúria em 26% dos pacientes, alteração do mecanismo para concentração da urina, hematúria em 25% dos pacientes, insuficiência renal crônica em 4 % dos pacientes, e acima dos 40 anos em 30% dos pacientes.

33 33 Manifestações oftalmológicas: Retinopatia falciforme não-proliferativa, cujo achados mais característicos são as hemorragias retinianas, que geralmente não afetam a acuidade visual. Retinopatia falciforme proliferativa, que ocorre devido a oclusão dos vasos na periferia da retina, com lesões oculares em diferentes graus de intensidade, (I grau obstrução arteriolar, II grau anastomose arteriovenosas, III grau proliferação neovascular, IV grau - hemorragia vítrea, V grau - descolamento de retina) e alteração nos vasos da conjuntiva (NAOUM e NAOUM, 2004). Infecção: no caso de crianças, as infecções são a principal causa de morte. O risco de septicemia e/ou meningite por Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae chega a ser 600 vezes maior do que em crianças sem DF, podendo provocar a morte em poucas horas. Pneumonias, infecções renais e osteomielites também ocorrem com maior frequência. Os episódios de febre, devem ser encarados como situações de risco, nas quais os procedimentos diagnósticos precisam ser aprofundados e a terapia iniciar-se de imediato. Fígado, vias biliares e icterícia: litíase biliar ocorre em 14% das crianças menores de 10 anos, 30% nos adolescentes e em 75% dos adultos com AF. Os cálculos biliares são múltiplos e em 60% dos casos radiopacos. As complicações mais comuns são a colecistite, obstrução do ducto biliar e mais raramente pancreatite aguda. O fígado pode ser sítio de sequestro de hemácias durante crises vaso-oclusivas, com icterícia e hepatomegalia, registrando queda da Hb, raramente com evolução para insuficiência hepática. Pessoas cronicamente transfundidas o aumento do volume do fígado é resultado da hemossiderose. A doença hepática pode evoluir para cirrose. É frequente a presença de icterícia as custas de bilirrubina indireta, devido a menor sobrevida dos glóbulos vermelhos (BRASIL, 2013). Complicações cardíacas em crianças: A capacidade carreadora de O2 reduzida pela anemia, aumenta o débito cardíaco. A sobrecarga crônica de volume, inicia resposta compensatória primeiramente com dilatação cardíaca. O aumento do ventrículo direito é mais raro e geralmente ocorre em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. Os pacientes com AF politransfundidos, podem apresentar deposito de ferro nas fibras musculares cardíacas com consequente fibrose e insuficiência cardíaca. A pericardite e

34 34 hipertensão pulmonar também podem ocorrer em pacientes com sobrecarga de ferro. Crianças com AF apresentando níveis de Hb entre 6 a 8 g/dl, tem um aumento de 50% do débito cardíaco em repouso, devido a necessidade de aporte de oxigênio aos tecidos. A maior parte das crianças e adolescentes se adapta ao aumento da demanda cardíaca devido a anemia crônica e geralmente apresenta redução entre 50% a 75% da capacidade da prática de exercício (ROCHA, 2004). 1.5 Anemia Falciforme: Diagnóstico O diagnóstico precoce das manifestações clínicas relacionadas da DF é fundamental para diminuir ou evitar o processo lesivo do acúmulo e do tempo de exposição do organismo ao ferro livre. Inicialmente os portadores da DF apresentam sinais e sintomas, sendo mais comum a presença de hepatomegalia, esplenomegalia, baixa estatura e artropatia precedendo sintomas inespecíficos como a artralgia, artrite, dor abdominal, perda de peso e disfunções endócrinas. Com a ausência de diagnóstico e tratamento adequado, a doença pode evoluir e apresentar agravamento como fibrose portal, cirrose hepática, insuficiência hepática, hipogonadismo hipogonadotrófico, diabetes melito de hipotireoidismo. A insuficiência cardíaca ocasionada pelo depósito de ferro no miocárdio é de grande importância na morbimortalidade dos pacientes com doença falciforme, os quais chegam ao óbito devido a insuficiência cardíaca e a hipertensão pulmonar (BRASIL, 2015). O diagnóstico das alterações do fluxo sanguíneo cerebral constitui indicação para iniciar o regime de transfusões de troca, visando reduzir a quantidade de hemoglobina S na circulação, na tentativa de sobrestar ou, mesmo, de tentar a involução do processo de lesão vascular, a qual poderá ou não ser revertida ao longo do tratamento (BRASIL, 2015). Para o diagnóstico de mães portadoras de hemoglobina falciforme (hemoglobina S) ou outra hemoglobina anormal (C, β talassemia, E), são necessários testes sanguíneos para identificar a presença do gene da doença, os quais poderiam ser os responsáveis pela transmissão da doença para o filho. Esta informação serve como orientação para os pais sobre as possibilidades do filho ser portador de algum tipo de doença falciforme, como a hemoglobina SS, SC, talassemia Sβ, ou outros. O

35 35 diagnóstico precoce da DF é um dos principais fatores na prevenção das complicações (NATIONAL HEART, 2016). Em países como na Inglaterra é oferecido o serviço de triagem para as mulheres grávidas e disponibilizado o diagnóstico e a orientação para os pais sobre a doença falciforme. Em áreas onde essas condições são menos comuns, utiliza-se o questionário sobre as origens de sua família, estas informações são utilizadas para determinar se a mãe pertence ao grupo de risco e deve realizar exame de sangue para diagnóstico da doença falciforme. A triagem deve ser realizada antes da décima semana de gestação, para que os pais possam considerar a possibilidade de exames mais específicos que determinarão se o bebê é portador da doença falciforme (NATIONAL HELTH SERVICES, 2016). A Figura 4 apresenta as mudanças nas proporções relativas de cadeias de globina (a hemoglobina é formada por quatro cadeias de globinas) em vários estágios: embrionário, fetal e pós-fetal. No Quadro 7, podemos observar os percentuais normais e as variações de hemoglobina em recém-nascidos (RN) e crianças em idades um pouco mais avançadas. Figura 4: Globina durante a vida uterina e Pós-natal. Nascimento Útero (semanas) Pós-Natal (semanas) Fonte: DEEPAK, 2015.

36 Quadro 7: Hemoglobina normal e variante no nascimento e em crianças com idade mais avançada. Hemoglobina Níveis no nascimento Níveis em adultos A 20%-25% 97% A2 0,5% 2,5% F 75%-80% < 1% HbH 15%-20% na doença HbH NA Hb Bart NA não se aplica Fonte: DEEPAK (2015) 100% em Hydrops fetalis, 15%-25% em doença HbH NA 36 Em casos de RN com hemoglobinopatias, especificamente aqueles que envolvem a cadeia beta da globina, os testes de triagem só encontrarão traços da hemoglobina variante, sendo o perfil hemoglobínico característico obtido somente após o sexto mês de vida. Torna-se essencial a repetição dos exames até o final do primeiro ano de vida. Logo após os primeiros meses de vida, com o aumento da produção das cadeias beta e com a diminuição correspondente da síntese das cadeias gama, ocorre uma diminuição da concentração da hemoglobina fetal e, no caso de indivíduos normais, um aumento correspondente da concentração da hemoglobina A. Nos casos de hemoglobinopatias, a substituição da hemoglobina F se faz a partir do código genético herdado. Na doença falciforme a HbS passa a predominar sobre a HbF e, assim, emergem as manifestações clínicas (EMBURY et al., 1994). O diagnóstico laboratorial da DF para RN deve-se basear na detecção da hemoglobina S e deve seguir as normas estabelecidas no Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), conforme Portaria GM/MS nº. 822/2001. Os métodos podem identificar outras hemoglobinopatia além da DF, em crianças heterozigotas (portadoras de traços para hemoglobinopatia) (NAOUM, 1987; EMBURY et al., 1994). Geralmente a DF apresenta-se assintomática no RN, devido a proteção da hemoglobina fetal que neste período representa 80% da hemoglobina. Os testes de falcização (pesquisa de drepanócitos) e os testes de solubilidade não se aplicam durante os primeiros meses de vida (SICKLE CELL DISEASE GUIDELINE PANEL, 1993). Os exames com resultados falsos positivos podem ser aceitos se todos os casos positivos ou suspeitos forem testados novamente através de outros métodos, desta forma, torna-se muito importante o emprego de duas técnicas diferentes para a

37 37 determinação do perfil hemoglobínico na primeira amostra da triagem (SICKLE CELL DISEASE GUIDELINE PANEL, 1993; LOREY et al., 1994). Os programas de triagem utilizavam dois procedimentos eletroforéticos associados: a eletroforese em acetato de celulose e ph alcalino seguida da eletroforese em ágar Citrato em ph ácido (EMBURY et al., 1994). A eletroforese em acetato de celulose diferencia as hemoglobinas A da F e das variantes, como S e C, mas é incapaz de distinguir as hemoglobinas A2 da C, O e E, bem como as hemoglobinas S da D ou da G, necessitando ser confirmada pela eletroforese em ágar Citrato em ph ácido. Associar estas duas técnicas não constitui o melhor procedimento para triagem neonatal populacional, já que é muito trabalhosa para uso em larga escala, com menor sensibilidade e especificidade para o diagnóstico neonatal. Atualmente, a maioria dos programas de triagem neonatal substitui os reconhecidos métodos convencionais pela Eletroforese por focalização isoelétrica (IEF) e/ou pela Cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Ambas podem ser utilizadas isoladamente para a triagem inicial, pois constituem métodos de precisão importante, compatíveis com doença falciforme ao se detectar bandas ou picos de hemoglobina S (SS, SC, SD ou SBetaTal) (CONITEC, 2016). Para todas as situações em que os resultados se apresentarem inconclusivos ou duvidosos pela técnica de escolha, deverão ser reavaliados por outro método, visando aumentar a sensibilidade e a especificidade. Considera-se ideal que todos os laboratórios trabalhem com os dois métodos, sendo um de uso rotineiro e o outro para complementação (FERRAZ e MURAO, 2007). Independentemente do método escolhido pelo programa de triagem neonatal da DF, os casos alterados nessa metodologia deverão ser confirmados pelo segundo método de escolha (CONITEC, 2016). Além da hemoglobina S, outras variantes hemoglobínicas mais comuns como as C, D, E, J e G também podem ser detectadas tanto na eletroforese por focalização isoelétrica (IEF) quanto na cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) (FERRAZ e MURAO, 2007; CONITEC, 2016). Naoum et al. (2016) afirmam que as técnicas utilizadas para avaliar amostras de sangue com suspeitas de DF incluem testes que podem ser subdivididos em quatro grupos, conforme descrito no Quadro 8.

38 38 Quadro 8: Descrição dos testes para detecção de Doenças falciformes. Confirmatórios da presença de Hb S nos eritrócitos: teste de falcização ou teste de solubilidade; Determinantes de genótipos (AS, SS, SC, etc.): eletroforese de hemoglobina em meio alcalino e ácido, isoeletrofocalização, dosagem de Hb fetal, e cromatografia líquida de alta pressão (HPLC); Determinantes de haplótipos por meio de técnicas de biologia molecular; Monitoramento: hemograma, contagem de reticulócitos, morfologia eritrocitária, dosagens de ferritina, bilirrubina, ácido úrico, fosfatase alcalina, desidrogenase láctica (LDH), metaemoglobina e pesquisas intracelulares de corpos de Heinz, Hb H e Hb Fetal. Fonte: Adaptado de NAOUM et al. (2016). Quanto aos métodos utilizados para diagnósticos, é fundamental ressaltar a importância que a biologia molecular vem conquistando para a detecção da DF. Os genes da globina beta se agrupam no cromossomo 11 humano, considerada uma das regiões polimórficas mais estudadas pela biologia molecular. O uso de diferentes enzimas de restrição ajudou na qualificação dos cinco haplótipos, o que possibilita sua relação com as diversidades clínicas verificadas em pacientes com AF. A biologia molecular tem sido usada para a identificação pré-natal de AF, por meio de eletroforese de DNA em gel de agarose. No caso do hemograma, a importância se dá por dois aspectos (NAOUM et al., 2016): Monitoramento hematológico do paciente; Auxílio diagnóstico para a diferenciação entre AF e a interação HbS / talassemia (NAOUM et al., 2016). Os parâmetros bioquímicos são notáveis em pacientes com AF, conforme disposto no Quadro 9. Quadro 9: Parâmetros bioquímicos de 74 pacientes com anemia falciforme do Instituto Estadual de Hematologia do Rio de Janeiro - HEMORIO. Parâmetros Valores obtidos Média Ferritina (mg %) 16,4-1000,0 223,07 Bilirrubina total (mg %) 0,4-8,8 2,65 Bilirrubina direta (mg %) 0,1-2,6 0,62 Bilirrubina indireta (mg %) 0,3-8,1 2,04 Aspartato amino transferase 14,0-129,0 45,37 Alanina amino transferase 6,0-85,0 25,14 Creatinina (mg %) 0,2-1,0 0,56 Fonte: Fleury (2007).

