Resistência bacteriana na unidade de terapia intensiva Prof. José María Casellas

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1 VOLUME 1 NÚMERO 1 JULHO DE 2006 En Em español português Mensagens dos editores Critérios para o tratamento empírico da infecção em pacientes graves hospitalizados na unidade de terapia intensiva Introdução Dr. Pedro Cahn Resistência bacteriana na unidade de terapia intensiva Prof. José María Casellas Dr. Edgar Jiménez Manejo empírico das infecções na unidade de terapia intensiva: a perspectiva do intensivista Dr. Edgar Jiménez Controvérsias sobre o tratamento empírico das infecções em unidades de terapia intensiva Prof. Juan José Picazo Dr. Mitchell Levy Infecções graves na unidade de terapia intensiva pediátrica Dr. Javier María Casellas Resistência a antibacterianos na América Latina Prof. José María Casellas Conclusões e recomendações Grupos de especialistas

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3 Em português 4 Mensagens dos editores Dr. Edgar Jiménez Dr. Mitchell Levy Critérios para o tratamento empírico da infecção em pacientes graves hospitalizados na unidade de terapia intensiva 5 Introdução Dr. Pedro Cahn 6 Resistência bacteriana na unidade de terapia intensiva Prof. José María Casellas 9 Manejo empírico das infecções na unidade de terapia intensiva: a perspectiva do intensivista Dr. Edgar Jiménez 13 Controvérsias sobre o tratamento empírico das infecções em unidades de terapia intensiva Prof. Juan José Picazo 16 Infecções graves na unidade de terapia intensiva pediátrica Dr. Javier María Casellas 20 Resistência a antibacterianos na América Latina Prof. José María Casellas 22 Conclusões e recomendações Grupos de especialistas

4 EDITOR SCCM Secretary Mitchell Levy, MD, FCCM Director, Medical ICU Rhode Island Hospital Professor of Medicine Brown University School of Medicine Guest Editor SCCM President-elect Frederick P. Ognibene, MD, FCCM Director, Office of Clinical Research Training and Medical Education, CC Director, Clinical Research Training Program, OIR Attending, Critical Care Medicine Department, CC National Institutes of Health Associate Editor for Podcasting Richard Savel, MD Associate Director, Surgical Intensive Care Unit Maimonides Medical Center Assistant Professor of Medicine Mt. Sinai School of Medicine Editorial Advisory Board SCCM President Charles G. Durbin Jr., MD, FCCM Professor of Anesthesiology and Surgery Medical Director, Respiratory Care University of Virginia Health System SCCM Immediate Past President Peter B. Angood, MD, FCCM Vice President and Chief Patient Safety Officer, Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations SCCM President-elect Frederick P. Ognibene, MD, FCCM Director, Office of Clinical Research Training and Medical Education, CC Director, Clinical Research Training Program, OIR Attending, Critical Care Medicine Department, CC National Institutes of Health SCCM Treasurer Phillip S. Barie, MD, MBA, FCCM Professor of Surgery and Public Health Chief, Division of Trauma and Critical Care Weill Medical College of Cornell University Critical Connections Staff Melissa Nielsen Managing Editor Dave Zwierz Graphic Designer Deborah L. McBride Director of Publications David Julian Martin, CAE Chief Executive Officer and Executive Vice President Contributing Authors Pat Langford Eric Chandler Editor Mitchell Levy, MD, FCCM Secretario, SCCM Director, Medical ICU Rhode Island Hospital. Profesor de Medicina, Brown University School of Medicine. Editor da edição em espanhol e português Edgar Jimenez, MD, FCCM Tesoureiro, World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine Diretor, Unidade Médica de Terapia Intensiva e Professor Associado de Medicina, Universidade da Florida. Orlando Regional Medical Center. ARGENTINA Pedro Cahn Javier María Casellas José María Casellas Bernardo Maskin Néstor Raimondi Juan J. Videla BRASIL José Maria da Costa Orlando Thais Guimarães CHILE Ricardo Espinoza Patricia González COLÔMBIA Francisco Molina Carlos Humberto Saavedra Trujillo Critical connections Em português Volume 1, Número 1, Julho ACINDES Associação Civil de Pesquisa e Desenvolvimento en Saúde Pesquisa e Ensino Médico Continuado para os Profissionais da Saúde e da Comunidade DIRETOR: Jacobo A. Tieffenberg, MD-MPH-MS Comitê Editor Convidado COSTA RICA Jaime Fernández Alpizar ESPANHA Juan J. Picazo MÉXICO Federico Javier Ortiz Ibarra Luis Antonio Sánchez López PANAMÁ Néstor Sosa PERU Luis Cuellar Ponce de León URUGUAI Maria Cristina Rizzi VENEZUELA Alfredo López Strauss Antonio Martinelli PRODUÇÃO EDITORIAL: Editorial Médica A.W.W.E. S.A. (Alliance for World Wide Editing) Padre Vanini 380 (B1602EEF) Buenos Aires, Argentina Tel: (5411) / Fax: (5411) info@emawwe.com EDIÇÃO: Equipe ACINDES DESENHO E COMPOSIÇÃO: I & M S.A. i-m@vianetworks.com.ar Impresso em São Paulo, Brasil, em setembro de Esta reunião foi realizada mediante um aporte educacional irrestrito do laboratório AstraZeneca. Esta publicação é oferecida como um serviço educacional do laboratório AstraZeneca para os médicos. Os pontos de vista aqui expressados refletem a experiência e as opiniões dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve-se consultar a informação para prescrever emitida pelo fabricante.

