Tratamento das infecções por gram -

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1 V Congresso Norte Nordeste De Infectologia DEFAFIO NA TERAPIA ANTIMICROBIANA ATUAL Tratamento das infecções por gram - Cristiano Melo Gamba Médico Infectologista Hospital do Servidor Público Estadual SP AC Camargo Cancer Center SP Hospital Samaritano - SP

2 Conflito de interesses: - Pfizer

3 Bacilos Gram negativos IMPORTÂNCIA CLÍNICA Grandes causadores de infecções relacionadas à assistência à saúde. Grande morbi-mortalidade Patógenos com grande emergência de resistência Escacez de antimicrobianos

4 Epidemiologia Unidades Hospitalares Brasileiras - "SENTRY"" ITU * BACTEREMIA ** PNEUMONIA ** 4% 7% 5% 14% 6% 11% 4% 60% 9% 17% 35% 12% 6% 12% 9% 10% 13% 25% 11% 31% E.coli Enterobacter Klebsiella spp P. aeruginoisa P. mirabilis Outros E. coli Enterobacter Klebsiella spp P. aeruginoisa Staphylococcus spp Acinetobacter spp Outros E. coli Enterobacter Klebsiella spp P. aeruginoisa Staphylococcus spp Acinetobacter spp Outros MODIFICADO DE: *Gordon KA, Jones RN. Diagn microbiol Infec Dis 2003;45: ** Gales AC. Braz J Infect Dis, 2009;13(2):90-98

5 Distribuição percentual de microrganismos isolados em hemoculturas de pacientes com IPCS de UTI adulto. NMCIH/CCD/COVISA ano % 9% 18% 12% 2% 16% 15% 8% 14% 2% 59% GRAM - Acinetobacter Pseudomonas S.aureus Serratia Enterobacter Klebsiella E. coli S.epidermidis Candida Enterococcus

6 Agentes MR ano 2013 em UTI adulto Acinetobacter R carbapenemicos (328/377) 87% Klebsiella R carbapenemicos (187/333) 56,1% Pseudomonas aeruginosa R carbapenemicos (89/175) 50,8% NMCIH/CCD/COVISA

7 Klebsiella pneumoniae NISS (2003): Prevalência de K. pneumoniae em UTI produtora de ESBL = 20,6% Aumento de 47% comparado com o período de Grande disseminação mundial de ESBL

8 Klebsiella pneumoniae Prevalência de cepas produtoras de ESBL EUA = 5% Europa = 15-20% África do Sul = 36% Brasil = 50% Sader, 2001 Marra, R a aminoglicosídeos, fluorquinolonas e sulfas - Opção: carbapenêmicos (elevada afinidade PBPs, estabilidade B- lactamases, excelente permeabilidade através membrana externa)

9 Klebsiella pneumoniae Paterson DL et al Pacientes com bacteremia por K. pneumoniae produtora de ESBL MIC de 8 µg/ml e tratados com cefalosporinas Maior taxa de mortalidade MIC < 8 µg/ml taxa de mortalidade Carbapenêmicos ATB de escolha para o tratamento das infecções graves causadas por produtores de ESBL Paterson DL et al.. J Clin Microbiol Jun;39(6):

10 Klebsiella pneumoniae BJID 2004; 8 (1): 25-36

11 C A R B A P E N E M I C O S Ertapenem Imipenem Meropenem

12 Ertapenem Excelente atividade contra gram-positivos e gram-negativos aeróbicos e anaeróbicos Eficácia clínica comprovada em trabalhos clínicos e aprovados Carbapenem efetivo para tratamento de infecções graves não- Pseudomonas Carbapenem efetivo para o tratamento de infecções por Enterobactérias produtoras de ESBL Excelente tolerabilidade e mínima interação medicamentosa Baixo risco de desenvolvimento de resistência (especialmente BGNNF R a Carbapenêmicos) Um grama, uma dose, uma vez ao dia (EV ou IM)

13 Imipenem Meropenem Amplo espectro de ação: Cocos Gram positivos (exceto MRSA) Bacilos Gram negativos (incluindo BGNNF) Anaeróbios (exceto C. difficile) Útil no tratamento de infecções graves polimicrobianas Recomendado para terapia empírica em infecções hospitalares (PAV, PAH, ICS, ITU e IABD) Terapia de ESCOLHA nas infecções por Enterobactérias produtoras de ESBL