39 39 Os RN com diagnóstico realizado na triagem neonatal, como prováveis portadores de DF, devem ser reavaliados após o sexto mês de vida e o estudo familiar deve ser realizado como complemento dessa avaliação. Apenas um teste simples como a pesquisa de drepanócitos pode confirmar a presença da HbS, embora seja incapaz de diferenciar os diferentes genótipos. A repetição da eletroforese confirma o perfil hemoglobínico em um momento mais adequado, fase em que se aproxima do perfil do adulto. Podemos considerar que para os pacientes que não foram submetidos a triagem neonatal e para diagnóstico diferencial entre as diferentes formas de DF, além dos sinais e sintomas clínicos, alguns exames podem ser utilizados (Quadro 10) (FERRAZ e MURAO, 2007). Quadro 10: Exames de apoio para diagnóstico diferencial de Doenças Falciformes. Eletroforese em ph alcalino em acetato de celulose; Eletroforese em ph ácido em ágar citrato ou gel de agarose; IEF e HPLC Pesquisa de drepanócitos e/ou teste de solubilidade; Dosagem da hemoglobina fetal pela técnica de desnaturação alcalina ou por HPLC; Dosagem de hemoglobina A2 por micro cromatografia em coluna ou por HPLC Hemograma completo (hematoscopia, VCM) e reticulócitos; Estudo do sangue dos pais (estudo familiar). Fonte: FERRAZ e MURAO (2007). 1.6 Anemia Falciforme: Tratamento As substâncias anti-siclêmicas (substâncias que previnem o afoiçamento das hemácias) em estudo não apresentaram resultados satisfatórios até o momento, a conduta terapêutica está orientada na prática de medidas gerais tendentes a prevenir as crises e combater as infecções (CACB, 2009). Ainda não há tratamento para corrigir o defeito genético da hemoglobina, promovendo cura definitiva para paciente com AF, desta forma as terapias disponíveis concentram-se apenas na gestão dos sintomas e não alteram a história natural da doença. As terapias incluem hidratação, prevenção de infecções, manejo da dor, nutrição adequada e precauções contra condições climáticas adversas. Desta forma,

40 40 terapias adicionais são necessárias para prevenir complicações sem submeter os pacientes ao aumento da morbidade e mortalidade associadas a abordagens altamente agressivas, como o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) (CACB, 2009). Alguns medicamentos como a penicilina oral ou injetável devem ser obrigatoriamente utilizados até os cinco anos de idade, ácido fólico (de uso contínuo), os anti-inflamatórios, analgésicos e antibióticos devem ser utilizados nas intercorrências. Estas medicações de rotina se justificam devido as crianças com DF apresentarem risco de contrair infecções 400 vezes maior em relação a população infantil em geral. A assistência farmacêutica para Atenção Especializada no tratamento de crianças portadoras de DF, deve ser integrada com exame de imagem doppler transcraniano, para acompanhamento dos 2 aos 17 anos e complementado com a hidroxiuréia (HU) e os quelantes de ferro (BRASIL, 2015) Hidroxiuréia A Hidroxiuréia também denominada Hidroxicarbamida é uma pequena molécula com peso molecular de 76,06 g/mol, cuja fórmula molecular é CH4N2O2, (drugdex) possui característica hidrossolúvel sendo praticamente insolúvel em álcool e se apresenta como um pó higroscópico, insípido, branco e cristalino (Figura 05) (SINGH e XU, 2016). Figura 5: Molécula de hidroxicarbamida. Fonte: SINGH e XU (2016). Foi sintetizada por Dressler e Stein em 1869 na Alemanha, mas somente em 1967 foi aprovada pela Food Drugs Administration (FDA) para o tratamento de neoplasias (CANÇADO et al., 2009). A hidroxiuréia é rapidamente absorvida por via oral, com picos máximos alcançados em 1 a 4 horas, possui finidade as proteínas plasmáticas em torno de 75

41 41 a 80%, com meia vida plasmática de 0,53 horas, distribuição extensa pelo organismo apresentando um volume de distribuição aproximado da água corporal total. A hidroxiuréia concentra-se nos leucócitos e eritrócitos e atravessa a barreira hematoencefálica (ANVISA, 2016). Sua metabolização ocorre 60% no fígado, sendo que a urease encontrada em bactérias intestinais também é uma via de metabolização da droga, porém de menor importância. Sua excreção é renal, porém em pacientes com neoplasias a mesma pode ser reduzida de 30 a 55% da dose administrada na anemia falciforme 40% da dose administrada de HU pode ser eliminada em forma in natura pelos rins. Por ser um agente antineoplásico possui ação carcinogênica, mutagênica e teratogênica sendo excretado no leite materno (ANVISA, 2016). Seu mecanismo antineoplásico ainda é desconhecido, mas há fortes hipóteses que a HU inibe a enzima ribonucleotídeo redutase, esta enzima atua na redução dos nucleosídeos difosfato das bases púrica e pirimídicas em sua forma oxidada denominada desoxi, deste modo, provoca a inibição imediata da síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA), porém sem interferir na produção do ácido ribonucleico ou na síntese proteica, mantendo a célula na fase S do ciclo celular com posterior morte celular (ANVISA, 2016). Para que essa redução seja possível a ribonucleotídeo redutase possui dois grupos sulfidrilas que são responsáveis na doação dos átomos de hidrogênio, formando uma ponte dissulfeto. Todavia, para que a enzima volte ao seu estado original, ou seja, reduzida, e possa dar continuidade na síntese de novos desoxirribonucleotídeos, a enzima recebe átomos de hidrogênio da coenzima tiorredoxina que da mesma forma deve ser novamente reduzida para continuar sua função, os redutores responsáveis por isso são o NADPH + H + (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato), assim, observa-se que ação da HU tem um íntimo envolvimento com reações de oxirredução (CHAMPE et al., 2009). A HU é um agente quimioterápico bastante conhecido e inicialmente utilizado para tratamento de síndromes mieloproliferativas como leucemia amiloide crônica e policitemia vera. Sua função principal encontra-se no bloqueio da síntese de DNA através de inibição da ribonucleotídeo redutase, mantendo as células em fase S. É de fácil utilização, com poucos efeitos tóxicos e com um efeito mielossupressor facilmente revertido (EMBURUY, 1997; DI NUZZO e FONSECA, 2004).

42 42 Vários estudos têm demonstrado que a HU gera estresse oxidativo o que provoca a parada da divisão celular (citocinese), contribuindo para a morte celular da célula tumoral (MARCHETTI et al., 2006; DAVIES et al., 2009; NAKAYASHIKI e MORI, 2013; ANVISA, 2016; HUANG et al., 2016; XU et al., 2016). Na anemia falciforme, a Hidroxiuréia aumenta a produção de hemoglobina fetal em até 60%, através de vários mecanismos como eventos epigenéticos e transcricionais através da remodelação da metilação do DNA, interferência em diferentes vias de sinalização e, regulação pós-transcrição, pela regulação translacional (PULE et al., 2015). O efeito principal da HU em pacientes portadores de SF é a elevação dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) com pouco ou nenhum efeito colateral (EMBURY, 1994; NAOUM, 2000; ANVISA, 2002; DI NUZZO e FONSECA, 2004). Formada pela hidroxilação da ureia, a HU é atualmente a única modalidade médica com eficácia comprovada em pacientes com sintomas frequentes relacionados a AF. Desde a sua descoberta como um indutor de hemoglobina fetal tem sido utilizado, com muito sucesso, para o tratamento da AF. Mais recentemente, a HU tem sido utilizada em pacientes com talassemia (HOPPE et al., 1999; RUND e RACHMILEWITZ, 2000). A hemoglobina fetal é um importante fator de proteção contra a falcização das hemácias, por possuir maior afinidade ao oxigênio, diminuindo a incidência de muitas manifestações clínicas da doença, como osteonecrose, síndrome torácica aguda e crises dolorosas (GUALANDRO, 2009). Além disso, a HU reduz o número de neutrófilos, diminui o processo inflamatório, eleva o VCM (volume corpuscular médio) dos eritrócitos, através da estimulação da proteína sinalizadora (SAR1), que ativa a expressão de y-globina (AZAR e WONG, 2017). A HU melhora da hidratação celular, reduz a expressão gênica de moléculas de adesão diminuindo a aderência dos eritrócitos, leucócitos e plaquetas ao endotélio vascular, age sobre a membrana dos eritrócitos e plaquetas, reduzindo a exposição da fosfatidilserina, determinante fundamental para adesão eritrocitária alterada na AF, melhorando a reologia com diminuição da viscosidade sanguínea e vasodilatação, contribuindo para a diminuição dos fenômenos inflamatórios e vaso-oclusivos (CANÇADO et al., 2009). Estudos sugerem que a HU estimula a enzima endotélio óxido nítrico sintaxe (enos), elevando a produção de oxido nítrico, induz o ATP que favorece a liberação

43 43 de cálcio, sendo o grande responsável pela vasodilatação, melhora o fluxo sanguíneo e a afinidade dos eritrócitos falciformes em pacientes com SCD, porque o NO apresenta propriedades antifalciformes e inibe a polimerização HbS (RATHTHAGALA et al., 2010; IKUTA et al., 2011; LOCKWOOD et al., 2014). Portanto segundo relatório da Comissão Nacional de incorporação de tecnologia no Sistema Único de Saúde (SUS) de 2016, até agora a HU é considerada a melhor terapia farmacológica da anemia falciforme, estando associada a melhora clínica e hematológica pela redução da incidência de episódios vaso-oclusivos. Apesar de apresentar riscos de toxicidade hematológica, necessitando de monitorização rigorosa e ter um potencial carcinogênico e teratogênico, os benefícios superam os riscos, reduzindo em 40% a mortalidade por doença falciforme e em 50% a necessidade de transfusões, diminuindo consideravelmente o número anual de episódios agudos dolorosos e de episódios de síndrome torácica aguda (CONITEC, 2016). A HU é utilizada desde os anos 1960 (NAOUM, 2000), reconhecida como uma substância citotóxica, mutagênica, recombinogênica e antineoplásica que atua na fase S do ciclo celular, especificamente na enzima ribonucleotídeo redutase, interferindo assim na conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos e impedindo a divisão celular (GALLI, 1996; SCOOT et al., 1996; HANFT et al., 2000; RANG, 2000; SAKANO et al., 2001; LIMA et al., 2003). A HU foi inserida nos protocolos de tratamento da anemia falciforme (AF) no início na década de 80 em pacientes adultos, sendo o seu uso posteriormente autorizado em crianças. Os estudos realizados ao longo dos anos mostram que o uso em crianças tem demonstrado igual eficácia se comparados aos adultos, apresentando baixos efeitos colaterais de impacto clínico. O uso de HU em crianças e adultos portadores de SF apresentou ser seguro, eficaz e apresenta melhora na qualidade de vida dos pacientes, beneficiando os familiares, principalmente em regiões como o Nordeste do Brasil que apresenta baixo número de leitos e de pessoas especializadas para o acompanhamento dos doentes (BANDEIRA et al., 2004). Estudos científicos reforçam a eficácia da HU em portadores de AF, por reduzir a incidência de episódios vaso-oclusivos, indicativo de melhora clínica e hematológica, indicada para adultos e crianças (COSTA, 2001; MS, 2002). A HU está disponível em cápsulas de gel sólido contendo 500mg do princípio ativo, para manipulação da preparação líquida para crianças, recomenda-se dissolver

44 44 a cápsula de 500mg de HU em 10ml de água destilada, obtendo a concentração de 50mg/mL, o que facilita a administração da dose correta por quilograma de peso (GULBIS et al., 2005). A estabilidade química e funcional do medicamento é mantida por aproximadamente 6 meses em temperatura ambiente (HEENEY et al., 2004). Por tratar-se de um medicamento citotóxico, é altamente recomendável que sejam seguidas as boas práticas de manipulação e preparações magistrais e oficinais (BRASIL, 2007). A dose inicial é de 15mg/Kg/dia, dose única. Para o cálculo da dose utiliza-se o peso real ou o ideal, aquele que for menor. A dose máxima tolerada (DMT) não deve ser superior 35mg/Kg/dia (PLATT et al., 1994; FERSTER et al., 2001; ZIMMERMAN et al., 2004; VICARI et al., 2005; DE MONTALEMBERT et al., 2006; LANZKRON et al., 2008; PLATT, 2008). Ela é definida como a maior dose capaz de promover a melhora mais proeminente no curso clinico e laboratorial da doença, sem a ocorrência de toxicidade hematológica conforme Tabela 1 (PLATT, 2008). Se houver ocorrência de toxicidade, a HU deve ser descontinuada até a recuperação hematológica, renal, hepática ou gastrointestinal (PLATT, 2008). A dose de reinício da terapêutica deve ser 5mg/Kg menor que a dose que estava utilizando quando apresentou a intoxicação, seguindo os mesmos critérios de controle até a dose máxima tolerada para cada paciente específico, que poderá ser de 20, 25 ou 35mg/Kg/dia. O tempo de tratamento deve ser de pelo menos 2 anos e mantido por tempo indeterminado de acordo com a resposta clínica e laboratorial. É importante lembrar que cerca de 25% das pessoas não apresentam resposta satisfatória a HU e, portanto, nestes casos esse tratamento deve ser suspenso (STEINBERG et al., 2003; PLATT, 2008). A Portaria nº. 55, de 29 de janeiro de 2010, aprovada pelo Ministério da Saúde, determina os critérios de diagnóstico, de inclusão e exclusão do uso da HU (MS, 2002). Para preencher os critérios de inclusão foram necessários todos os requisitos relacionados abaixo: Idade superior a 3 anos. Condições de comparecer as consultas e de realizar exames laboratoriais periódicos;

45 45 Teste de gravidez (beta-hcg sérico) negativo para mulheres em idade reprodutiva. Mulheres em idade reprodutiva devem se comprometer a usar método contraceptivo com eficácia confirmada durante a terapia com HU. E preencher nos últimos 12 meses pelo menos um dos seguintes critérios: Três ou mais episódios álgicos agudos com necessidade de atendimento médico hospitalar ou comprovada incapacidade produtiva (escola/trabalho); Mais de um evento de síndrome torácica aguda (STA) definida como a presença de infiltrado pulmonar recente, não atelectásico, envolvendo pelo menos um segmento pulmonar completo, acompanhado de dor torácica, temperatura superior a 38,5ºC, taquipnéia, sibilos, ou tosse em paciente com DF; ou um episódio de STA que necessitou de O2 ou transfusão sanguínea ou um episódio de STA que necessitou de internação em unidade de tratamento intensivo. Hipoxemia crônica: saturação de oxigênio persistentemente menor que 94% medida em duas visitas clínicas consecutivas, fora de um evento agudo e afastada a possibilidade de obstrução adenoidal/amigdaliana em crianças. Outras situações em que haja comprovação de lesão crônica de órgão (priapismo, necrose óssea, retinopatia proliferativa, entre outras). Concentração de Hb < 7g/dL (média de 3 valores fora de evento agudo). Concentração de Hb F < 8% após 2 anos de idade. Leucocitose > /mm3 (média de 3 valores medianos fora de evento agudo). Desidrogenase lática (DHL): 2 vezes acima do valor de referência para a idade. Alterações no ecodoppler transcraniano (>200cm/s com impossibilidade de regime transfusional crônico). Critérios de exclusão: Hipersensibilidade a HU. Não apresentar níveis aceitáveis para o início do tratamento (Tabela 1).