5 Participantes ARGENTINA Pedro Cahn CHEFE, SERVIÇO DE INFECTOLOGIA, HOSPITAL FERNÁNDEZ, BUENOS AIRES. PRESIDENTE, INTERNATIONAL AIDS SOCIETY Bernardo Maskin DIRETOR, DEPARTAMENTO DE CUIDADOS INTENSIVOS, HOSPITAL POSADAS, BUENOS AIRES Javier María Casellas INFECTOLOGISTA. PEDIATRA, DIVISÃO DE INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA, HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE SAN ISIDRO, BUENOS AIRES José María Casellas MICROBIOLOGISTA. PROFESSOR, UNIVERSIDADE NACIONAL DE ROSARIO, SANTA FÉ Néstor Raimondi UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA, HOSPITAL FERNÁNDEZ, BUENOS AIRES. PRÓ-SECRETÁRIO, SOCIEDADE ARGENTINA DE TERAPIA INTENSIVA (SATI) Juan J. Videla SECRETÁRIO, COMITÊ DE INFECÇÕES CRÍTICAS, SOCIEDADE ARGENTINA DE TERAPIA INTENSIVA (SATI) BRASIL José Maria da Costa Orlando MÉDICO INTENSIVISTA. PRESIDENTE, ASSOCIAÇÃO DE MEDICINA INTENSIVA BRASILEIRA, SÃO PAULO Thais Guimarães MÉDICA INFECTOLOGISTA, HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL DE SÃO PAULO E HOSPITAL SANTA CRUZ. REPRESENTANTE, SOCIEDADE BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA, SÃO PAULO CHILE Patricia González MICROBIOLOGISTA. COMITÊ DE INFECÇÕES HOSPITALARES, CLÍNICA ALEMANA, SANTIAGO DE CHILE Ricardo Espinoza INFECTOLOGISTA, CLÍNICA LAS CONDES, SANTIAGO DE CHILE COLÔMBIA Francisco Molina ESPECIALISTA EM MEDICINA CRÍTICA E CUIDADOS INTENSIVOS E EM MEDICINA INTERNA. UNIVERSIDADE PONTIFÍCIA BOLIVARIANA DE MEDELLÍN. COORDENADOR, UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA, CLÍNICA UNIVERSITÁRIA BOLIVARIANA. INTENSIVISTA, HOSPITAL GERAL DE MEDELLÍN, MEDELLÍN Carlos Humberto Saavedra Trujillo INTERNISTA INFECTOLOGISTA. CHEFE, SERVIÇO DE INFECTOLOGIA, HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLÍNICA SAN RAFAEL, ORDEN HOSPITALARIA DE SAN JUAN DE DIOS, BOGOTÁ COSTA RICA Jaime Fernández Alpizar INFECTOLOGISTA. CHEFE, SERVIÇO DE INFECTOLOGIA, HOSPITAL CALDERÓN GUARDIA, SAN JOSÉ E.U.A. Edgar Jiménez DIRETOR, UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA, ORLANDO REGIONAL MEDICAL CENTER. PROFESSOR ASSOCIADO DE MEDICINA CRÍTICA E MEDICINA INTERNA, UNIVERSIDADE DA FLÓRIDA. SOCIETY OF CRITICAL CARE MEDICINE (SCCM), ORLANDO ESPANHA Juan J. Picazo PRESIDENTE, FUNDAÇÃO PARA O ESTUDO DA INFECÇÃO, FACULDADE DE MEDICINA, UNIVERSIDADE COMPLUTENSE DE MADRI. CATEDRÁTICO DE MICROBIOLOGÍA CLÍNICA, UNIVERSIDADE COMPLUTENSE DE MADRI, MADRI MÉXICO Federico Javier Ortíz Ibarra CHEFE DE INFECTOLOGIA, INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA, MÉXICO DF Luis Antonio Sánchez López MEDICO INTERNISTA INFECTOLOGISTA. PRESIDENTE, ASOCIACIÓN DE INFECTOLOGÍA DEL NORTE DE MÉXICO. PROFESSOR DE INFECTOLOGIA DA UNIVERSIDADE DE MONTERREY. COORDENADOR, CLÍNICA DE ATENCIÓN INTEGRAL DE LA SECRETARÍA DE SALUD DE NUEVO LEÓN PANAMÁ Néstor Sosa CHEFE DE INFECTOLOGIA, CAIXA DE SEGURO SOCIAL, PANAMÁ PERU Luis Cuellar Ponce de León MÉDICO INFECTOLOGISTA. CHEFE, DEPARTAMENTO DE ESPECIALIDADES MÉDICAS, INSTITUTO ESPECIALIZADO DE ENFERMIDADES NEOPLÁSICAS. PROFESSOR DE MEDICINA, UNIVERSIDADE NACIONAL FEDERICO VILLARREAL, LIMA URUGUAI Maria Cristina Rizzi INTENSIVISTA E INFECTOLOGISTA. CHEFE, UNIDADE DE CUIDADOS INTENSIVOS, HOSPITAL MILITAR. INFECTOLOGISTA, HOSPITAL DEL CÍRCULO CATÓLICO DE OBREROS DE MONTEVIDEO, MONTEVIDÉU VENEZUELA Alfredo Lopez Strauss MÉDICO INTERNISTA E INFECTOLOGISTA. CHEFE, UNIDADE DE INFECTOLOGIA, HOSPITAL DOMINGO LUCIANI DE CARACAS. COORDENADOR, COMITÊ DE INFECÇÕES INTRA-HOSPITALARES, HOSPITAL DOMINGO LUCIANI. COORDENADOR E ASSESSOR, PROGRAMA DE INFECÇÕES EM UTI PARA A SOCIEDADE VENEZUELANA DE MEDICINA CRÍTICA, CARACAS Antonio Martinelli CIRURGIÃO INTENSIVISTA. CENTRO MÉDICO CARACAS, CARACAS AMMCTI Asociación Mexicana de Medicina Crítica y Terapia Intensiva Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

6 Mensagem dos editores Bem-vindos. É uma verdadeira honra e motivo de grande orgulho dirigir-me a todos vocês e, ao mesmo tempo, oferecer-lhes este valioso recurso, que iniciamos hoje com a primeira edição em espanhol e português da Critical Connections. Dr. Edgar Jiménez Em janeiro passado, a Society of Critical Care Medicine (SCCM) me propôs que assumisse a posição de co-editor desta revista, com o desejo de publicar artigos pertinentes para a grande comunidade de colegas de fala hispana e portuguesa. Tenho o prazer de trabalhar junto com o Dr. Mitchell Levy, editor da versão em inglês desta revista, que, com sua ampla e renomada trajetória na área de terapia intensiva e com nossa Sociedade, nos ajudará a fazer desta publicação uma valiosa fonte de informação. Obviamente, para poder levar a cabo uma tarefa dessa magnitude, dependemos do valoroso apoio nos Estados Unidos de Debbie McBride, diretora de publicações da SCCM e de seu grupo, através da coordenadora Melissa Nielsen. No âmbito latino-americano, a publicação em espanhol e em português é coordenada pelo Dr. Jacobo A. Tieffenberg, presidente da Associação Civil de Pesquisa e Desenvolvimento na Saúde (ACINDES), e Carolina Berduque, coordenadora da Editora Médica Alliance for World Wide Editing (AWWE), com sedes em Buenos Aires, São Paulo, México e Madri. A pluralidade de nossa comunidade torna necessário que, através de meios como este, possamos manter o intercambio de dados, conceitos e idéias. Nesta edição, apresentamos os resultados de uma reunião de consenso com recomendações para o uso empírico de antibióticos em infecções graves nas unidades de terapia intensiva, celebrada em Buenos Aires em junho de Espero que lhes seja de grande utilidade. Nossa edição vai se nutrir de uma grande variedade de artigos do contexto norte-americano e europeu que serão traduzidos ao espanhol e ao português, assim como de artigos próprios da área hispano-americana que sejam propostos por todos vocês. Além disso, serão publicadas notícias e informação sobre atividades específicas de nossa área. Contamos com todos vocês para fazer desta revista uma verdadeira ferramenta na área de terapia intensiva. Agradeço a confiança depositada em nós pela SCCM, ao dar-nos a responsabilidade de seguir adiante com este projeto. Assim, cumpriremos com a missão de oferecer os últimos avanços clínicos, enquanto brindamos o melhor cuidado possível a nossos pacientes graves. Muito obrigado por seu apoio e seguiremos em contato... 4 Julho 2006 Dr. Edgar Jiménez Tesoureiro, World Federation of Societies of Intensive Critical Care Medicine Diretor, Unidade de Terapia Intensiva, Orlando Regional Medical Center. Professor Associado de Medicina Crítica e Medicina Interna, Universidade da Flórida. Society of Critical Care Medicine (SCCM), Orlando, Flórida, EUA. Comecei como editor de Critical Connections em janeiro e já conheço a importância que tem esta publicação como ferramenta para unir os membros da comunidade que atende pacientes graves em todo o mundo. O lançamento da edição latino-americana da Dr. Mitchell Levy Critical Connections é uma iniciativa da Associação Civil de Pesquisa e Desenvolvimento na Saúde (ACINDES) e prova do contínuo crescimento internacional da Society of Critical Care Medicine (SCCM). A Sociedade espera fortalecer sua relação com os médicos de atendimento de pacientes graves nessa região e, ao mesmo tempo, proporcionar um recurso valioso. A editora Editorial Médica A.W.W.E. também publica a edição em espanhol dos manuais Fundamental Critical Care Support (FCCS) e Fundamentals of Disaster Management (FDM) e a edição em português do FCCS. O Dr. Edgar Jiménez é um dos muitos profissionais dedicados que tornam possível esta publicação. Este médico tem uma grande visão para aumentar a consciência sobre a atendimento de pacientes graves em toda a região e, assim, oferecerlhes as últimas novidades clínicas e proporcionar a melhor atenção possível. Os redatores dos Estados Unidos e da América Latina trabalharão juntos para lograr esses objetivos enquanto nos esforçamos em conservar a missão global da Sociedade. A Sociedade já tem fortes laços com a comunidade de atendimento de pacientes graves na América Latina. A região é o mercado de maior crescimento para os cursos de FCCS da SCCM, com Brasil e Argentina liderando essa tendência. A Sociedade também participou do World Congress on Critical Care em Buenos Aires, Argentina, em agosto de Foi o maior congresso mundial até esta data, o que reflete a importância crescente da comunidade de atenção a doentes graves na América Latina. A comunidade latino-americana está claramente ávida por conhecimentos sobre o tratamento de seus pacientes gravemente enfermos e lesionados, e Critical Connections atuará como outro recurso excelente. Esta publicação tem servido como a voz da Sociedade, ao proporcionar aos profissionais da saúde artigos clínicos informativos e atualizações sobre as atividades da Sociedade. Estamos orgulhosos de oferecer uma edição especialmente adaptada às necessidades dessa comunidade. Dr. Mitchell Levy Secretário da Society of Critical Care Medicine Professor de Medicina e Diretor, Unidade Médica de Terapia Intensiva Faculdade de Medicina, Universidade Brown, Hospital de Rhode Island Critical Connections em português