14 Klebsiella pneumoniae R a carbapenêmicos

15 Evolução do prefil de resistencia microbiana de agentes isoaldos em hemocultura - UTI adulto NMCIH/CCD/COVISA 55% 20%

16 Carbapenemase beta-lactamases que hidrolisam pelo menos um carbapenêmico (imipenem e/ou meropenem) Carbapenemases envolvidas em R adquiridas pertencem a classe A, B e D de Ambler Classe A : Codificadas no cromossomo (SME 1 a 3, IMI) de Enterobacter cloacae e Serratia marcescens Codificadas em plasmídeos (KPC de Klebsiella pneumoniae e GES em Pseudomonas aeruginosa ) Classe B: Metalo beta-lactamaese (séries IMP ou VIM) Metaloenzimas estão codificadas em plasmídeos e integrons e hidrolisam virtualmente todos os beta-lactâmicos exceto aztreonam Class D: Carbapenemases (OXA) relatadas em Acinetobacter baumannii que hidrolisam imipenem e meropenem marginalmente CARBAPENEMASE RESIDE EM ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVEIS: Plasmídioss

17 OPÇÕES TERAPÊUTICAS

18 Sensibilidade in vitro # Bratu S, Mooty N, Nichani S et al. Emergence of KPC-possessing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, New York: epidemiology and recommendations for detection. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: # Bratu S, Tolaney P, Karumudi U et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, NY: molecular epidemiology and in vitro activity of polymyxin B and other agents. J Antimicrob Chemother 2005; 56: # Castanheira M, Sader HS, Deshpande LM et al. Antimicrobial activities of tigecycline and other broad-spectrum antimicrobials tested against serine carbapenemase- and metallo-blactamase-producing Enterobacteriaceae: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:

19 CID 2010; 50:364-73

20 Considerações Tratamento Tigeciclina: Boa atividade in vitro Boa concentração tecidual intra-abdominal Não aprovada para ICS Baixa concentração urinária Aminoglicosídeos: Subótimos para tratamento abscessos e infecções intra-abdominais Polimixinas: Pilar da terapia atual mais segura Doses??? IRC??? Subótima para tratamento de pneumonia em monoterapia Fosfomicina: Alta concentração urinária J Antimicrob Chemother Jun; 65(6):

21 Sugestões para o Tratamento das Infecções Causadas por Enterobactérias Resistentes aos Carbapenêmicos - SBI - Comitê de Bacteriologia Clínica da SBI - Disponível em:

22 Importante agente etimológico de I.R.A.S EUA segundo patógeno causador de pneumonias hospitalares terceira causa mais comum de infecções urinárias quarta causa deinfecções de sítio cirúrgico sétimo patógeno mais comum em infecções da corrente sangüínea Brasil Pseudomonas aeruginosa (NNIS ) causa mais comum de infecções do trato respiratório segunda causa mais comum de infecções urinárias e infecções de sítio cirúrgico sexto patógeno mais comum em infecções da corrente sangüínea (SENTRY )

23 Pseudomonas aeruginosa 50 50% Crit Care Med 2008; 24:

24 Pseudomonas aeruginosa Opções Terapêuticas AZTREONAM

25 Pseudomonas aeruginosa Terapêutica: Infusão prolongada Santos Filho L, Eagye KJ, Kuti JL. Clin Microbiol Infect 2007;13(6): Lodise TP, Lomaestro B, Drusano G. Clin Infect Dis 2007; 44(3): PAV P. aeruginosa APACHE > 17 Infusão de Pipe-Tazo em 4 horas (N=41) Infusão intermitente (N=38) < mortalidade em 14 dias (p=0,04) < estadia na UTI (21 x 28 dias; p=0,02) Meropenem 2g EV de 8/8 horas em infusão de 3 h + Aminoglicosídeo > probabilidade de cobertura P. aeruginosa

26 Pseudomonas aeruginosa Terapêutica POLIMIXINAS Única opção terapêutica disponível quando não se é possível utilizar betalactâmico, aminoglicosídeos ou quinolonas. Toxicidade. Fato preocupante: relato de amostras clínicas com diminuição da sensibilidade à polimixina. R a carbapenens transferível = cepas bactérias intrinsicamente R a polimixina

27 Pseudomonas aeruginosa Terapêutica Combinação com aminoglicosídeos = controvérsia?? 2 metanálises Nenhuma vantagem (combinação x monoterapia) Mortalidade Eficácia clínica Prevenção de resistência Menos efeitos adversos = nefrotoxicidade (combinação) Bacteremia P. aeruginosa => melhora na sobrevida (combinação) Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, et al. BMJ 2004;328: Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Lancet Inf Dis 2004;4(8):519 27

28 Acinetobacter sp Prevalência Peleg AY, et al. Clin Microbiol Rev, 2008,

29 Acinetobacter spp Giordan, 2007, Jerassy 2006, Robenshtok, 2006: Bacteremia por A. baumannii vs outros Gram negativos (inclusive K. pneumoniae e P. aeruginosa) Maior risco de morte!