46 46 Gestação: o uso de hidroxiuréia deve ser descontinuado três a seis meses antes da gestação devido aos possíveis efeitos teratogênicos do fármaco (ZANETTE, 2007). Aleitamento materno: Como a HU é excretada no leite humano, cabe decidir ou pela interrupção do aleitamento ou pela suspensão do uso do fármaco, levando-se em consideração a importância do tratamento para a mãe. Sorologia positiva para HIV: o uso concomitante de HU e antirretrovirais aumenta o risco de neuropatia periférica, pancreatite e insuficiência hepática, por isso, essa associação de medicamentos está contraindicada. Quadro 11: Ajuste da dose diária de hidroxiuréia*, de acordo com a contagem de neutrófilos, contagem de plaquetas, nível da hemoglobina e contagem de reticulócitos. Muito Baixo Contagens Baixo Aceitáveis (Toxicidade hematológica) (Ponto de corte para o celulares e nível de (Manutenção da (suspender o tratamento até ajuste da dose) dose utilizada no hemoglobina. que contagens celulares (Início, reinicio, ou aumento momento) aceitáveis sejam atingidos) da dose até DMT**) Neutrófilos (mm3) < >2.500 Plaquetas (mm3) < > Hemoglobina (g/dl) <4,5 4,5-5,3 4,5 5,3 Reticulócitos mm3)*** < > *adaptada de Platt OS. NEJM 2008; 358:1362-9,**DMT = dose máxima tolerada ***a contagem de reticulócitos se faz necessária até que a Hb atinja valor maior que 9g/dL Casos especiais: A instituição terapêutica em crianças menores de 3 anos de idade devido aos possíveis efeitos teratogênicos e carcinogênicos da HU, deve ser criteriosamente analisada, levando-se em consideração o risco de morbimortalidade da doença. Pelo menos um dos seguintes fatores deve estar presente: Dactilite (antes do primeiro ano de vida). Concentração de Hb menor que 7g/dL (média de 3 valores fora de evento agudo). Contagem de leucócitos maior que /mm3 (média de 3 valores fora de evento agudo). É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado no protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para DF. O Termo de

47 47 Esclarecimento e Responsabilidade é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (Anexo 10). Pesquisas clínicas prévias demonstraram que a HU tem efeitos múltiplos sobre a linhagem eritrocitária, elevando o nível de HbF em cerca de 60% dos pacientes tratados, promovendo aumento da taxa de hemoglobina, do VCM (volume corpuscular médio) e reduzindo o número de reticulócitos (COVAS et al., 2004; KINNEY et al., 1999). A concentração da HbF apresenta correlação com a redução das crises dolorosas durante o tratamento. Em portadores de AF, a redução na taxa de hemoglobina total associada a taxa acentuada de reticulocitose, caracteriza a gravidade da anemia hemolítica. Desta forma, a redução no nível de reticulócitos durante o tratamento, sugere a redução na hemólise (ANDRADE, 2001). A HU promove a diminuição da expressão de moléculas de adesão tais como fosfatidilserina da superfície eritrocitária, plaquetária e anexina V, bem como a diminuição das proteínas receptoras localizadas em células endoteliais, contribuindo desse modo para a redução das crises vaso-oclusivas (COVAS et al., 2004). A HU é potencialmente mielosupressora quando utilizada em adultos portadores de AF, sendo este efeito considerado como dose-dependente. Estudos experimentais em ratos e cães demonstraram que ocorre uma hipoplasia medular leve a moderada, com o uso de 34 a 60mg/kg e hipoplasia severa em doses superiores a 140mg/kg. A recuperação medular, em situações de hipoplasia leve a moderada é rápida após a suspensão do fármaco. Foi demonstrado também que a trombocitopenia ocorre mais raramente, sendo sempre precedida de leucopenia e anemia (AMA, 1985). Crianças tratadas com HU apresentam mielotoxicidade, principalmente plaquetopenia e neutropenia durante o uso do medicamento, quadro que se normaliza após a suspensão da HU (SCOTT et al., 1996; HOPE et al., 2000; SUMOZA et al., 2002). A terapia transfusional por longo prazo pode trazer riscos de sobrecarga de ferro, aloimunizações e transmissão de infecções virais, desta forma, o tratamento de crianças falcêmicas com HU torna-se imprescindível (WARE et al., 2004; SCHNOG et al., 2004). Visto que a HU reduz em 80% a frequência de transfusão sanguínea em crianças, além de prevenir potencialmente a lesão de órgãos (SCOOT et al., 1996; ROGERS, 1997).

48 48 Alguns estudos de coorte realizado com crianças e adolescentes, demonstraram que a eficácia hematológica as respostas da HbF e a toxicidade a HU são dose dependente (HANKINS et al., 2005; WARE et al., 2004; ZIMMERMAN et al., 2004). A eficácia hematológica de HU observada pela prescrição de dose máxima tolerada inclui aumento importante dos níveis de hemoglobina, de VCM e de HbF, além da redução de reticulócitos e bilirrubina sérica, associada a mielotoxicidade aceitável (ZAGO, 2001; WARE et al., 2004; ZIMMERMAN et al., 2004). Em estudo realizado por Ware et al. (2004), demonstra que a dose máxima tolerada foi definida em 2,5mg/Kg, abaixo de dose que havia conduzido a ocorrência de duas toxicidades hematológicas sucessivas ou como aquela dose escalonada de HU que atingiu 30mg/kg com toxicidade aceitável e sua manutenção por oito semanas. As doses utilizadas de hidroxiuréia para tratar a anemia hereditária, geralmente são bem toleradas. Entre suas reações adversas, pode se observar reações cutâneas, incluindo aumento da pigmentação, hiperqueratose, atrofia da pele, xerose, alopecia e melanoníquia. Os efeitos adversos mais graves apresentados pelo uso da HU incluem o desenvolvimento de úlceras crônicas nas pernas, carcinomas cutâneos (BEST et al., 1998; BOYD e NELDNER, 1991) e casos raros de reação semelhante a dermatomiosite induzida por longo tratamento com HU. Mediante a utilização da HU pode ser observado a "dermopatia hidroxiuréia", são reações mais simples caracterizada por uma reação liquenóide peculiar (BAHADORAN et al., 1996; EMING et al, 2001). A patogênese das reações cutâneas promovidas pela HU não está bem compreendidas (O'BRANSKI et al., 2001). Os achados histopatológicos em lesões cutâneas induzidas por HU incluem atrofia epidérmica com áreas de hiperqueratose, bem como degeneração da camada basal (DAOUD et al., 1997). Estudos têm relatado toxicidade e eficácia a curto prazo de HU em crianças com AF (SCOOT et al., 1996; OLIVIERI e VICHINSKY, 1998). Desta forma, observa-se uma relutância do uso deste fármaco em crianças, devido as preocupações relacionadas a toxicidade prejudicando o crescimento, a teratogênese e a carcinogênese (WEINFIELD et al., 1994). O diagnóstico de alterações do fluxo sanguíneo cerebral constitui indicação para iniciar o regime de transfusões de troca, visando reduzir a quantidade de hemoglobina S na circulação, na tentativa de sobrestar ou mesmo, de tentar a

49 involução do processo de lesão vascular, a qual poderá ou não ser revertida ao longo do tratamento (BRASIL, 2015). As Reações adversas a medicamentos (RAM) mais comuns durante o uso de HU são apresentadas no Quadro 12. Quadro 12: RAM mais comuns durante o uso de HU. Hidroxiuréia Hematológicas Depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia) Gastrintestinais Estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação. Erupção maculopapular, eritema facial, eritema periférico, ulceração da pele e alterações da pele como dermatomiosite. 49 Dermatológicas Neurológicas Renais Observou-se hiperpigmentação, eritema, atrofia da pele e unhas, descamação, pápulas violáceas em alguns pacientes após vários anos de tratamento de manutenção diária (longa duração) com HU. Alopecia ocorre raramente. Câncer de pele também foi raramente observado. Vasculite cutânea, incluindo ulcerações decorrentes da vasculite cutânea e gangrena, ocorreram em pacientes com doenças mieloproliferativas durante o tratamento com hidroxiuréia. A vasculite cutânea foi relatada mais frequentemente em pacientes com um histórico de uso de, ou recebendo tratamento combinado com interferon. Sonolência; raros casos de cefaleia (dor de cabeça), tontura, desorientação, alucinações e convulsões. Níveis elevados no sangue de ácido úrico, ureia e creatinina; raros casos de disúria. Outras Fonte: ANVISA, 2016 Febre, calafrios, mal-estar, astenia e aumento de enzimas do fígado. Retenção anormal de bromossulfaleína foi também relatada. Casos raros de reações pulmonares agudas. Em pacientes HIV-positivos recebendo tratamento combinado de HU e outros medicamentos antirretrovirais, em particular a didanosina + estavudina, relatou-se pancreatite fatal e nãofatal, hepatotoxicidade e falência do fígado resultando em morte e neuropatia periférica grave. As opções terapêuticas mais eficazes atualmente disponíveis para tratamento desta hemoglobinopatia são o transplante de medula óssea (TMO) e Hidroxiuréia (HU). O TMO apesar de ser medida curativa é considerado de alto risco por apresentar diversos graus de complicações e significativo nível de mortalidade. O uso de HU tem proporcionado redução de complicações clínicas por promover a elevação dos níveis de HbF, dos níveis da concentração de hemoglobina e do VCM, bem como a redução da hemólise e de eventos vaso-oclusivos, proporcionando aumento significativo na expectativa de vida. A HU é considerada como melhor opção terapêutica disponível.

50 50 Porém, por ser apontada como droga carcinogênica há questionamentos quanto aos benefícios e toxicidades quando utilizada por longos períodos (SILVA e SHIMAUTI, 2006). 1.7 Adesão ao Tratamento A adesão ao tratamento é de suma importância, sendo sua falta a principal responsável por falhas no tratamento, além de agravos no processo patológico, tendo como consequência maiores custos a saúde pública do país, dentre outras causas, ao aumento de internações hospitalares (GULBIS et al., 2005). Vários fatores socioeconômicos, de comportamento e culturais, influenciam na adesão ao tratamento, sendo necessário atenção e envolvimento dos profissionais de saúde, pois a adesão ao tratamento não inicia com a prescrição do profissional e termina com o aceite do paciente ou de seus cuidadores, não é um processo tão simples, e se torna difícil medir apenas por métodos subjetivos (CONRAD, 1985; LA GRECA,1990). 1.8 Qualidade de Vida (QV) em Pacientes com AF A anemia falciforme ocorre por uma mutação genética, ou seja, é uma doença hereditária incapacitante que promove crises dolorosas nos ossos, nos músculos e nas articulações, palpitação, taquicardia, fraqueza, cansaço extremo, astenia, infecções e infartos pulmonares, retardo de crescimento e da maturação sexual, acometimento crônico de múltiplos órgãos e acidente vascular cerebral. Esta doença crônica degenerativa não tem cura e afeta diretamente a qualidade de vida dos seus portadores. Os falcêmicos em geral possuem uma qualidade de vida muito baixa, principalmente por suas condições socioeconômicas e culturais deficitárias, além da doença. O falcêmico deve fazer um rigoroso acompanhamento médico evitando o desgaste emocional e o estresse para que tenha uma melhor qualidade de vida (CACB, 2009). Em 1994, um estudo norte Americano multicêntrico denominado Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD) observou que a sobrevida mediana dos homens com DF era de 42 anos e a das mulheres de 48 anos (CHARACHE et al., 1995). De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), QV é a percepção do indivíduo sobre sua posição na vida, no contexto cultural e nos sistemas de valores