7 Introdução Dr. Pedro Cahn Chefe, Serviço de Infectologia, Hospital Fernández, Buenos Aires, Argentina. Presidente, International Aids Society. As diretrizes de tratamento são recomendações baseadas na evidência científica disponível e elaboradas por meio do consenso de especialistas sobre um tema determinado. A elaboração de diretrizes tem por objetivo me-lhorar a qualidade dos cuidados médicos em pacientes com determinadas doenças, proporcionar informação sobre tratamentos com uma relação custo-benefício adequada e servir como material de formação para profissionais com menos experiência clínica. Quando utilizadas de maneira adequada, as diretrizes são úteis para aperfeiçoar o tratamento dos pacientes. É importante, porém, ressaltar que esses documentos não substituem o julgamento clínico, e as recomendações são generalizadas, baseadas em estudos populacionais randômicos, além da opinião de especialistas. É o médico que deve avaliar as circunstâncias particulares do paciente para poder aplicar as diretrizes elaboradas pelos especialistas. O objetivo desta reunião foi desenhar, a partir do consenso, um guia clínico baseado nas evidências médicas e na experiência dos países participantes da América Latina, para fornecer à comunidade uma ferramenta útil para o manejo das infecções graves em pacientes internados em unidades de terapia intensiva. Nestes casos, em particular, existe uma série de questõeschave na hora de elaborar normas de tratamento. As perguntas mais freqüentes sobre o manejo do paciente grave procuram saber se há necessidade de se contar com documentação microbiológica, se é conveniente variar o esquema terapêutico iniciado e se devem ser reservados certos antibióticos quando o indivíduo necessita de internação prolongada. Outras questões que geram discussão se relacionam à duração do tratamento em infecções graves, o manejo da infecção associada a cateteres e o valor das culturas negativas. Durante o encontro, um dos pontos especialmente abordados foi a relevância da resistência antimicrobiana na evolução de pacientes graves. Expôs-se a experiência com infecções nas unidades de terapia intensiva (UTI) e se comparou a sensibilidade a diferentes antibióticos. Entre os temas destacados, estavam o manejo empírico das infecções em UTI na perspectiva do intensivista, as controvérsias na implementação do tratamento inicial de cobertura e a adequação posterior da terapia. A pneumonia intra-hospitalar demandou um capítulo especial, por sua alta prevalência entre as infecções em UTI. Do mesmo modo, foram trazidos dados importantes sobre o manejo na pediatria. Assim, o painel de especialistas revisou a informação disponível sobre as realidades locais nas UTIs, os microorganismos prevalentes e o perfil de resistência na região. Por último, foram analisadas as diferentes opções de tratamento empírico e discutidas as medidas preventivas necessárias para se diminuir o aparecimento de resistências. Chegou-se a uma série de recomendações que buscam colaborar com o manejo das infecções dos pacientes graves internados em UTI. As sessões foram marcadas pelo alto nível das intervenções e pela absoluta independência de critério dos participantes do painel, e por isso este documento certamente será uma fonte de referência importante para o manejo das infecções graves dos pacientes internados nas UTIs da região. Critical Connections em português Julho