30 Acinetobacter sp Ambiente quente e úmido UTIs = PAV Problema crescente nosocomial Traqueostomia Ventilação Mecânica Cirurgias recentes Cateter venoso central Internações UTI Nutrição parenteral Uso de Cefalosporinas 3ª, quinolonas e carbapenemas Mortalidade hospitalar: 8-23% Mortalidade UTI: 10-43% Falagas et al. Crit Care 2006; 1- (2): R48 Peleg AY et al. Clin Microbiol Rev 2008; 21(3): Peleg AY CID 2010:51 (1): Permanece no ambiente/superfícies por tempo prolongado

31 Acinetobacter spp Antimicrobiano Sensibilidade (%) Cefepime 36,7 Ceftazidima 28,9 Sentry- Brasil (2001) Piperacilinatazobactam 31,1 Imipenem 97,8 Meropenem 96,7 Ciprofloxacino 33,3 Levofloxacino 33,3 Amicacina 35,6 Gentamicina 38,9 BJID 2004; 2004;8(1):25-79 Polimixina B 98,2

32 Acinetobacter spp Marra AR et al. J Clin Microbiol Rev, 2011:

33 Acinetobacter sp TRATAMENTO MDR = opções limitadas Terapia empírica difícil + toxicidade TIGECICLINA AMINOGLICOSÍDEOS POLIMIXINAS SULBACTAM

34 Acinetobacter sp TRATAMENTO MDR = opções limitadas TIGECICLINA Atividade in vitro e clínica para A. baumannii MDR R relatada recentemente Conclusões limitadas em estudos de terapia p\ MDR PNM - taxa de sucesso % ICS dados mais limitados Munoz-Price LS: NEJM, 2008 Peleg AY CID 2010:51 (1): 79-84

35 Acinetobacter sp TRATAMENTO MDR = opções limitadas SULBACTAM Atividade antimicrobiana intrínseca S variável de acordo com geografia Ausência de trabalhos randomizados BCP/ICS: resultados = outros ATB Relatos de casos ou surtos = sucesso Wood GC et al. CID 2002:34 (11): Levin AS et. al - Antimicrob Chemother 2008;61 (6): Peleg AY CID 2010:51 (1): 79-84

36 Acinetobacter sp TRATAMENTO MDR = opções limitadas POLIMIXINAS Polimixina E (colistina) ou Polimixina B Eficácia: 55-80% Nefrotoxicidade / Neurotoxicidade Dose:??? Confusa??? Ausência de trabalhos randomizados PAV - ICS: resultados satisfatórios Falagas ME et al. CID: 2005; 40 (9): Peleg AY CID 2010:51 (1): 79-84

37 Acinetobacter sp TRATAMENTO Polimixinas B ou E (colistina) Poli B e E = eficácia e nefrotoxicidade comparáveis Nefrotoxicidade (até 37%) Neurotoxicidade (parestesias 27%) Colistina média 58% eficácia 60 casos infecções por A. baumannii e P. aeruginosa MDR (ICS 80% / PAV 25%) Revisão Polimixina B = 55 80% eficácia A. baumannii (dependendo estudo) Levin AS, Oliveira MS. Shock 2008;30:30-33 Falagas ME. CID 2005;40(9):

38 Acinetobacter sp TRATAMENTO Polimixina inalatória Estudos em associação com terapia EV demonstram benefício no tratamento PAV por BGN MDR, porém estudos ainda são necessários Kofteridis et al, CID 2010: caso-controle retrospectivo 66 casos PAV Poli EV e Poli EV + Inal erradição bacteriana p=.679, cura clínica p=.10, mortalidade.289 (IRA em 19%) Korbila et al, CMR 2010: cura clínica 79,5% IV + Inal vs 60,5% (p=.025)

39 Acinetobacter sp TRATAMENTO TERAPIA COMBINADA Muitos dados de estudos in vitro/animais Poucos dados comparativos em humanos Petrosillo et al (2008) = Revisão (4 estudos) 1 estudo: Mortalidade sem significância estatística Heterogenicidade de pacientes Petrosillo et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14(9): Falagas et. al Clin Microbiol Infect 2006; 12 (12):

40 Acinetobacter sp TRATAMENTO TERAPIA COMBINADA Colistina + rifampicina - Eficácia que poli em clareamento bacteriano pulmão, porém rápida R monoterapi - Estudos in vitro Carbapenem + Sulbactam Falagas et al (2006): Colistina X Colistina+Meropenem Monoterapia: poucos pacientes Desfecho semelhante Petrosillo et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14(9): Falagas et. al Clin Microbiol Infect 2006; 12 (12): Peleg AY CID 2010:51 (1): 79-84

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42 Salvar os Carbapenemas É agora ou agora SALVEM OS Carbapenemas Obrigado