51 51 nos quais ele vive e em relação aos seus objetivos e anseios, expectativas, preocupações e padrões. Esses aspectos são representados pelos domínios psicológicos, físico, nível de independência, relações sociais, meio-ambiente, espiritualidade e crenças pessoais (BRASIL, 2002; CANÇADO e JESUS, 2007). Mensurar a QV é um tema amplamente discutido na literatura, com aplicabilidade em várias situações. A mensuração de QV avalia as percepções de saúde do paciente, além dos impactos da patologia nos aspectos função física, psicológica e social. A mensuração de QV considera o tempo e recursos necessários para melhorar a saúde, incluindo a avaliação da saúde individual e populacional, a realização de ensaios clínicos terapêuticos que fortalecem os princípios da medicina baseada em evidências (KLATCHOIAN et al., 2008). O conceito de qualidade de vida relacionada a saúde (QVRS) é multiprofissional e subjetivo, agregando várias vertentes, tais como funcionalidade a nível físico, o bem-estar psicológico, a funcionalidade social e percepções em relação a saúde que se entrecruzam com a definição de saúde da OMS (MINAYO et al., 2000). A preocupação com a qualidade de vida (QV) das pessoas tem sido destacada na área das Ciências da Saúde. A terminologia qualidade de vida relacionada a saúde (QVRS) é uma tradução da expressão inglesa Health-Related Quality of Life. O termo estar com saúde deixou de ser entendido como apenas ausência de doença e passou a ser concebido como uma condição de bem-estar físico, mental e social (MINAYO et al., 2000). Nesse contexto, o conceito de QVRS refere-se ao valor que se possa atribuir a vida, decorrente de modificações que podem ocorrer por danos no estado funcional, percepções e fatores sociais quando influenciados por doenças ou agravos, tratamentos e políticas de saúde (PATRICK e ERICKSON, 1993). A QVRS envolve a percepção da saúde e do impacto dos aspectos sociais, psicológicos e físicos, incluem aspectos relacionados a saúde e excluem aspectos mais genéricos como o salarial, a liberdade e a qualidade do meio ambiente (ZANEI, 2006). A avaliação da QVRS tem sido utilizada para determinar os aspectos associados as enfermidades ou ligados as intervenções terapêuticas. Esse tipo de avaliação tende a manter um caráter multidimensional, ainda que a ênfase recaia sobre os sintomas, as incapacidades ou as limitações ocasionadas por enfermidades (SEIDL e ZANNON, 2004). A medida de QVRS está voltada para a capacidade de viver sem doenças ou de superar as dificuldades dos estados ou condições de morbidade e, contribui para a avaliação subjetiva de satisfação ou preocupação de uma perspectiva individual, bem como os diferentes resultados a partir de

52 52 intervenções terapêuticas utilizadas em determinada população (MINAYO et al., 2000). 1.9 Impacto da Doença na Vida da Criança e nos Familiares Há que se destacar a influência negativa das crises de dor no desempenho escolar e profissional, relações sociais e conjugais, além do custo financeiro envolvendo assistência médica. Síndrome torácica aguda ocorre em um terço dos doentes, com tempo médio de internação de 7 a 10 dias e, 13% necessitam de ventilação mecânica, dos quais 81% se recuperam (NAOUM e NAOUM, 2004). Ulceras de perna comprometem de maneira considerável a qualidade de vida dos pacientes, acarretando problemas emocionais, sociais e profissionais (ALVES et al., 2015). A atividade de trabalho do falcêmico é limitada, devido a anemia crônica e a inúmeras complicações com expressiva morbidade, promovendo redução da capacidade de trabalho, da expectativa de vida e dificulta o desempenho da criança em atividades escolares, sociais e familiares, mediante as crises de dores intensas que necessitam de tratamento, repouso e muitas vezes a hospitalização (SANTOS; MIYAZAKI, 1999). O transporte é outro problema agravado pela anemia, devido ao comprometimento ósseo, úlceras maleolares. Devendo ser a escola e local de trabalho próximo da moradia. (NAOUM e NAOUM, 2004). O atendimento médico é muito discutido atualmente, pelo desconhecimento da doença por parte de muitos médicos, e o reduzido número de centros médicos e hospitais com condições para internar e medicar adequadamente o paciente, apesar dos esforços governamentais e de associações, ainda há muito para ser feito. Na infância as internações constantes prejudicam o relacionamento familiar e com colegas. O retardo do desenvolvimento corporal e sexual gera preocupação na adolescência (SANTOS; MIYAZAKI, 1999; NAOUM e NAOUM, 2004). Na vida adulta as atividades sociais, a habilidade para o trabalho, o medo da estigmatização, o relacionamento com o cônjuge com a necessidade de aconselhamento genético. A baixa condição financeira, o sentimento de racismo, tudo gerando situações de incertezas. O apoio da família, amigos e profissionais da saúde é importante para se recuperar o controle emocional (NAOUM e NAOUM, 2004).

53 53 A vida dos familiares dos pacientes com DF sofre mudanças irreversíveis, que requer administração constante da situação vivenciada. Com a finalidade de manter uma vida prazerosa, os familiares devem encontrar o significado da doença e determinar qual a percepção e os comportamentos que devem tomar (GUIMARÃES et al., 2009). A situação de doença crônica na infância envolve riscos de problemas psicológicos e psicossociais nos pais e familiares ao longo do tempo (SILVER et al., 1998; SLOPER, 2000). Mães cuidadoras de crianças com DF tem maior risco de depressão que mães de crianças saudáveis (MOSKOWITZ, 2007). Os cuidadores de pacientes com DF vivenciam sentimento de culpa, depressão e ansiedade, que podem estar vinculados com a hereditariedade da doença, sendo importante a atenção a saúde mental desses indivíduos (OLLEY et al., 1997; SALES, 2003; CASTRO e PICCININI, 2004) Impacto da Doença nos Gastos Públicos Os estudos realizados ao longo dos anos mostram que o uso de HU em crianças tem demonstrado igual eficácia se comparados aos adultos, sem efeitos colaterais de impacto clínico, parece ser seguro e eficaz e ainda pode promover melhora na qualidade de vida destes pacientes, benefícios a seus familiares, principalmente em regiões como o Nordeste do Brasil, carente de leitos e de pessoal especializado para seguimento dos mesmos (BANDEIRA et al., 2004). Vale salientar que já ficou demonstrada a redução de custo com pacientes falciformes em uso de HU quando comparado a uso de placebo (MOORE et al., 2000). O uso de HU em crianças falcêmicas tem sido extremamente útil, visto que a terapia transfusional por longo prazo pode trazer riscos de sobrecarga de ferro, aloimunizações e transmissão de infecções virais (SCHNOG et al., 2004; WARE et al., 2004). A HU reduz em 80% a frequência de transfusão sanguínea em crianças além de prevenir potencialmente a lesão de órgãos (SCOOT et al., 1996; ROGERS, 1997).

54 54 2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral Avaliar a adesão ao tratamento e qualidade de vida de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com anemia falciforme, tratados com hidroxiuréia e acompanhados no Hospital Universitário Júlio Muller e o Hemocentro de Cuiabá, no período de agosto a setembro de Objetivos Específicos Avaliar os fatores da adesão ao tratamento. Avaliar a influência da classe social e uso do medicamento. Avaliar a qualidade de vida de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com anemia falciforme tratados com Hidroxuréia. Avaliar os fatores que interferem na qualidade de vida destes pacientes.

55 55 3 MATERIAL E MÉTODOS A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Anhanguera de São Paulo, CAAE , parecer Após a anuência da coordenadoria do Hemocentro de Cuiabá - MT (Anexo 01). Em cumprimento às determinações legais da Resolução 466 do Conselho Nacional de Saúde (CNS), de 12/12/2012, todos os participantes e/ou seus respectivos responsáveis legais foram devidamente esclarecidos quanto aos objetivos da pesquisa, para em seguida assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Anexo 02). 3.1 Tipo e Desenho do Estudo O presente trabalho foi realizado no período entre agosto e setembro de 2016, sendo a amostra constituída por crianças e adolescentes de 2 a 18 anos tratados com hidroxiuréia e acompanhados no Hemocentro de Cuiabá. Estudo transversal cujo objetivo foi avaliar os pacientes com anemia falciforme do Estado de Mato Grosso que são acompanhados em dois centros de saúde, Hospital Universitário Júlio Muller e o Hemocentro de Cuiabá. O Hemocentro de Cuiabá conta com 2 hematologistas infantis e com capacidade para atendimento de 400 crianças por mês. No ano de 2015 houve atendimento total (adultos e crianças) de consultas. O estado não possui um ambulatório especializado em doença falciforme. As crianças atendidas no hemocentro são provenientes da rede de assistência e triagem neonatal. Apesar de não apresentar serviço de internação o hemocentro possui serviço de emergência para DF, através do qual os pacientes são encaminhados para outros hospitais da rede pública. Além da atenção multidisciplinar (psicologia, nutrição, fisioterapia, serviço social e enfermagem) o hemocentro apresenta recursos para o tratamento da DF, por exemplo, a quelação de ferro, HU, filtro de leucócitos, sangue fenotipado, penicilina e analgésicos endovenosos para atendimento da emergência. Dentre os serviços de rotina oferecidos são encontrados a eletroforese de hemoglobina e os exames laboratoriais de rotina protocolados e estabelecidos pelo MS (hemograma completo, contagem de reticulócitos, eletroforese de Hb com dosagem de HbF, sorologias para hepatite B, C e HIV, dosagem de transaminases, ureia, creatinina, ácido úrico e beta-hcg sérico).

56 Participantes do Estudo Critérios de Inclusão Neste estudo foram incluídos 55 pacientes de ambos os sexos, com idade entre 02 a 18 anos, portadores de anemia falciforme, acompanhados no Hemocentro de Cuiabá, no período de agosto a setembro de 2016 e, em tratamento com hidroxiuréia por um período mínimo de seis meses Critérios de Exclusão Pacientes diagnosticados com anemia falciforme no período da pesquisa por ainda não terem 06 meses de uso da medicação; Imunodeprimidos; Pacientes com malformações congênitas; Doença de base que possam comprometer a analise final do estudo; Pacientes que não foram possíveis de contatar; Pacientes que não compareceram à consulta; Pacientes que não estavam acompanhando dos pais ou responsável no momento do questionário. 3.3 Procedimento do Estudo A partir da análise do banco de dados do Hemocentro de Cuiabá-MT, foram selecionados 456 prontuários de pacientes em tratamento com hemoglobinopatias, 216 (47,4%) pacientes com idade entre 2 a 18 anos, dos quais 131 (28,7%) diagnosticados com anemia falciforme (homozigose SS), dentre estes 72 (15,8%) em uso de hidroxiuréia. Foram excluídos 15 pacientes, considerados como perdas por não compareceram a consulta e 2 por comorbidades (1 = anóxia de parto com sequela neurológica e 1 = com doença de chagas), total de 17 (3,7%) exclusões. Dentre os prontuários avaliados, foram utilizados 55 (12,1%) prontuários de pacientes com idade entre 2 a 18 anos, diagnosticados com anemia falciforme e usuário de hidroxiuréia por

57 57 um período mínimo de seis meses. Este levantamento foi realizado entre o período de agosto a setembro de Para este estudo foram avaliadas as variáveis: a) Variáveis sóciodemográficas: Idade, sexo, raça, cidade de residência, idade de início de tratamento. b) Variáveis relativas ao tratamento: realização de Doppler pré-tratamento, patologias associadas, crise álgica pós-tratamento, internação póstratamento, evolução clínica pós-tratamento, dificuldade de aprendizagem pós-tratamento. c) Variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento: Uso irregular por falta na Farmácia de Componente Especializado, distância do local de tratamento, dificuldade de locomoção, dificuldade de conseguir o medicamento, esquecimento de tomar. d) Variáveis socioeconômicas: Foi usado o critério de Classificação Econômica Brasil da Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa (ABEP) 2016 (Anexo 03). Foi realizado o contato telefônico com os pacientes ou responsáveis, com o intuito de explicar o objetivo da pesquisa, risco e benefícios. Após o aceite de participação na pesquisa, foi agendada uma consulta com estes pacientes. No momento da consulta foi apresentado aos responsáveis o Termo de Livre Esclarecimento de participação na pesquisa para a assinatura, neste momento foram explicados em linguagem compreensível todos os pontos da pesquisa. Após a aceitação para participar da pesquisa os responsáveis responderam questionários: a) Qualidade de vida (Peds Ql 4.0) (Anexo 04). b) Sócioeconômico (Critério de Classificação Econômica Brasil da Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa-ABEP), 2016 (Anexo 03). c) Questionário de adesão ao tratamento (Anexo 05). d) Outros dados foram obtidos através da leitura do prontuário (dados sóciodemográficos e relativos ao tratamento).