8 Resistência bacteriana na unidade de terapia intensiva Dr. José María Casellas Microbiólogo. Professor, Universidade Nacional de Rosário, Santa Fé, Argentina. Dentro do grupo de antibacterianos carbapenêmicos, existem diferenças significativas. Esta família de antimicrobianos está representada na Argentina por ertapenem, imipenem e meropenem. Segundo estudos comparativos, o meropenem demonstrou, em diferentes patologias infecciosas, atividade superior frente à piperacilina/tazobactam e à cefepima. No caso do ertapenem, não se recomenda sua utilização na unidade de terapia intensiva (UTI), por causa da resistência da Pseudomonas aeruginosa e da Acinetobacter baumannii, e sim nas infecções adquiridas na comunidade. Estas bactérias apresentam taxas de resistência ao imipenem e ao meropenem entre 20% e 40% na América Latina. Além disso, com o ertapenem estão surgindo cepas resistentes a algumas enterobactérias (Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae), o que é raro para o imipenem e o meropenem (Tabela 1). Um tema de grande relevância é a dosagem dos antimicrobianos. Os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos dos carbapenêmicos antibacterianos betalactâmicos dependem do tempo em que se mantêm acima da concentração inibitória mínima (CIM). Para estes agentes, não é importante o pico sérico. Para o meropenem, o ponto de corte foi estabelecido em 4 mg/l. Supõe-se que a meta farmacodinâmica (tempo >CIM) deveria ser de 50% para microorganismos Gram-positivos e de 80% para Gram-negativos. Nas cepas isoladas na América Latina, isto é atingido pelo meropenem para Staphylococcus spp sensíveis à meticilina, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, família Enterobacteriaceae e anaeróbios; 70% para Pseudomonas aeruginosa, 60% Acinetobacter baumannii e 60% para Enterococcus spp. Com base nestas considerações, doses de 1 g IV (intravenoso) a cada 8 horas são úteis sempre que a CIM for menor que 4 mg/l. Para CIM de 8 ou 16 mg/l, recomenda-se o uso de infusões intermitentes de 2 g a cada 8 horas, com duração de três horas (dose total: 6g/dia). Também é possível fazer uso de infusões contínuas, com dose de ataque de 500 mg, após a qual se introduz gotejamento para 6 g/24 h. Esta forma apresentaria a vantagem de diminuir os custos de enfermagem. Com respeito à etiologia das infecções em UTIs, comparou-se a sensibilidade ao meropenem, piperacilina/tazobactam e cefepima determinada por microdiluição segundo o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antes denominado National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) com base em estudos efetuados nos laboratórios do Centro de Investigaciones Biológicas y Clínicas (CIBIC) de Rosário e do Centro de Estudios en Antimicrobianos de San Isidro, Buenos Aires, ambos na Argentina, sobre amostras clínicas obtidas de UTIs de diversos centros assistenciais daquele país. Em casos de sepse intra-abdominal em amostras colhidas por meio de punção-aspiração as infecções mistas mostraram taxa de prevalência de 87%, com 13% de hemoculturas positivas concomitantes. Nas infecções de pele e tecidos moles, a proporção de infecções mistas foi de 66%. As amostras foram coletadas por punção através de pele sadia e anaeróbios foram cultivados em todos os casos. As hemoculturas positivas foram 5%. Diversamente, na pneumonia associada à ventilação mecânica, isolou-se predominantemente apenas uma bactéria, com incidência de 95% (não se consideraram as infecções por Chlamydophila pneumoniae). As amostras foram obtidas pelas técnicas habituais lavado broncoalveolar (LBA), mini-lba, aspirado traqueal e 26% dos pacientes apresentaram hemoculturas positivas. Na pneumonia associada à ventilação mecânica, ao comparar a sensibilidade (taxa de êxito baseado na sensibilidade do isolamento, não na cura do paciente) ao meropenem, piperacilina/tazobactam e cefepima, os microorganismos conflitivos são os bacilos Gram-negativos não fermentadores (BGNNF), como P. aeruginosa e A. baumannii. Neste caso, a sensibilidade ao meropenem é de 80%; a sensibilidade a piperacina/tazobactam e cefepima é muito baixa. A atividade do meropenem é excelente para os patógenos envolvidos na pneumonia, com exceção dos isolados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) (Tabela 2). Na sepse intra-abdominal, a atividade do meropenem é superior; piperacina/tazobactam é o antimicrobiano seguinte em eficácia, pois também cobre anaeróbios. A cefepima é pouco ativa contra anaeróbios, portanto não se recomenda sua utilização como monoterapia (Tabela 3). Tabela 1. Carbapenêmicos comercializados na Argentina Antibacterianos Indicado em UTI Indicado ou aprovado em pediatria Resistência em Enterobactérias P. aeruginosa Enterococos Acinetobacter Ertapenem NÃO SIM (FDA) Aparecendo SIM SIM NÃO (ANMAT) Meropenem SIM SIM Muito raro P. aeruginosa ~20% E. faecium Acinetobacter ~30% FDA: Food and Drug Administration (E.U.A.) ANMAT: Administração Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Médica (Argentina) 6 Julho 2006 Critical Connections em português

9 Em infecções de pele e tecidos moles, deve-se destacar a alta prevalência de microorganismos anaeróbios (especialmente Gram-positivos). Nestas infecções, também são necessários antibacterianos que cubram anaeróbios (Tabela 4). Ao projetar os resultados com base na possível efetividade clínica em cada paciente frente aos achados nas diferentes patologias, observa-se que o meropenem apresenta uma eficácia projetada superior a 90% para sepse intra-abdomi- Tabela 2. Pneumonia associada à ventilação mecânica (pacientes n = 40; cepas isoladas n = 43). (1) Grupos de espécies (2) Cepas Pacientes Meropenem Piperacilina/tazobactam Cefepima n % n % n % n % n % S. pneumoniae BGNNF (3) Enterobacteriaceae (4) S. aureus (5) Haemophilus spp (6) M. catarrhalis E. faecalis Total (1) Inclui primeira pneumonia e pneumonias tardias. Não foram incluídas pneumonias aspirativas. (2) Não foram tabulados 2 casos com PCR positiva para Chlamydiophila pneumoniae. (3) BGNNF: 3 P. aeruginosa e 1 complexo Acinetobacter baumannii/a. calcoaceticus (4) K. pneumoniae:2 betalactamases de espectro estendido (ESBL) e 1 Enterobacter cloacae (ampc desreprimida) (5) Staphylococcus:2 MRSA e 2 S. aureus sensíveis à meticilina (MSSA) (6) Haemophilus spp: 2 H. influenzae e 1 H. parainfluenzae (todas as betalactamases negativas). Sensibilidade a Tabela 3. Sepse intra-abdominal (pacientes n = 60; cepas isoladas n = 199). Sensibilidade a Grupos de espécies (2) Cepas Pacientes Meropenem Piperacilina/tazobactam Cefepima n % n % n % n % n % Enterobacteriaceae (1) Enterococcus spp (2) Anaerobios Gram-positivos (3) Anaerobios Gram-negativos (4) BGNNF (5) S. aureus (6) Total (1) Enterobactérias: 48 E. coli; 8 P. mirabilis; 8 Klebsiella spp; 4 outros; 9 ESBL (CTX-M2; SHV5). (2) 47 E. faecalis; 1 E. faecium. (3) Anaeróbios Gram-positivos: 10 Clostridium spp; 10 Streptococcus anginosus-constellatus, só cresceram em anaerobiose; 10 Peptostreptococcus spp (4) Anaeróbios Gram-negativos: 10 Bacteroides fragilis; 8 B. não fragilis; 6 Porphyromonas spp, Prevotella spp; 2 Eubacterium spp (5) 8 P. aeruginosa (uma cepa VIM-2); 8 Acinetobacter spp; 1 S. maltophilia. (6) 2 MRSA e 2 MSSA. Tabela 4. Infecções de pele e tecidos moles (pacientes n = 62; cepas isoladas n = 123). Grupos de espécies (1) Cepas Pacientes Meropenem Piperacilina/tazobactam Cefepima n % n % n % n % n % S. aureus (2) Anaerobios Gram-positivos S. pyogenes Enterobacteriaceae (3) Anaeróbios Gram-negativos BGNNF Enterococcus spp (4) Total (1) Não foram incluídos Staphylococcus coagulase negativos nem Streptococcus viridans (prováveis contaminantes da pele). (2) 38 MSSA e 10 MRSA. (3) 6 E. coli; 6 P. mirabilis; 4 Klebsiella spp; 2 outros. Produtores de ESBL: 5 (28%). (4) E. faecalis. Sensibilidade a Critical Connections em português Julho

10 Tabela 5. Efetividade clínica projetada dos achados in vitro por paciente. Meropenem Piperacilina/tazobactam Cefepima n % n % n % Sepse intra-abdominal (SIA) 54/ / /60 13* Pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM) 36/ / /39 69 Infecções de pele e tecidos moles (IPTM) 47/ / /62 52 * Em associação com metronidazol 36/60: 60% Significância: Meropenem vs. Piperacilina/tazobactam SIA: P = 0,23* PAVM: P = 0,129 IPTM: P = 0,669 Meropenem vs. Cefepime SIA: P = 0,000* PAVM: P = 0,023* IPTM: P = 0,009* Piperacilina/tazobactam vs. Cefepime SIA: P = 0,000* PAVM: P = 0,589 IPTM: P = 0,047* * Existem diferenças significativas entre as proporções comparadas nal e pneumonia associada à ventilação mecânica. Em infecções de pele e tecidos moles, a taxa de efetividade é de 76%, devido à presença de MRSA. Piperacilina/tazobactam e cefepima apresentam taxas de efetividade inferiores a 75% em todos os casos. A baixa atividade da cefepima na sepse intra-abdominal é devida à não-cobertura de anaeróbios; se combinada a metronidazol, a efetividade sobe a 60% (Tabela 5). Conclusões Os carbapenêmicos, em especial o meropenem, apresentam efetividade muito elevada quando empregados como monoterapia em casos de pneumonia associada à ventilação mecânica, sepse intra-abdominal e infecções de pele e tecidos moles. O meropenem demonstrou superioridade frente a piperacilina/tazobactam e cefepima. Porém, deve-se levar em conta a baixa sensibilidade do MRSA, caso haja suspeitas de sua presença. 8 Julho 2006 Critical Connections em português