58 Dados de Qualidade de Vida A qualidade de vida relacionada a saúde (QVRS) é avaliada através de um conjunto de elementos de diferentes fatores (biológicos, sociorrelacionais, psicológicos e de autonomia funcional), que em conjunto fornecem informações quanto a qualidade de vida do paciente. Através de perguntas e respostas, pode se determinar se o paciente tem menos ou mais qualidade de vida. O questionário Pediatric Quality of Life Inventory TM (PedsQL TM ) 4.0 foi desenvolvido por Varni et al., (1999), é um instrumento modular, facilitando a aferição da QVRS pediátrica, promovendo uma integração dos méritos relativos das abordagens genéricas com os parâmetros relacionados a doenças específicas. É um instrumento validado que facilita a avaliação da saúde, resultado de tratamentos e facilita a avaliação de risco em populações pediátricas. Foi traduzido e validado para cultura brasileira (KLATCHOIAN et al., 2008; MENEZES et. al., 2013). Para a realização deste estudo, foi utilizado o instrumento PedsQL, desenvolvido para aferir a qualidade de vida relacionada a saúde de crianças e adolescentes de 5 a 18 anos. Não tivemos neste estudo nenhuma criança na faixa etária de 2 a 4 anos. Trata-se de um instrumento multidimensional, que avalia a criança sob os diferentes aspectos do seu desenvolvimento, perfazendo 23 questões, que foram desenvolvidas a partir de entrevistas cognitivas, grupos de discussão e prétestes: Dimensão física (8 itens); Dimensão emocional (5 itens); Dimensão social (5 itens); Dimensão escolar (5 itens). Este instrumento é utilizado para a avaliação das crianças com diferentes períodos de faixa etária: 2-4 anos; 5-7 anos; 8-12 anos; anos.

59 59 entre: O questionário aplicado aos pais é indicativo para crianças com a faixa etária 2-4 anos (pré-escolar); 5-7 anos (criança pequena); 8-12 anos (criança); anos (adolescente). Os itens para cada um dos questionários são similares, diferindo quanto a linguagem adequada ao nível de desenvolvimento e ao uso da primeira ou terceira pessoa. A sua aplicação do questionário perdura um tempo aproximado de cinco minutos. As questões indagam o quanto cada item representou um problema ao paciente no último mês, Para as idades de 8 a 18 anos e seus respectivos pais, nos relatos da criança, uma escala de resposta de cinco pontos é utilizada: 0 = nunca é um problema; 1 = quase nunca é um problema; 2 = algumas vezes é um problema; 3 = frequentemente é um problema; 4 = quase sempre é um problema. No caso das crianças de 5 a 7 anos de idade, a escala foi simplificada para três pontos: 1 = nunca é um problema; 2 = as vezes é um problema; 3 = muitas vezes é um problema. Cada resposta relacionada a uma escala análoga visual com faces para as crianças de 5 a 7 anos: Alegres Neutra Triste Os escores das dimensões podem ser computados como a soma dos itens

60 60 dividida pelo número de itens respondidos, sendo que, caso haja mais de 50% dos itens da dimensão ausentes, o escore da dimensão não é computado: Os itens são transformados em uma escala de 0 a 100: 0 = 100; 1 = 75; 2 = 50; 3 = 25; 4 = 0. O PedsQL é um instrumento que apresenta duas versões; Versão para os pais (2 a 18 anos); Versão para a criança ou adolescente (5 a 7 anos). Neste trabalho usamos apenas a versão para a criança ou adolescente. Originalmente, o instrumento foi proposto para ser autoaplicável, porém o estudo de validação para a cultura brasileira permite ser administrado pelo entrevistador. Ressalta-se também que a aplicação do instrumento foi considerada rápida e fácil, assim como o cálculo dos escores sumários e das escalas. A criação do questionário Pediatric Quality of life Inventory TM (PedsQL TM ) teve como objetivo desempenhar uma abordagem modular para a medição da QVRS na população pediátrica, integrando os méritos relativos das abordagens genéricas e daquelas concentradas em patologias específicas (VARNI et al., 1999). O PedsQL TM inclui auto avaliação para crianças e adolescentes entre 5 e 18 anos de idade, além de questionários direcionados aos pais, as crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos de idade (VARNI et al., 2001) Avaliação dos Eventos Adversos Na Bula oficial da Hidroxiuréia para profissionais, autorizada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), são descritas todas as reações adversas passíveis de ocorrerem e as mesmas são classificadas de acordo com a sua frequência. Assim, através do questionário de adesão ao tratamento foi avaliado se o paciente apresentou algumas dessas Reações adversas (Quadro 5).

61 Avaliação da Adesão ao Tratamento com Hidroxiuréia Para avaliar a adesão ao tratamento, foi utilizado o questionário de adesão (Anexo 05), no qual as variáveis são apresentadas como qualitativas nominais, através de respostas sim ou não.

62 62 4 ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados obtidos foram agrupados, tabulados e analisados estatisticamente através do software Epi lnfo versão 7.0. Para a avaliação das análises descritiva, bivariada e múltipla, utilizou-se o software Epi lnfo versão 7.0 e o STATA versão Na análise descritiva foram calculadas as medidas de frequência, de posição e de dispersão das variáveis do estudo. Na análise bivariada, foram identificadas as associações brutas entre as variáveis dependentes e as variáveis independentes através do cálculo da razão de prevalência (RP) e respectivos Intervalos de Confiança de 95% (IC 95%). Para o cálculo da significância estatística da associação, foi utilizado o teste de Qui-quadrado para Razão de Prevalência com intervalo de 95% de confiança pelo método de Mantel- Haenszel ou teste exato de Fisher, quando indicado. As variáveis dependentes do estudo foram qualidade de vida obtida pelo instrumento Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 (PedsQL ) e baixa adesão ao tratamento, obtido pela pergunta Você esquece de tomar seu medicamento sempre, nunca ou raramente. Para fins de dicotomização e estimativa de prevalências e cálculo de medidas de associação, a variável qualidade de vida foi categorizada em satisfatória, para valores acima da média amostral da variável qualidade de vida (32 pacientes) e insatisfatória, para valores abaixo da média amostral da variável qualidade de vida (23 pacientes), considerando-se como ponto de corte a média dos escores totais do PedsQL. A variável baixa adesão ao tratamento foi recategorizada, considerando os pacientes que responderam sim (5 pacientes = sempre esquece de tomar a medicação e 10 pacientes = raramente esquece de tomar a medicação, totalizando 15 pacientes) e não (nunca esquece de tomar a medicação = 40 pacientes). A variável dificuldade de conseguir a medicação foi recategorizada, considerando os pacientes que têm dificuldade de conseguir o medicamento na farmácia de procedimento especializado, porém alguns têm a oportunidade de adquirir com meios próprios, logo foram considerados sim (tem dificuldade para adquirir e não tem condições de comprar = 41 pacientes) e não (tem dificuldade para adquirir e têm condições de comprar = 14 pacientes). Como variáveis independentes, foram avaliadas: características sóciodemográficas e econômica: sexo (masculino e feminino), faixa etária (5-7; 8-12;

63 ), classe econômica: (A, B [B1 - B2], C [C1 - C2], D e E), aspectos relacionados ao tratamento: realização de Doppler pré-operatório: (sim ou não), existência de patologias associadas: (sim ou não), ocorrência de crise álgica pós-tratamento: (sim ou não), ocorrência de internação pós-tratamento: (sim ou não), evolução clínica póstratamento: (sim ou não), dificuldades de aprendizagem pós-tratamento: (sim ou não), retardo no crescimento: (sim ou não) e aspectos relacionados ao acesso e uso de medicamentos: uso irregular por falta na farmácia: (sim ou não), distância do local de tratamento: (sim ou não), idade de início do tratamento (até 7 anos ou, 8 anos ou mais), dificuldade de locomoção para o local de tratamento: (sim ou não).

64 64 5 RESULTADOS A partir da análise do banco de dados do Hemocentro de Cuiabá-MT, foram selecionados 456 prontuários de pacientes em tratamento com hemoglobinopatias, 216 (47,4%) pacientes com idade entre 2 a 18 anos, dos quais 131 (28,7%) pacientes diagnosticados com anemia falciforme (homozigose SS) e 72 (15,8%) faziam uso de hidroxiuréia. Foram excluídos 17 (3,7%) pacientes (1 paciente com Doenças de chagas e 1 com anóxia de parto com sequela neurológica, e 15 pacientes foram considerados como perdas, sendo 01 por mudança de Estado e 14 por não comparecer na consulta). Dentre os prontuários avaliados, neste estudo foram utilizados 55 (12,1%) prontuários de pacientes com idade entre 02 a 18 anos, diagnosticados com anemia falciforme e usuário de hidroxiuréia por um período mínimo de seis meses. Este levantamento foi realizado entre o período de agosto a setembro de Os resultados referentes a distribuição das crianças com anemia falciforme segundo as características sociodemográficas e econômicas se encontram na Tabela 1. Tabela 1: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo características sociodemográficas e econômicas. Variável N % Sexo Faixa etária Classe econômica * Cor / Raça** Feminino 23 41,82 Masculino 32 58,18 5 a 7 anos 7 12,73 8 a 12 anos 26 47,27 13 a 18 anos 22 40,00 C1-C ,00 D-E 22 40,00 Negra ,00 Branca 00 0,00 Fonte: Arquivo Pessoal *Critério de Classificação Econômica Brasil da Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa **A população negra é composta por pretos e pardos.

65 frequência/porcentagem 65 Observou-se que as crianças que faziam uso de Hidroxiuréia pertenciam em sua maioria ao sexo masculino, 58,18% (n = 32). A faixa etária entre 8 a 12 anos foi a mais prevalente, representando aproximadamente 47,27% (n = 26) e a taxa de negros ou pardos neste estudo foi de 100% (n = 55), representados na Tabela 1. Segundo o questionário estabelecido pela Associação Brasileira de Estudos Populacionais (ABEP) para avaliação da classificação econômica, 43,64% (n = 24) pertenciam a classe C2 e 16,36% (n = 9) pertencia à classe C1, portanto 60% (n = 33) dos pacientes pertenciam a classe C e 40% (n = 22) a classe D e E. Quanto a distribuição de renda foi observado que nenhuma família se enquadrava nas classes B (B1 e B2) e A, portadores de maiores rendas (Tabela 1). Entre os pacientes analisados a amplitude do tempo de uso variou de 1 a 9 anos, a maior frequência do tempo de uso da Hidroxiuréia foi de 6 anos com 21,81% (n = 12). Gráfico 3: Distribuição de frequência e percentual do tempo de uso de HU ,82 18,18 18,18 16, , , ,64 3, , Tempo de uso de HU em anos frequência porcentagem Fonte: Arquivo Pessoal As idades de 04 e 10 anos foram a mais prevalente (16,36%) quanto ao início do uso de Hidroxiuréia, a amplitude da idade de início foi de 3 a 15 anos.

66 frequência/porcentagem Gráfico 4: Distribuição de frequência e porcentagem da idade de início do tratamento com Hidroxiuréia ,36 16,36 12,73 10,91 9 9,09 9,09 9, , ,64 1,82 2 1,82 1, Idade de início de HU frequencia porcentagem Fonte: Arquivo Pessoal Foi observado que 72,72% (n=40) dos pacientes nunca se esquecerem de tomar a medicação, 18,18% (n=10) quase nunca se esquecem e que 9,09% (n=5) esquece de tomar. Verificou-se que 74,54% (n = 41) dos pacientes têm dificuldade em adquirir o medicamento por meios próprios e 25,45% (n = 14) possuem meios próprios para adquiri-los (Tabela 2). Tabela 2: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo algumas características relacionadas ao acesso e uso do Hidroxiuréia. Variável N % Dificuldade de adquirir o medicamento Não 14 25,45 Sim 41 74,54 Esquece de tomar a medicação Não 40 72,72 Quase nunca esquece 10 18,18 Esquece sempre 05 9,10 Distante do local de tratamento Não 41 74,54 Sim 14 25,45 Dificuldade de locomoção Não 40 72,72 Sim 15 27,28 Fonte: Arquivo Pessoal Nota-se que 25,45% (n=14) dos pacientes moram distante do local de

67 67 tratamento e 74,54% (n=41) moram próximo ao local de tratamento (Quadro 13). E 27,28% (n=15) dos pacientes têm dificuldade de locomoção para o local de tratamento e 72,72% (n=40) não possuem dificuldade de locomoção para o local de tratamento (Tabela 2). O Quadro 13 apresenta as distâncias percorridas pelos pacientes portadores de homoglobinopatias em busca de tratamento e acompanhamento médico. Quadro 13: Distâncias percorridas entre a moradia e o Hemocentro MT. Cidade Número de Pacientes Distância do Local de Tratamento (Km) Cuiabá 16 0 Várzea Grande 8 6 Livramento 1 49 Poconé 2 92 Campo Verde Barra do Bugres Cáceres Nobres Nova Olímpia Rondonópolis Dom Aquino Nova Mutum Primavera do Leste Poxoréo Salto do Céu Sorriso Pontes Lacerda Barra do Garça Campinápolis União do Sul Peixoto de Azevedo Guarantã do Norte Nova Canaã Coloniza São Felix do Araguaia Total 55 Fonte: Prontuário do paciente Foi possível observar nesta avaliação que 38,18% (n = 21) dos pacientes apresentam retardo no crescimento e 61,28% (n = 34) não apresentam retardo no crescimento, 38,18% (n = 21) das crianças apresentaram dificuldade de aprendizado escolar, enquanto que 61,28% (n = 34) não apresentam dificuldade de aprendizado.

68 68 Foram relatadas crises álgicas pós-tratamento em 72,72% (n = 40) dos pacientes, enquanto que 27,28% (n = 15) não apresentam queixas dolorosas. Nesta avaliação observou-se que 27,28% (n = 15) dos pacientes apresentavam patologias associadas e 54,54% (n = 30) dos pacientes apresentaram períodos de internação pós-tratamento, enquanto que 45,46% (n = 25) não necessitaram de internação pós-tratamento. Podemos observar na Tabela 3 que 81,82% (n = 45) dos pacientes apresentaram evolução clínica satisfatória, enquanto que 18,18% (n = 10) apresentaram evolução insatisfatória. Tabela 3: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo as características relacionadas ao tratamento. Variável N % Retardo de crescimento Não 34 61,82 Sim 21 38,18 Dificuldade de aprendizado escolar Não 34 61,82 Sim 21 38,18 Crise álgica pós-tratamento Não 15 27,28 Sim 40 72,72 Patologias associadas Não 40 72,72 Sim 15 27,28 Internação pós-tratamento Não 25 45,46 Sim 30 54,54 Evolução clínica pós-tratamento Satisfatória 45 81,82 Insatisfatória 10 18,18 Fonte: Arquivo Pessoal A Tabela 4 apresenta os valores da estatística descritiva dos escores totais e por domínios segundo faixa etária do questionário genérico Pediatric Quality of Life Inventory 4.0 (PedsQL 4.0) das crianças com anemia falciforme de Cuiabá (MT). A Tabela 4 apresenta os escores de qualidade de vida (PedsQl 4.0), na qual pode ser observado que os melhores escores médios de todos os domínios foram identificados na faixa etária de 5 a 7 anos (77,2 %), seguidos pela faixa etária de 8 a 12 anos (70,3%) e, as crianças entre 13 a 18 anos (60,6%) apresentando os menores escores.

69 69 Ao realizar a comparação dos escores com os domínios, percebe-se que os melhores escores médios estão presentes no domínio social (80,0%), seguido pelo domínio emocional (71,5 %) e domínio físico (70,8 %). O pior escore foi identificado no domínio escolar, com média de 54,2%. Tabela 4: Resultados referentes aos escores por domínios e totais de acordo com a faixa etária. DOMÍNIO SOCIAL Faixa etária Média DP Mínimo 1º Quartil Mediana 3º Quartil Máximo 5 a 7 anos 91,4 18,6 50,0 90,0 100,0 100,0 100,0 8 a 12 anos 82,1 10,3 60,0 80,0 80, ,0 13 a 18 anos 66,6 22,2 15,0 55,0 62,5 80,0 100,0 Média do 80,0 domínio DOMÍNIO EMOCIONAL Faixa etária Média DP Mínimo 1º Quartil Mediana 3º Quartil Máximo 5 a 7 anos 81,4 15,7 50,0 80,0 80,0 90,0 100,0 8 a 12 anos 69,6 13,3 45,0 60,0 67,5 80,0 95,0 13 a 18 anos 63,4 14,0 35,0 50,0 65,0 75,0 90,0 Média do 71,5 domínio DOMÍNIO FÍSICO Faixa etária Média DP Mínimo 1º Quartil Mediana 3º Quartil Máxim 5 a 7 anos 79,9 10,2 62,5 68,7 84,3 87,5 87,5 o 8 a 12 anos 71,0 10,7 43,7 65,6 70,3 81,2 87,5 13 a 18 anos 61,6 23,4 6,25 56,2 68,7 78,1 90,6 Média do 70,8 domínio DOMÍNIO ESCOLAR Faixa etária Média DP Mínimo 1º Quartil Mediana 3º Quartil Máximo 5 a 7 anos 54,3 19,0 20,0 50,0 50,0 70,0 80,0 8 a 12 anos 58,1 7,8 40,0 50,0 57,5 65,0 70,0 13 a 18 anos 50,2 12,8 25,0 45,0 50,0 60,0 75,0 Média do 54,2 domínio QVRS TOTAL Faixa etária Média DP Mínimo 1º Quartil Mediana 3º Quartil Máxim 5 a 7 anos 77,2 13,8 47,8 76,1 81,5 82,6 91,3 o 8 a 12 anos 70,3 7,7 56,5 66,3 68,5 78,3 84,8 13 a 18 anos 60,6 15,4 25,0 55,4 60,9 71,7 84,8 Média total 69,4 Fonte: Arquivo Pessoal Na tabela 5 pode-se observar que 58,18% (n = 32) dos pacientes, apresentam escores de qualidade de vida acima da média amostral, enquanto que 41,82% (n = 23) possuem escore abaixo da média amostral. Ainda, é possível observar que 72,73% (n = 40) dos pacientes aderem ao tratamento quando o mesmo está acessível e, apenas 27,27% (n = 15) dos pacientes não aderem ao tratamento.

70 Tabela 5: Distribuição das crianças com anemia falciforme segundo as características da qualidade de vida e de adesão ao tratamento. Variável N % Qualidade de Vida Satisfatória 32 58,18 Insatisfatória 23 41,82 Adesão ou ao tratamento Fonte: Arquivo Pessoal Sim 40 72,73 Não 15 27,27 70 A Tabela 06 demonstra a avaliação da qualidade de vida abaixo da média entre crianças com anemia falciforme e as variáveis sociodemográficas e econômica (sexo, faixa etária e classe econômica), variáveis relacionadas ao tratamento e variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento. Para esta avaliação foi realizada uma análise bivariada, associando as crianças que tiveram escore abaixo da média deste estudo. Nota-se que crianças com faixa etária entre 13 a 18 anos apresentaram duas vezes maior risco de baixa qualidade de vida comparadas as de 5 a 12 anos (p = 0,007). As demais variáveis como sexo e classe econômica não tiveram associações estatisticamente significativas. As crianças que iniciaram o tratamento após 8 anos de idade possuem duas vezes maior risco de apresentarem baixa qualidade de vida, comparadas as crianças que iniciaram o tratamento antes dos 7 anos (p = 0,014). Além disso, crianças que apresentaram dificuldade de aprendizagem escolar pós-tratamento possuem 3,7 vezes maior risco para baixa qualidade de vida comparada as crianças que não possuem dificuldade (p = <0,001). Não foram observadas diferenças estatísticas quanto as variáveis relacionadas ao tratamento da anemia falciforme (realização de Doppler pré-tratamento, patologias associadas, crise álgica pós-tratamento, internação pós-tratamento, evolução clínica pós-tratamento). Quanto as variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento, apenas a variável dificuldade de conseguir o medicamento foi associada a baixa qualidade de vida (p = 0,04). Nesta avaliação o risco foi menor que 01 (0,53) demonstrando que existe uma proteção de 47% a mais para a baixa qualidade de vida entre as pessoas que tem dificuldade de conseguir o medicamento, comparadas com os pacientes que conseguem a medicação.

71 Tabela 6: Avaliação da qualidade de vida abaixo da média entre crianças com anemia falciforme: Razão de Prevalência (RP) e Intervalo de Confiança (IC 95%) - Cuiabá - MT, Qualidade de Vida abaixo da média N P (%) RP # bruto (IC95%) p Variáveis sociodemográficas Sexo Masculino Feminino ,17 47, ,00 1,27 (0,68-2,37) 0,443 Faixa Etária 5 a 12 anos 9 39,13 1,00 13 a 18 anos 14 60,87 2,33 (1,23 4,42) 0,007* Classe Econômica * C1-C ,52 1,00 D-E 10 43,48 1,15 (0,62 2,15) 0,655 Variáveis relacionadas ao tratamento Idade que iniciou tratamento Até os 7 anos 6 26,09 1,00 8 ou mais 17 73,91 2,36 (1,10 5,07) 0,014* Realização de Doppler pré-tratamento Sim 5 21,74 1,00 Não 18 78,26 1,11(0,52-2,41) 0,779 Patologias associadas Não 17 73,91 1,00 Sim 6 26,09 0,94 (0,46 1,93) 0,867 Crise álgica pós-tratamento Não 5 21,74 1,00 Sim 18 78,26 1,35 (0,61 2,98) 0,434 Internação pós-tratamento Não 9 39,13 1,00 Sim 14 60,87 1,30 (0,68 2,48) 0,424 Evolução clínica pós-tratamento Satisfatória 18 78,26 1,00 Insatisfatória 5 21,74 1,25 (0,61 2,55) 0,821 Dificuldade de aprendizagem póstratamento Não 7 30,43 1,00 Sim 16 69,57 3,70 (1,83 7,47) <0,001* Variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento Dificuldade de conseguir o medicamento Não 9 39,13 1,00 Sim 14 60,87 0,53(0,30 0,95) 0,048* Distante do local de tratamento Não 19 82,61 1,00 Sim 4 17,39 0,62 (0,25 1,50) 0,244 Dificuldade de locomoção Não 18 78,26 1,00 Sim 5 21,74 0,74 (0,33 1,64) 0,434 Esquecimento de tomar Não 20 86,96 1,00 Sim 3 13,04 1,50 (0,67 3,31) 0,697 Fonte: Arquivo Pessoal *Teste de qui-quadrado **p-valor significativo.

72 72 A distância do local de tratamento, a dificuldade de locomoção e até mesmo o esquecimento de se tomar a medicação não apresentaram associações estatisticamente significantes com a baixa qualidade de vida. Em relação as reações adversas da Hidroxiuréia (Gráfico 5), observou-se que 52,73% (n = 29) dos pacientes não apresentaram nenhuma reação adversa ao medicamento (RAM). O número máximo de RAM apresentado por paciente foi 03. A RAM mais prevalente foi o cansaço em 38,4% (n = 10) dos pacientes, seguida de cefaleia em 34,61% (n = 9). Somente um paciente teve seu tratamento interrompido por apresentar uma neutropenia severa como reação adversa. Gráfico 5: Apresenta o resultado da avaliação da incidência das reações adversas referente ao Hidroxiuréia. Fonte: Arquivo Pessoal A Tabela 7 apresenta a frequência da baixa adesão ao tratamento com hidroxiuréia e as variáveis sociodemográficas e econômicas (sexo, faixa etária e classe econômica), variáveis relacionadas ao tratamento e ao acesso e uso do medicamento. Após a análise bivariada das variáveis relacionada a baixa adesão ao tratamento, somente a classe econômica apresentou valores significativos, sendo que as classes D e E apresentaram 3 vezes maior risco para a baixa adesão ao tratamento em relação a classe C. As demais variáveis relacionadas aos dados sociodemográficos, de acesso e uso de medicamento não foram importantes para indicar os diferentes status de adesão.

73 Tabela 7: Frequência de adesão de crianças com anemia falciforme ao tratamento Razão de Prevalência (RP) e Intervalo de Confiança (IC 95%). Sexo Masculino Feminino Baixa adesão ao tratamento N % RP # bruto (IC95%) Valor de p Variáveis sociodemográficas ,33 46,67 1,00 1,22(0,51-2,88) 0,655 Faixa Etária 5 a 12 anos 10 66,67 1,00 13 a 18 anos 5 33,33 0,75 (0,30 1,90) 0,536 Classe Econômica * C1-C2 5 33,33 1,00 D-E 10 66,67 3,00 (1,18 7,59) 0,013** Idade que iniciou tratamento Até os 7 anos 6 40,00 1,00 8 ou mais 9 60,00 1,25 (0,51 3,03) 0,618 Variáveis relacionadas ao tratamento Retardo no Crescimento Não 7 46,67 1,00 Sim 8 53,33 1,85 (0,79 4,36) 0,156 Crise álgica pós-tratamento Não 2 13,33 1,00 Sim 13 86,67 2,44 (0,62 9,55) 0,279 Internação pós-tratamento Não 7 46,67 1,00 Sim 8 53,33 0,95(0,40 2,26) 0,912 Evolução clínica pós-tratamento Satisfatória 14 93,33 1,00 Insatisfatória 1 6,67 0,32 (0,04 2,17) 0,335 Dificuldade de Aprendizado Não 8 53,33 1,00 Sim 7 46,67 1,42 (0,61 3,33) 0,427 Variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento Dificuldade de locomoção Não 9 60,00 1,00 Sim 6 40,00 1,77 (0,76 4,14) 0,338 Distante do local de tratamento Não 10 66,67 1,00 Sim 5 33,33 1,46 (0,60 3,55) 0,635 Fonte: Arquivo Pessoal - *Teste de qui-quadrado. **p-valor significativo - (RP - Razão de Prevalência / IC 95%) 73 A avaliação dos aspectos associados a dificuldade de conseguir a medicação em relação as variáveis sociodemográficas demonstrou que as classes D - E possui 70% de probabilidade de não conseguir a medicação, quando comparadas as classes C1-C2 (p=0,022). A Tabela 8 demonstra que a faixa etária entre os 13 a 18 anos é um fator protetivo em relação a dificuldade de conseguir a medicação, ou seja, tem uma proteção de 38% a mais em relação a faixa etária de 05 a 12 anos (p = 0,005).