11 Manejo empírico das infecções na unidade de terapia intensiva: a perspectiva do intensivista Dr. Edgar Jiménez Tesoureiro, World Federation of Societies of Intensive Critical Care Medicine Diretor, Unidade de Terapia Intensiva, Orlando Regional Medical Center. Professor Associado de Medicina Crítica e Medicina Interna, Universidade da Flórida. Society of Critical Care Medicine (SCCM), Orlando, Flórida, EUA. Resumo O tratamento empírico adequado das infecções na unidade de terapia intensiva (UTI) requer a avaliação correta dos fatores de risco distintos do paciente e das realidades locais, que condicionam o tratamento. As diretrizes acordadas em consenso são fundamentais para se desenvolver tratamentos apoiados por evidências. Entre as infecções na UTI, a pneumonia intra-hospitalar e suas variantes, a pneumonia associada à ventilação mecânica e a pneumonia associada a cuidados médicos, ocupam lugares de destaque, por suas freqüências. Para o tratamento empírico inicial do paciente grave, devese considerar: o início da infecção (inicial ou tardia), os fatores de risco do paciente, os microorganismos locais prevalentes e as possíveis resistências. O tratamento inicial deve ser uma cobertura ampla contra os possíveis patógenos envolvidos. Entretanto, é necessário assumir o compromisso de reduzir o espectro, de acordo com os resultados microbiológicos e com a avaliação clínica. Desta forma, passa-se então a um tratamento específico, para se evitar principalmente a superutilização de antibióticos, o que gera o aparecimento de resistências. Na escolha dos antimicrobianos, deve-se optar por aqueles que geram menor seleção de cepas resistentes. Introdução Em 2005, a Sociedade Americana do Tórax (ATS) e a Sociedade de Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (IDSA) publicaram um documento sobre o tratamento de adultos com pneumonias intra-hospitalares (PIH) associadas a ventilação mecânica ou a tratamento médico. 1 Este documento é importante pela alta freqüência de pneumonia entra as infecções em unidades de terapia intensiva (UTI). O guia recomenda tratar o pacientes com antibióticos adequados precocemente e em doses adequadas, evitar a A PATM pode aparecer quando há exposição a patógenos não habituais, por alguma das seguintes circunstâncias: Paciente internado em um hospital de agudos por mais de dois dias, nos três meses anteriores à infecção. Paciente que mora em asilos ou centro de tratamento para doentes crônicos. Pacientes em hemodiálise. Paciente que recebeu antibióticos intravenosos (IV), quimioterapia ou cuidado de ferimentos nos 30 dias anteriores. superutilização de antimicrobianos, por meio da redução de espectro segundo dados microbiológicos e clínicos e ajustar o tratamento a um mínimo efetivo. Também se destacam como objetivos a classificação dos pacientes segundo o risco de infecções por patógenos multirresistentes e a definição de um novo grupo com pneumonia associada a tratamentos médicos (PATM), que inclui a PIH. A PIH é a que ocorre dentro de 48 horas pós-internação, e que não estava em incubação no início da internação. Epidemiologia das PIH A PIH é a segunda infecção hospitalar mais freqüente nos Estados Unidos: 5 a 10 casos a cada internações; seu aparecimento aumenta o tempo de internação em 7 a 9 dias por paciente. Além das enfermidades associadas, aumenta significativamente os gastos com saúde em mais de dólares por paciente. As PIH representam 25% das infecções em UTI e 50% do uso de antibióticos. Apresenta altos índices de mortalidade: 33-59%. A pneumonia associada a ventilação mecânica (PAVM) ocorre em 9 a 27% dos pacientes intubados. O risco por dia é de 3% nos primeiros cinco dias, 2% entre 5 e 10 dias, e de 1% após o décimo dia. Cinqüenta por cento aparecem nos primeiros quatro dias. São divididas em precoces e tardias. As PAVM precoces ocorrem nos primeiros quatro dias, têm melhor prognóstico e, muito provavelmente, são causadas por microorganismos sensíveis aos antibióticos. As tardias ocorrem após cinco dias de intubação, são causadas por microorganismos multirresistentes e têm alta mortalidade. Existem fatores de risco que predispõem a infecções com patógenos multirresistentes. Isto é importante ao decidir o tratamento empírico, mais do que a classificação entre precoces e tardias. Fatores ADROde risco para patógenos multirresistentes em PIH, PAVM e PATM: Fatores Tratamento de com risco antibióticos para patógenos durante os multi-resistentes três meses anteriores. na PIH, PAVM Hospitalização e PATM: maior que 5 dias. Tratamento com antibióticos nos três meses anteriores. Alta incidência de resistência a antibióticos na comunidade ou na Internação unidade específica maior do que hospital. 5 dias. Alta incidência de resistência a antibióticos na comunidade ou na unidade específica do hospital. Enfermedade ou tratamento inmunossupressor. Doença Fatores de ou risco tratamento para PATM. imunossupressor. As PIH, PAVM ou as PATM podem ser causadas por muitas bactérias diferentes. Os patógenos mais freqüentes são os Critical Connections em português Julho