74 Tabela 8: Demonstra a dificuldade das crianças com anemia falciforme conseguir a medicação. Dificuldade de conseguir o medicamento N P(%) RP # bruto (IC95%) p Variáveis sociodemográficas Sexo Feminino Masculino ,34 53, ,00 1,20 (0,89-1,62) 0,244 Faixa Etária 5 a 12 anos 29 70,73 1,00 13 a 18 anos 12 29,27 0,62 (0,41-0,92) 0,005 Classe Econômica * C1-C ,78 1,00 D-E 21 51,22 0,70 (0,52-0,93) 0,022 Variáveis relacionadas ao tratamento Idade que iniciou tratamento Até os 7 anos 21 51,22 1,00 8 ou mais 20 48,78 1,26 (0,92-1,71) 0,141 Patologias associadas Não 30 73,17 1,00 Sim 11 26,83 0,97 (0,68-1,39) 0,899 Crise álgica pós-tratamento Não 12 29,27 1,00 Sim 29 70,73 0,90 (0,66-1,24) 0,569 Internação pós-tratamento Não 18 43,90 1,00 Sim 23 56,10 1,06 (0,77-1,45) 0,692 Evolução clínica pós-tratamento Satisfatória 32 78,05 1,00 Insatisfatória 9 21,95 1,26 (0,95-1,67) 0,214 Dificuldade de aprendizagem pós-tratamento Não 26 63,41 1,00 Sim 15 36,59 0,93 (0,67-1,29) 0,676 Retardo de crescimento Não 27 65,85 1,00 Sim 14 34,15 0,83 (0,59-1,18) 0,291 Variáveis relacionadas ao acesso e uso de medicamento Distante do local de tratamento Não 29 70,73 1,00 Sim 12 29,27 1,21 (0,90-3,62) 0,266 Dificuldade de locomoção Não 29 70,73 1,00 Sim 12 29,27 1,10 (0,80-1,51) 0,569 Esquecimento de tomar Não 27 65,85 1,00 Sim 14 34,15 1,38 (1,07-1,78) 0,050 Fonte: Arquivo Pessoal - (RP - Razão de Prevalência / IC 95%)

75 75 6 DISCUSSÃO Este estudo descreve o estado da qualidade de vida relacionada a saúde de crianças com doença falciforme, podendo ajudar a todos os profissionais envolvidos na atenção e tratamento destes pacientes na medida em que agrega a essa atenção a preocupação com aspectos mais subjetivos da qualidade vida desse grupo. Nosso estudo comprova a viabilidade quanto uso do PedsQL TM como instrumento de avaliação de QVRS em crianças, principalmente pelo fato de que foi realizado em doença de difícil manejo, sem cura, apenas tratamento, e que expõe os pacientes pediátricos a situação de estresse máximo, valorizando a necessidade de avaliações contínuas. Da mesma forma que ocorre com a versão original, em inglês do PedsQL TM, a aplicação do questionário foi considerada rápida e fácil. Os cálculos dos escores sumários e das escalas são simples, viabilizando o uso da ferramenta para avaliação de QVRS (KLATCHOIAN et al., 2008). Varni e colaboradores (2002) utilizaram o questionário PedsQL TM para avaliar a sensibilidade em pacientes com doenças reumáticas. Nosso estudo propôs a avaliação de enfermidade que causa importante desconforto em crianças e adolescentes com AF. Este estudo demonstrou que as 55 crianças diagnosticadas com AF em uso de HU, apresentou uma distribuição de 32 (58,18%) pacientes do sexo masculino e 23 (41,82%) do sexo feminino. Mesmo não sendo comprovada a relação do gene que codifica a beta globina na Hb SS ao sexo, existe a necessidade de atenção e orientação dos pais sobre crianças e adolescentes afetadas pela AF, devido as manifestações clinicas relacionada ao priapismo. Em relação ao sexo feminino, atentar-se para a orientação dos pais e as adolescentes sobre os riscos da gravidez, pelo aumento da morbidade e mortalidade materna (3%) e fetal (30%), e orientação quanto ao melhor método contraceptivo (ROCHA, 2004). Mediante a avaliação etária, observou-se que quanto maior a faixa etária analisada, menor os escores de PedsQL TM por domínios individuais bem como o escore médio total. Verificou-se que a faixa etária de 5 a 7 anos, obteve melhor QVRS, sendo o domínio escolar, seguido pelo domínio físico os maiores responsáveis pela redução da QVRS das crianças e adolescentes em todas as faixas do estudo (5-7 anos / 8-12 anos / 13-8 anos). A provável explicação poderia estar ligada ao fator

76 76 idade, ou seja, quanto maior a idade da criança, maior a carga de morbidade relacionada a anemia falciforme. Crianças das faixas etárias menores podem ainda não ter sofrido o impacto de desconforto e dor, bem como as demais situações negativas desencadeadas pela doença ao longo do tempo. Verificou-se ainda, a relação entre os níveis de QVRS e o número de anos da doença, relação esta, própria das patologias crônicas pelas comorbidades que vão se somando com os anos de doença. Ainda em relação ao tempo, este estudo, observou-se que quanto mais tarde a criança inicia o tratamento, pior foi seu escore de qualidade de vida. Uma provável explicação é a ocorrência de maiores benefícios quando se adota uma terapia medicamentosa precoce (CANÇADO, 2007). Desta maneira as faixas etárias menores, podem apresentar melhores escores médios nos domínios físicos e emocionais quando comparado com períodos de idade maiores. Neste sentido, Roberti e colaboradores (2010) utilizando o WHOQOL-Bref (instrumento avaliativo de qualidade de vida da OMS), questionário étnico-racial e sociodemográfico em serviço de hemoterapia do Hospital das Clínicas da Universidade de Goiás, também encontraram correlações negativas e estatisticamente significantes entre idade e os domínios físico, psicológico, social e ambiental em 60 pacientes com idade entre 14 e 60 anos, portadores de doença falciforme. O domínio escolar foi o parâmetro que apresentou menor média (5-7 anos = 54,3%; 8-12 anos = 58,1%; anos = 50,2%), sendo o absenteísmo escolar - Eu falto a aula para ir ao médico ou ao hospital, seguido por - Eu falto a aula por não estar me sentindo bem. O absentismo escolar é o principal responsável por níveis mais baixos de QVRS na dimensão escolar, o que poderá ser combatido com uma maior flexibilidade na marcação das consultas, exames complementares de diagnóstico e tratamentos de forma a diminuir o prejuízo no desempenho escolar. Bemt e colaboradores (2010), afirmam que o absentismo escolar conduz a consequências negativas, nomeadamente na aprendizagem e na relação com os colegas, afetando a dimensão emocional. Esses achados podem também estar relacionados com os sintomas negativos induzidos pela doença, o que pode levar a dificuldades de maior dedicação aos estudos com consequente queda no rendimento escolar, conforme também identificado por Kinge colaboradores (2011) em revisão sistemática sobre a epidemiologia da dor crônica em crianças e adolescentes. Menezes colaboradores

77 77 (2013), avaliando a qualidade de vida em portadores de doença falciforme cadastrados em serviço de hemoterapia em Alagoas, encontraram escores de PedsQL TM no domínio escolar inferiores aos demais domínios avaliados. Reiff (2008) afirma que crianças e adolescentes com grau considerável de morbidade devido as doenças debilitantes podem apresentar atrasos no desenvolvimento escolar, justificando assim os achados relacionados aos menores escores dos domínios QVRS de escolaridade do presente estudo. As crianças com anemia falciforme apresentaram melhor qualidade de vida no domínio social em todas as faixas etárias em relação aos demais domínios. Em estudo que avaliou a qualidade de vida de crianças portadoras de diabetes mellitus tipo 1 atendidas no Ambulatório de Endocrinologia em Uberaba (MG), também foram encontrados maiores escores de QVRS neste domínio. Apesar de se tratar de patologias distintas, tanto a diabetes quanto a anemia falciforme são doenças crônicas e semelhantemente debilitantes. Em um estudo realizado com pacientes com anemia falciforme em um Hospital de Referência de São Paulo (SP), os melhores escores também foram no domínio social (VELOSO et al., 2011). Contudo, são raros os estudos que explicam o porquê dos melhores escores estarem relacionados ao domínio social. Importante reforçar o papel da família na adaptação e na percepção da criança, buscando comportamentos positivos em relação a doença. O presente estudo identificou a associação entre dificuldades de aprendizagem e baixa qualidade de vida. Crianças com doenças crônicas são mais prováveis de terem dificuldades acadêmicas, sociais e emocionais. Nunest e colaboradores (2010) realizaram estudo com crianças portadoras de anemia falciforme utilizando a Avaliação Neuropsicológica do Desenvolvimento, estes autores afirmam que a anemia falciforme pode comprometer habilidades importantes para o aprendizado acadêmico formal. Cançado e Jesus (2007) chamam a atenção que no Brasil os estratos populacionais afrodescendentes acumulam os piores indicadores de renda e escolaridade, o que pode explicar a ocorrência de maiores dificuldades de aprendizagem e sua associação com piores quadros de qualidade de vida, vista a maior ocorrência de anemia falciforme nesta população. Como demonstrado, os pacientes que relataram ter dificuldade em conseguir o medicamento foram associados a uma melhor qualidade de vida, seguindo a mesma lógica o presente estudo demonstrou que pertencer a faixa etária de 13 a 18 anos está

78 78 associado a uma proteção de 38% em relação a faixa etária de 5 a 12 anos, ou seja, pacientes mais velhos tem menos dificuldade de conseguir a medicação. Os pacientes com menores scores de qualidade de vida, por apresentarem comorbidades graves ou pacientes mais velhos que consequentemente possui maiores sequelas da doença, foram os que mais se dedicaram em conseguir a medicação seja por via privada ou judicial. Castelo et al. (2012) relatam que o descaso do poder público com a anemia falciforme é um dos fatores que contribuem para baixa qualidade de vida das pessoas acometidas por esta doença, tornando-a um grave problema de saúde pública. Neste estudo verificou-se que os pacientes com dificuldade de conseguir o medicamento na farmácia de procedimento especializado e que são acometidos por comorbidades mais graves, adquirem o fármaco na farmácia particular. Estes pacientes apresentam menor QVRS devido a evolução clínica da doença (CASTELO et al., 2012). Este estudo demonstrou que 16,36% dos pacientes (9 crianças) pertenciam a classe econômica C1, 43,64% (24 crianças) pertenciam a classe C2 e 40% dos pacientes (22 crianças) pertenciam a classe D-E. De acordo com estes dados, percebe-se uma renda familiar muito baixa, pois 40% da população estudada vivem com renda familiar menor que um salário mínimo por mês. A pobreza está claramente relacionada as condições de saúde dos indivíduos, mas existe uma controvérsia sobre essa influência, igualmente, nas faixas etárias mais velhas e nas mais novas (LIMA-COSTA 2004). De acordo com fonte do IBGE/PNAD a renda domiciliar per capita média por sexo e cor/raça dos/as chefes de família no Brasil no período de demonstra que a raça negra, que é composta por pretos e pardos, tem associação com as menores rendas per capita em todas as regiões do País. A mistura de raças em nosso país modificou o conceito de alguns pesquisadores sobre a influência da cor da pele na doença falciforme, pois para estes, a herança falciforme não tem relação direta com a cor do sujeito, ressaltando apenas a importância histórica sobre as origens da doença (SOARES et al., 2009). Com relação a variável dificuldade em conseguir a medicação, todos pacientes (n=55) reclamaram sobre a dificuldade para conseguir medicamento devido à falta e a irregularidade do mesmo na Farmácia de Componente Especializado - SUS, entretanto 74,55% (n=41) não conseguem adquirir o fármaco nas redes privadas, interferindo claramente na adesão ao tratamento, chegando os pais das crianças a

79 79 judicialização para conseguirem o medicamento. Basearam-se, portanto, na Constituição Federal de 1988 e na Lei nº. 8080/1990 Lei Orgânica da Saúde que preconiza o acesso gratuito, mediante financiamento público, aos medicamentos necessários para tratar e restabelecer a saúde. A dificuldade de se conseguir o medicamento foi associada tanto a baixa qualidade de vida quanto a baixa adesão ao tratamento. Problemas do cotidiano adicionados a outras intercorrências em pacientes com anemia falciforme refletem a interação e a adaptação do indivíduo a doença e ao meio, influenciando sua qualidade de vida. Uma das causas da dificuldade de se obter os medicamentos é a baixa inclusão desses pacientes nos serviços da rede pública para atendimento (CARDOSO e ARRUDA, 2005). A HU deve ter seu quantitativo programado, adquirido e dispensado pelos governos estaduais, com recursos transferidos do Ministério da Saúde (BRASIL, 2014). Quanto a adesão ao tratamento relacionado a outras variáveis como ao acesso e uso de medicamento, distância do local de tratamento e dificuldade de locomoção, das 55 crianças, houve 14 relatos (25,45%) de que a distância interferia no acompanhamento do tratamento, uma vez que 39 crianças (70,9%) residem a uma distância de até 214km do hemocentro e a distância maior é percorrida por 29,1% dos pacientes (16 crianças), com variação de 228km a 1.132km (Quadro 13). Ao correlacionarmos a distância da moradia ao local de atendimento, verificou que o número de crianças atendidas diminui proporcionalmente à medida que aumenta a distância ao local de tratamento, sendo que 15 pacientes (27,27%) relataram que o meio de transporte foi considerado o principal motivo de dificuldade para fazer o tratamento. Todavia, a relação dessas variáveis com a baixa adesão ao tratamento não se apresentou estatisticamente significativas, podendo ser explicado pelo reduzido número da amostra. Vale lembrar que o atraso na adesão pode estar ligado tanto a instituição quanto ao usuário. De acordo com Guimarães et al. (2009), as dificuldades de adesão ao tratamento abrangem desde os parâmetros relacionados ao transporte do paciente até o ambulatório ou hospital para que seja feito seu atendimento, além da dificuldade na compreensão das orientações passadas pelos médicos em relação aos cuidados com a saúde do paciente, que muitas vezes está inserido numa família com membros de baixa escolaridade. A anemia falciforme é uma doença tratável, porém, crônica e incurável, trazendo geralmente alto grau de sofrimento aos seus portadores. Desta maneira, o