12 aeróbios Gram-negativos (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acinetobacter sp, Serratia marcescens) e Gram-positivos (Staphylococcus aureus, especialmente resistentes a meticilina MRSA, Streptococcus pneumoniae). A etiologia pode também ser polimicrobiana. Segundo dados do Orlando Regional Medical Center (ORMC), a incidência de microorganismos em infecções em UTI, em abril de 2005, foi de 19% para MRSA, 18% para Staphylococcus aureus sensíveis a meticilina (MSSA), 14% para Pseudomonas, e 11% de resultados negativos. Devem-se conhecer, em cada comunidade, os microorganismos prevalentes e suas resistências, para se ajustar as diretrizes de tratamento às circunstâncias regionais. Devem-se também estabelecer estratégias preventivas de acordo com as realidades locais e particulares a cada paciente. Em geral, aconselha-se evitar o quanto possível as intubações, elevar a cabeceira da cama a 30 o a 45 o, alimentação enteral pós-pilórica e controle rigoroso da glicemia. Diagnóstico Deve-se suspeitar do diagnóstico de pneumonia diante da associação de febre, catarro purulento, leucocitose e piora da oxigenação, juntamente com infiltrado radiológico novo ou progressivo. A ausência de um patógeno multirresistente no trato respiratório inferior nos pacientes intubados sem troca de antibiótico nas últimas 72 horas indica que a etiologia não é de um microorganismo resistente. Isto se deve ao fato de que a depuração dos patógenos é muito lenta. Nesses casos, preconiza-se a redução de espectro do tratamento antibacteriano. Um aspirado traqueal negativo (sem bactérias ou células inflamatórias) em pacientes sem mudanças de antibióticos recentes, tem um valor preditivo negativo de 94% para PAVM; é aconselhável investigar outras causas para a febre. 2 Vários estudos demonstraram que o atraso no uso de antibióticos adequados na PIH se associa a uma maior mortalidade. 3-5 A estratégia clínica é iniciar um tratamento precoce com antibióticos de amplo espectro, limitar a terapia a 2-3 dias e Figura 1. Algoritmo de tratamento de PIH, PAVM e PATM. 10 Julho 2006 controlar os resultados com as culturas. Entretanto, estas condutas apresentam a limitação de serem extremamente sensíveis, com maior utilização de antibióticos, e emprego destes em processos não infecciosos resultantes de achados clínicos (atelectasias, insuficiência cardíaca, tromboembolismo pulmonar, etc.) 6. A estratégia bacteriológica compreende culturas quantitativas das secreções respiratórias baixas para se definir a presença de pneumonia e sua etiologia. Os benefícios são a menor utilização de antibióticos e uso de agentes de espectro limitado. Os problemas são os pacientes tratados previamente com antibióticos, pelas culturas falso-negativas, e conseqüentes falhas nos tratamentos adequados. Outro inconveniente é o tempo de obtenção dos resultados microbiológicos, não é bom atrasar a terapia. A estratégia terapêutica ideal deve ter por objetivo a utilização empírica, precoce, de antibióticos de amplo espectro avaliando todas as circunstâncias do paciente e da região com o compromisso de reduzir o espectro, de acordo com os dados clínicos e microbiológicos. Desta forma, espera-se diminuir o aparecimento de resistências bacterianas (Figura 1). 1 Antibioticoterapia das PIH No tratamento das PIH, deve ser considerado o início precoce ou tardio da PIH, e os fatores de risco para patógenos multirresistentes. 1 Segundo as recomendações da ATS/IDSA, nas PIH ou PAVM precoces com baixo risco de multirresistência, os patógenos potenciais são S.pneumoniae, H.influenzae, MSSA e bacilos sensíveis Gram-negativos. Nestes casos, é aconselhada a terapia empírica com ceftriaxona ou levofloxacina, moxifloxacina ou ciprofloxacina ou ampicilina/sulbactam ou ertapenem. Nas PIH, PAVM e PATM tardias, com alto risco de multirresistência, os patógenos que devem cobrir a terapia empírica são, além dos anteriores, P.aeruginosa, K.pneumoniae (betalactamases de espectro expandido [ESBL]+), Acinetobacter sp. É necessário administrar antibióticos ou combinações ativas contra esses microorganismos (Figura 2). 1 No ORMC, os pacientes com PIH precoces e de baixo risco recebem um tratamento antibacteriano mais completo pela freqüência de resistência registrada na região. Pelos problemas com ESBL, S.pneumoniae e prevalência de aproximadamente 60% de MRSA na comunidade, o esquema empírico compreende cefalosporinas antipseudomonas (cefepima, ceftazidima) ou carbapenêmicos antipseudomonas (meropenem, imipenem) ou betalactâmico/inibidor (piperacilina/tazobactam), mais fluoroquinolona ou aminoglicosídeo + linezolida ou vancomicina, por causa da resistência à meticilina. No ORMC, o padrão de sensibilidade para S. pneumoniae indica boa atividade de levofloxacina; para P. aeruginosa, há uma resposta muito boa à amicacina e tobramicina, mas problemas graves com ciprofloxacina (resistência ao redor de 40%). Para pacientes com antibioticoterapia recente, é recomendada terapia empírica com antimicrobianos de classes diferentes. O tratamento recente aumenta a probabilidade de Critical Connections em português

13 Patógenos potenciais Antibiótico recomendado S. pneumoniae Cefalosporina antipseudomonas (cefepima, ceftazidima) H. Influenzae ou Carbapenem antipseudomonas MSSA (meropenem ou imipenem) Bacilos Gram-negativos sensíveis ou Betalactâmico/Inibidor E. coli (piperacilina/tazobactam) K. pneumoniae mais Proteus sp. Serratia marcescens Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolona antipseudomonas (Ciprofloxacina ou Levofloxacina) Aminoglicosídeo (amicacina, K. pneumoniae (ESBL+) gentamicina, tobramicina) Acinetobacter sp. mais MRSA Linezolida ou vancomicina Figura 2. Antibióticos empíricos em PIH, PAVM e PATM tardias e de alto risco para multirresistência. cobertura inadequada, podendo predispor à resistência ao mesmo tipo de antibiótico. A ATS/IDSA recomenda as seguintes doses de antibióticos para PIH de início tardio ou com fatores de risco para patógenos multirresistentes (Figura 3). 1 Os antibióticos em aerossol são utilizados contra patógenos multirresistentes que não respondem à terapia sistêmica; aumentam a penetração do antimicrobiano nas vias respiratórias inferiores. Há uma maior erradicação microbiológica, mas não uma melhora no prognóstico. O efeito colateral é o broncoespasmo. A terapia combinada é freqüente no tratamento da PIH com suspeita de microorganismos Gram-negativos, buscando a sinergia contra P.aeruginosa. Entretanto, a sinergia só é relatada in vitro e em pacientes com neutropenia ou bacteremia. É difícil demonstrar a importância clínica do sinergismo. Na verdade, a terapia combinada inicial para se tratar de uma possível infecção por Pseudomonas não é pela sinergia, e sim para ampliar a cobertura. Alguns dados sugerem mudar para monoterapia se houver melhora e comprovação microbiológica. Em um estudo multicêntrico, randômico e controlado, os pacientes com PAVM que receberam tratamento adequado por oito dias tiveram uma evolução semelhante aos tratados durante 14 dias. 7 As terapias prolongadas favorecem a colonização por patógenos multirresistentes. Em situações especiais, como septicemias ou infecções por Pseudomonas ou Acinetobacter, o tratamento de 14 dias previne recorrências. Em outros casos, convém limitar a oito dias o tratamento, sempre levando em consideração a evolução clínica. Conhecendo os resultados microbiológicos, a redução de espectro ajuda a prevenir resistências, reduz o uso de antibióticos inadequados, diminui possíveis reações alérgicas e reduz custos médicos. Regimes especiais Pseudomonas: não há dados de que a terapia combinada melhore a evolução, mas com a monoterapia há taxas de 30 a 40% de desenvolvimento de resistência. A terapia combinada diminuiu efetivamente a mortalidade de pacientes com bacteremia. Acinetobacter: tem resistência natural a muitos antibióticos, sendo eficazes carbapenêmicos, sulbactam e polimixinas. A susceptibilidade a aminoglicosídeos varia e sua penetração é controversa. Patógenos com ESBL: as cefalosporinas de terceira geração são inúteis e se discutem as de quarta geração. A eficácia da piperacilina/tazobactam também é incerta. Os carbapenêmicos têm os melhores resultados. Não há dados sobre combinações. MRSA: O fracasso supera 40% com a vancomicina. Estudos farmacocinéticos sugerem que isto se deve a dosagem inadequada. A linezolida, por sua vez, que tem grande penetração no epitélio pulmonar, demonstrou equivalência com a vancomicina na PIH. Além disso, é o tratamento de escolha para pacientes com função renal alterada ou tratados simultaneamente com drogas nefrotóxicas. Resposta terapêutica Habitualmente, há melhora clínica logo após horas de tratamento. Recomenda-se manter o regime empírico por esse período, a menos que haja deterioração. Em seguida à identificação microbiológica, faz-se a redução de espectro máxima no tratamento. A radiografia tem valor limitado para definir a melhora. Os parâmetros de evolução clínica são recontagem de leucócitos, curva febril e oxigenação. É importante detectar condições não infecciosas (atelectasias, insuficiência cardíaca, tromboembolismo pulmonar, contusão pulmonar, pneumonite química) e outros processos infecciosos. Existem várias causas possíveis de má evolução: diagnóstico errôneo (não se trata de pneumonia), terapia inadequada para um microorganismo (patógeno resistente à terapia: bactéria multirresistente, micobactéria, vírus, fungo) e outros Antibiótico Cefalosporina antipseudomonas Cefepima Ceftazidima Carbapenem Meropenem Imipenem Betalactâmico/Inibidor Piperacilina/tazobactam Aminoglicosídeo Gentamicina Tobramicina Amicacina Fluoroquinolona antipseudomonas Levofloxacina Ciprofloxacina Vancomicina Linezolida Dose 1-2 g a cada 8-12 h 2 g a cada 8 h mg a cada 6-8 h 500 mg a cada 6 h ou 1 g a cada 8 h 4,5 g a cada 6 h 7 mg/kg/dia (<1 mcg/ml) 7 mg/kg/dia (<1 mcg/ml) 20 mg/kg/dia (4-5 mcg/ml) 750 mg/dia 400 mg a cada 8 h 15 mg/kg a cada 12 h (15-20 mcg/ml) 600 mg a cada 12 h Figura 3. Doses iniciais de antibióticos empíricos na PIH, PAVM e PATM tardias e com alto risco para multirresistência. Critical Connections em português Julho