80 80 diagnóstico e tratamento precoce são necessários para o aumento da expectativa de vida do indivíduo e melhoria na convivência tanto dos portadores quanto dos seus familiares e sociedade na progressão da anemia falciforme (LOUREIRO e ROZENFELD, 2005). Ainda nesta mesma direção, o Programa Nacional de Triagem Neonatal estabelece a necessidade de uma triagem precoce de doenças genéticas, em especial as falciformes, para acompanhamento e tratamento mais adequados (BRASIL, 2001). Em relação a adesão terapêutica, foi observado que as famílias das crianças com anemia falciforme pertencentes a classe social mais pobre, estão associadas a menor adesão ao tratamento. Desta forma, a adesão ao tratamento não pode ser considerada um processo simples que se inicia com a prescrição do profissional e termina com a concordância do paciente (ou seu cuidador) referente a prescrição, pois, além de fatores socioeconômicos, outros parâmetros como os culturais e de comportamento tornam a adesão difícil de ser medida (LA GRECA, 1990). O nível sócioeconômico é uma variável preditora não só para eventos relacionados a adesão terapêutica, como também a diversas morbidades na população em geral. Algumas limitações devem ser consideradas no presente estudo. Por se tratar de um estudo transversal, onde os fatores de exposição e o desfecho são determinados simultaneamente, recomenda se parcimônia na interpretação de causalidade entre fatores associados a qualidade de vida e adesão a terapêutica. Nestes casos, estudos longitudinais de acompanhamento de exposição são os mais recomendados para o apontamento de associações entre variáveis de exposição e as variáveis de respostas. A realização deste estudo colabora para a melhor compreensão de variáveis preditoras como a pior qualidade de vida e a baixa adesão terapêutica podem influenciar a questão do papel do paciente no processo saúde/doença/tratamento da anemia falciforme. Os resultados indicam que a qualidade de vida deve ser um aspecto observado no tratamento para a melhoria dos contextos social, escolar, emocional e físico nesses pacientes. Portadores de AF podem viver anos sem que exista a necessidade de serem hospitalizados e, a boa assistência ambulatorial pode favorecer a prevenção de algumas intercorrências, além de melhorar a qualidade de vida, reduzindo assim complicações, facilitando a recuperação do paciente. É necessário capacitar os

81 81 profissionais da equipe multiprofissional para um melhor atendimento destes pacientes. Apesar da comprovação da eficácia da HU e, por conseguinte a redução de gastos públicos com internações em enfermarias e UTIs, absenteísmo escolar e laboral, gasto com medicações para dor e infecções, com transfusões, além da diminuição dos episódios de crises dolorosas, melhorando a qualidade de vida do paciente e diminuindo a morbimortalidade dos mesmos, ainda assim o poder público não se conscientizou dessas benesses e em muitos momentos permite a falta do fármaco. Além disso, só a manutenção do estoque do medicamento não é suficiente para abranger todo o panorama da doença falciforme, sendo necessária a melhoria na qualidade de atenção ao paciente, com novos protocolos, novas sistematizações de atendimento da equipe multiprofissional, a criação de programas educativos para a criança, melhor relação médico família/criança, criação de ambulatório de ferida e contratação de hematologistas nos centros de referências e principalmente treinamento para os profissionais da área da saúde e para os professores nas escolas, pois muitos desconhecem a doença, são fatores de fundamental importância para a melhora na terapêutica da doença. A capacitação nas escolas de professores, cuidadores, pais e alunos são pilares basais, pois as intercorrências em atividades físicas escolares, ou discriminação da criança pelo fato de ser tratado como doença transmissível, são fatores importantes na diminuição da autoestima desses pacientes. Outro fator que deve ser considerado é a melhoria na política da aposentadoria e benefício de transporte dessas crianças, pois na maioria das vezes, as mesmas tem dificuldade em conseguir e quando conseguem o processo é muito demorado. Nota-se, então, que o tratamento da anemia falciforme perpassa além da disponibilidade de tratamento, sendo necessárias diversas ações que podem contribuir para uma melhora da qualidade de vida destes pacientes, cuja sobrevida já é limitada pela doença e convive com a dor na maioria dos seus dias.

82 82 7 CONCLUSÃO Este estudo demonstrou que as reações adversas relacionadas a Hidroxiuréia só foram encontradas em metade dos pacientes, ainda assim foram reações leves, como cansaço e cefaleia. Pacientes de 13 a 18 anos com anemia falciforme apresentaram qualidade de vida inferior aos pacientes com idades menores. E o início precoce do tratamento com hidroxiuréia melhora a qualidade de vida, principalmente quando a terapêutica se inicia abaixo de 07 (sete) anos. A qualidade de vida é maior em pacientes mais novos (5 a 7 anos) e o pior score de qualidade de vida, independente da idade, foi no domínio escolar sendo que o fator dificuldade de aprendizagem pós-tratamento foi fundamental para a diminuição deste score e consequentemente na baixa da qualidade de vida destes pacientes. Este estudo demonstra que todos os pacientes tiveram dificuldade em conseguir o medicamento na rede pública, entretanto, as classes sociais menos favorecidas eram mais propensas em não conseguir a medicação e, também em não aderirem ao tratamento. Todavia 27,27% dos pacientes não aderiram ao tratamento mesmo diante da disponibilidade do fármaco, esses pacientes pertenciam as classes D e E que são mais propensos de possuírem menor grau de escolaridade e consequentemente menor entendimento da importância do tratamento. Nos pacientes mais graves que possuíam baixa qualidade de vida, a adesão ao tratamento é superior, pois os mesmos eram mais propensos em conseguir a medicação seja na rede privada, ordem judicial ou outros.

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96 ANEXO 1: Carta de Anuência do Hemocentro 96

97 97 ANEXO 2: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA OS RESPONSÁVEIS LEGAIS DO PARTICIPANTE DA PESQUISA Você está sendo convidada como voluntária a participar da pesquisa: Análise da Qualidade de Vida dos Pacientes Pediátricos com Anemia Falciforme que Fazem uso De Hidroxiuréia e sua Adesão ao Tratamento As síndromes falciformes (SF) constituem um conjunto de moléstias qualitativas da hemoglobina, nas quais herda-se o gene da hemoglobina S. Destas, a mais freqüente é a anemia falciforme (homozigose SS) cujos pacientes apresentam danos orgânicos desde a infância, resultantes dos episódios vaso-oclusivos repetidos. Vários estudos em adultos vêm demonstrando a eficácia do uso da hidroxiuréia (HU), cujo efeito principal é a elevação dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) em pacientes portadores de SF com pouco ou nenhum efeito colateral. Com base nestes relatos prévios, nosso objetivo é avaliar a qualidade de vida dos pacientes pediátricos com anemia falciforme que fazem uso de hidroxiuréia e sua adesão ao tratamento em uma população do Hemocentro de Cuiabá, que são pouco citas na literatura. Será realizado um estudo clinico transversal e utilizada uma amostra de 50 pacientes submetidos ao uso de hidroxiuréia. A seleção será realizada de forma aleatória, a partir da agenda diária de consulta médica do paciente que deverá ter seu prontuário analisado e ser entrevistado, seguindo para o mais próximo em caso de negativa ou não comparecimento. Para avaliação da qualidade de vida será utilizado o Questionário Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQLTM) que foi desenvolvido para ser uma abordagem modular para a aferição da QVRS pediátrica, integrando os méritos relativos das abordagens genéricas e daquelas concentradas em doenças específicas atendidos no Hemocentro de Cuiabá durante o período de agosto a setembro de O procedimento de coleta de dados será através de questionário simples respondido em uma ocasião. O risco associado a esta pesquisa é mínimo podendo o paciente sentir desconforto ou cansaço durante a aplicação do questionário. Os procedimentos adotados nesse estudo estão de acordo com a Resolução nº. 466/12 do Conselho Nacional de Saúde que envolve seres humanos. Todos os questionários serão de

98 98 uso sigiloso. Você será esclarecido(a) sobre a pesquisa em qualquer aspecto que desejar. Você é livre para recusar-se a participar, retirar seu consentimento ou interromper a participação a qualquer momento. A sua participação é voluntária e a recusa em participar não irá acarretar qualquer penalidade ou perda de benefícios. O(s) pesquisador(es) irá(ão) tratar a identidade do pacientes com padrões profissionais de sigilo. Os resultados do questionário serão utilizados em avaliações estatísticas. Seu nome ou material que indique a sua participação não será liberado sem a sua permissão. O paciente não será identificado (a) em nenhuma publicação que possa resultar deste estudo. Uma via deste termo de consentimento informado será arquivada no Programa de Mestrado em Farmácia da Universidade Anhanguera de São Paulo, pelo pesquisador responsável Dra. Margareth Mendonça Cordeiro CRM MT/2346 e outra será fornecida a você. A participação no estudo não acarretará custos para você e não será disponível nenhuma compensação financeira. DECLARAÇÃO DA PARTICIPANTE OU DO RESPONSÁVEL PELA PARTICIPANTE: Eu responsável pelo menor, fui informada (o) dos objetivos da pesquisa acima de maneira clara e detalhada e esclareci minhas dúvidas. Sei que em qualquer momento poderei solicitar novas informações e mudar minha decisão se assim o desejar, todos os dados desta pesquisa serão confidenciais. Também sei que caso existam gastos adicionais, estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa. Em caso de dúvidas poderei chamar Dra. Margareth Mendonça Cordeiro CRM MT 2346 no telefone (65) ou no Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Anhanguera de São Paulo, sito à Rua Maria Cândida, 1813 Vila Guilherme São Paulo, SP. Declaro que concordo em participar desse estudo. Recebi uma cópia deste termo de consentimento livre e esclarecido e me foi dada a oportunidade de ler e esclarecer as minhas dúvidas. Nome Assinatura do Participante Data Nome Assinatura do Pesquisador Data Nome Assinatura da Testemunha Data

99 ANEXO 3: Questionário dos Dados Socioeconômico Critério de Classificação Econômica Brasil (Abep)/ Modelo de Questionário sugerido para aplicação P. XX Agora vou fazer algumas perguntas sobre itens do domicilio para efeito de classificação econômica. Todos os itens de eletroeletrônicos que vou citar devem estar funcionando, incluindo os que estão guardados. Caso não estejam funcionando, considere apenas se tiver intenção de consertar ou repor nos próximos seis meses. INSTRUÇÃO: Todos os itens devem ser perguntados pelo entrevistador e respondidos pelo entrevistado. Vamos começar? No domicílio tem (LEIA CADA ITEM) QUANTIDADE QUE ITENS DE CONFORTO Quantidade de automóveis de passeio exclusivamente para uso Particular Quantidade de empregados mensalistas, considerando apenas os Que trabalham pelo menos cinco dias por semana Quantidade de máquinas de lavar roupa, excluindo tanquinho Quantidade de banheiros DVD, incluindo qualquer dispositivo que leia DVD e desconsiderando DVD de automóvel Quantidade de geladeiras Quantidade de freezers independentes ou parte da geladeira duplex Quantidade de microcomputadores, considerando computadores de mesa, laptops, notebooks e netbooks e desconsiderando tablets, palms ou smartphones Quantidade de lavadora de louças Quantidade de fornos de micro-ondas Quantidade de motocicletas, desconsiderando as usadas Exclusivamente para uso profissional Quantidade de máquinas secadoras de roupas, considerando lava e seca NÃO POSSUI POSSUI A água utilizada neste domicílio é proveniente de? 1 Rede geral de distribuição 2 Poço ou nascente 3 Outro meio Considerando trecho da rua do seu domicílio, você diria que a rua é: 1 Asfaltada / Pavimentada 2 Terra / Cascalho Qual é o grau de instrução do chefe da família? Considere como chefe da família a pessoa que contribui com a maior parte da renda do domicílio. Nomenclatura atual Analfabeto/ Fundamental I incompleto Fundamental I completo/ Fundamental II incompleto Fundamental completo/médio incompleto Médio completo/superior incompleto Superior completo Nomenclatura anterior Analfabeto/Primário Incompleto Primário Completo/Ginásio Incompleto Ginásio Completo/Colegial Incompleto Colegial Completo/Superior Incompleto Superior Completo SISTEMADEPONTOS

100 100 Variáveis Quantidade ou+ Banheiros Empregados domésticos Automóveis Microcomputador Lava louças Geladeira Freezer Lava roupa DVD Micro-ondas Motocicleta Secadora roupa Grau de instrução do chefe de família e acesso a serviços públicos Escolaridade da pessoa de referência Analfabeto/Fundamental I incompleto 0 Fundamental I completo/fundamental II incompleto 1 Fundamental II completo/médio incompleto 2 Médio completo/superior incompleto 4 Superior completo 7 Serviços públicos Não Sim Água encanada 0 4 Rua pavimentada 0 2 Cortes do Critério Brasil Classe Pontos A B B C C D-E 0-16 Estimativa para a Renda Média Domiciliar para os estratos do Critério Brasil Estrato Sócioeconômico Renda média Domiciliar A B B C C D-E 768 TOTAL ABEP - Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa abep@abep.org

101 ANEXO 4: Questionário do PedsQL 4.0 (Relato da criança- Faixa etária de 03 a 18 anos) 101

102 102