14 fatores do hóspede (empiema, abscesso pulmonar, infecção oculta, febre medicamentosa). Conclusões Entre as infecções de UTI, a pneumonia se destaca por sua incidência e por sua alta taxa de mortalidade. O tratamento empírico inicial deve ser precoce e adequado; isto é fundamental para o prognóstico e a evolução. Para a escolha inicial do antibiótico, é necessário considerar circunstâncias próprias do paciente, como o momento de início da infecção, antecedentes, estado clínico e fatores de risco para resistências. Além do mais, é vital conhecer a prevalência local de microorganismos e possíveis resistências. A avaliação de tudo isso determina que o tratamento empírico é o adequado. Logo após a documentação microbiológica, deve-se realizar a redução de espectro: adequação específica do tratamento aos patógenos envolvidos, de acordo com sua sensibilidade. Este manejo otimiza o uso de antimicrobianos, com economia de recursos econômicos e diminuição da seleção de microorganismos multirresistentes. De modo geral, a duração da terapia específica deve ser de oito dias; não há relatos de benefícios clínicos com regimes mais prolongados, embora seja necessário considerar as situações e patógenos especiais. Limitar a terapia é um manejo que também tende a evitar o aparecimento de resistências futuras. Perspectivas O aparecimento das glicilciclinas (antibióticos derivados das tetraciclinas), como a tigeciclina, proporcionará novas opções de tratamento das infecções. Tigeciclina, recentemente aprovada pelo Food and Drug Admnistration (FDA), parece ter uma atividade sobre uma ampla gama de patógenos como MRSA, S. pneumoniae multirresistente e enterococos resistentes a vancomicina. 8,9 Será interessante para o tratamento de infecções complicadas de pele e tecidos moles, e na PIH. O surgimento de uma nova determinação por imunotransferência, de um marcador confiável de infecções, a forma solúvel do receptor disparador expresso em células mielóides-1 (Soluble form of the Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 - STREM-1), poderá ter um importante valor clínico, particularmente na sepse e pneumonia. O STREM-1 é um receptor solúvel expresso sobre as células mielóides, membro da superfamília de imunoglobulinas. Sua expressão sobre as células fagocíticas é regulada pela presença de bactérias e fungos. 10 A determinação deste receptor oferece um valor preditivo muito alto. É obtido por lavado broncoalveolar, e quando é positivo há grande probabilidade de que o paciente esteja com PIH. Esta técnica poderia ser especialmente útil nos pacientes em que é difícil se estabelecer pela clínica se há infecção, e poderia ajudar no uso mais discriminado e restrito dos antibióticos. Referências bibliográficas 1. Joint ATS/IDSA Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Blot F et al. Value of Gram stain examination of lower respiratory tract secretions for early diagnosis of nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 162: Luna CM et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilatorassociated pneumonia. Chest 1997; 140: Iregui M et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: Alvarez-Lerma F, ICU-acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med 1996; 22: Fagon JY et al. Invasive and non-invasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia: a randomized trial. Ann Intern Med 2000; 132: Chastre J et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilatorassociated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290: Zhanel GG et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64: Garrison MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant Gram-positive organisms. Clin Ther 2005; 27: Gibot S, Cravoisy A. Soluble Form of the Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 as a Marker of Microbial Infection. Clin Med Res 2004; 2: Julho 2006 Critical Connections em português

15 Controvérsias sobre o tratamento empírico das infecções em unidades de terapia intensiva Prof. Juan J. Picazo Presidente, Fundação para o Estudo da Infecção (FEI), Faculdade de Medicina, Universidade Complutense de Madri. Catedrático de Microbiologia Clínica, Universidade Complutense de Madri, Madri, Espanha. Resumo As infecções em unidades de terapia intensiva (UTIs) são um problema importante da prática médica. A estada em UTIs, particularmente pelo uso de antibióticos, é acompanhada de uma probabilidade crescente de infecção hospitalar, com conseqüente aumento da mortalidade. O tratamento antimicrobiano adequado requer a avaliação do paciente e de seus antecedentes (riscos e possibilidade de resistências). É relevante avaliar o quadro clínico, obter amostras adequadas, conhecer os patógenos potencialmente envolvidos e considerar as resistências locais. Inicialmente, deve-se introduzir um tratamento empírico de cobertura e com os resultados microbiológicos, iniciar o ajuste, adequando o tratamento para evitar seleção de cepas resistentes e diminuir o custo. Impacto das resistências O aumento das resistências cria diversas inconveniências, incluindo a utilização de antimicrobianos mais tóxicos, que em muitos casos têm menor eficácia e aumentam os custos. Nem todos os antibióticos se portam da mesma maneira ao produzir resistências. As cefalosporinas de segunda e terceira gerações e o aztreonam induzem a produção de betalactamases de espectro ampliado (ESBL), mais do que outros antibióticos (Figura 1). 1 Uma metanálise sobre o impacto do Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) concluiu que a bacteremia por MRSA está associada a taxas de mortalidade significantemente maiores que a produzida pelo Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA). 2 Em um trabalho de Gonzalez et al., a mortalidade de pacientes com pneumonia por MSSA foi superior quando tratados com vancomicina do que quando se indicou cloxacilina (47% vs. 0; P <0,01). O uso das alternativas terapêuticas em caso de resistências incrementa a mortalidade. 3 A repercussão da resistência a antibióticos em microorganismos ESBL+ é importante. Paterson et al. observaram 100% de fracasso terapêutico quando o paciente recebeu cefalosporinas com concentração inibitória mínima (CIM) intermediária (> 8mcg/ml) e 54% quando recebeu cefalosporinas com CIM sensível ( 8mcg/ml). É clinicamente importante detectar a produção de ESBL+ por Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli, mesmo CIM de cefalosporina estiver na faixa de sensibilidade, e lembrar que os microorganismos ESBL+ são resistentes ao aztreonam e a todas as cefalosporinas (exceto às cefamicinas). 4 Na bacteremia por K. pneumoniae ESBL+, quando o antibiótico indicado não for ativo, a taxa de mortalidade atinge 63,6%. Os carbapenêmicos foram associados a menor mortalidade em 14 dias de tratamento quando comparados a outros antibióticos ativos in vitro. Ademais, a administração de um carbapenêmico durante os cinco dias posteriores ao início de bacteremia por bactérias ESBL+ relacionou-se independentemente com menor mortalidade. 5 O mecanismo mais relevante de resistência das enterobactérias às cefalosporinas são as ESBL. Porém, a K. pneumoniae produz duas porinas de membrana; quando estas estão ausentes (cepas P-), aumenta a resistência às cefalosporinas e a outros antibióticos betalactâmicos; os mecanismos somamse. 6 E. coli, Enterococcus aerogenes e outros microorganismos exibem o mesmo fenômeno. A Pseudomonas aeruginosa também tem altos índices de resistência antimicrobiana. Na América Latina, seu perfil de sensibilidade é preocupante. Dados do programa SENTRY indicam 66% de sensibilidade à ceftazidima e 80% ao meropenem (o antibiótico de melhor atividade no SENTRY). 7 A resistência causa pior evolução das infecções, com maior período de internação e cuidados, e aumento de custos. Cosgrove et al. observaram que a resistência da Enterobacter sp. a cefalosporinas de terceira geração foi um fator prognóstico de mortalidade, com aumento dos riscos relativos (RR) de mortalidade (RR: 5,02; P = 0,01), tempo de hospitalização (RR:1,47; P < 0,001) e custos (RR:1,51; P < 0,001). 8 PRODUÇÃO DE ESBL: Bacteremia nosocomial: 30,8% Infecções em UTI: 43,5% Risco relativo Penicilinas 0,82 Cefalosporina 1ª geração 0,92 Cefuroxima 2,55 Ceftriaxona 3,31 Ceftazidima 2,26 Cefalosporina 4ª geração 1,63 Aztreonam 3,27 Carbapanêmicos 1,15 Figura 1. Resistências (ESBL) em bacteremia por K. pneumoniae. Relação com o uso de antimicrobianos (14 dias anteriores). Critical Connections em português Julho

16 Em infecções por MRSA, também aumentam a taxa de mortalidade e os custos em comparação com MSSA. Segundo um estudo, a carga econômica média para o hospital em infecção cirúrgica foi de US$ em pacientes controle, US$ em infectados por MSSA e US$ ,00 em infecções por MRSA. 9 Tratamento Adequado Escolha do antimicrobiano A escolha do antimicrobiano é um ponto-chave que condiciona em grande parte a evolução do paciente. A mortalidade aumenta significativamente com antibioticoterapia inicial inadequada. Ibrahim et al. observaram que a taxa de mortalidade hospitalar de pacientes septicêmicos que receberam antibioticoterapia inicial inadequada foi estatisticamente maior que a verificada em pacientes com terapia adequada (61,9% vs 28,4%, respectivamente). A análise multivariada demonstrou que a antibioticoterapia inadequada foi o fator de risco mais importante para mortalidade hospitalar (razão de probabilidade [odds ratio, OR] ajustada: 6,86; IC 95%; P < 0,001). 10 Em pacientes internados em UTI, este também é o fator determinante independente mais importante para mortalidade. Ademais, há mais probabilidade de tratamento inadequado quando o paciente tiver recebido antibióticos previamente. 11 Vários estudos demonstram que o tempo de internação e de UTI aumentam quando a terapia empírica é inadequada, com aumento proporcional de custos. O tempo de hospitalização médio também foi mais prolongado em pacientes tratados com terapia empírica inadequada (55,9 dias), em comparação com pacientes que receberam antibioticoterapia inicial adequada (40,8 dias). 12 Precocidade do tratamento O tratamento antibiótico deve ser oportuno e muito precoce, já que a mortalidade por pneumonia adquirida na comunidade é maior se o tratamento é retardado. A administração de antibióticos nas primeiras quatro horas de entrada no hospital está relacionada a menor mortalidade e tempo de internação. 13 Na pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM), a mortalidade com tratamento precoce é de 10,8% e de 39,4% quando retardado. 14 Se a antibioticoterapia inicial não é adequada por cobertura insuficiente, a mortalidade aumenta notavelmente, ainda que se corrija o tratamento. A modificação da terapia inicial segundo a sensibilidade antimicrobiana gera pior prognóstico do que quando é apropriada desde o início (Figura 2). 15 Com introdução muito precoce de antibioticoterapia adequada (antes do lavado broncoalveolar), a mortalidade se reduz, em comparação com casos de terapia inadequada ou ausente. Quando se troca o antibiótico inadequado com base nos resultados do lavado broncoalveolar, a mortalidade é comparável à de pacientes que continuam com tratamento inadequado. 16 Duração do tratamento Não há diferença na evolução do quadro infeccioso em relação à duração do tratamento (oito ou 14 dias). Porém, há 14 Julho 2006 % de mortalidade RR: 3,18% Tratamento empírico inicial RR: 2,46% Pós cultura RR: 1,00% Pós antibiograma Figura 2. Bacteremia e fungemia: mortalidade associada à terapia antimicrobiana. A correção do tratamento após a avaliação de sensibilidade leva a pior prognóstico quando comparada a tratamento inicial apropriado. Mortalidade relacionada: 17,5%. diferença no surgimento de resistências. Quando a antibioticoterapia é mais prolongada, aumentam as recorrências por patógenos multirresistentes. Em pacientes com infecções recorrentes, estes patógenos são menos freqüentes quando a terapia anterior durou oito dias (42,1%) do que com 15 dias de tratamento (62%). 17 Entre os pacientes que recebem terapia empírica inicial adequada (exceto em infecções por bacilos Gram-negativos não fermentadores), a eficácia clínica na PAVM é semelhante em regimes de oito e 15 dias. Outra vantagem da terapia curta é o menor consumo de antibióticos. A terapia de oito dias parece suficiente e conveniente para a maioria das infecções, mas alguns patógenos requerem maior duração, como P. aeruginosa. Em um trabalho que avalia a eliminação de microorganismos endotraqueais ao longo do tempo, Haemophilus influenzae e S. pneumoniae são erradicados rapidamente, enquanto S. aureus, enterobactérias e P. aeruginosa, embora sensíveis aos antibióticos administrados, persistem por mais tempo. 18 Após 15 dias de tratamento com antibióticos ativos, percebe-se, no aspirado traqueal, diminuição na proporção de enterobactérias, mas não há alterações na P. aeruginosa. A resposta clínica na PAVM ocorre nos seis primeiros dias; apesar disto, a colonização endotraqueal com bactérias Gram-negativas persiste, mesmo sendo estas susceptíveis. A colonização acontece na segunda semana e precede episódios de recorrência. Portanto, a infecção por P. aeruginosa requer tratamento mais prolongado. Monoterapia vs. terapia combinada Segundo uma recente metanálise, 19 a mortalidade por todas as causas e as falhas clínicas não mostram diferença entre monoterapia e combinação (com leve vantagem para a monoterapia). Os fracassos bacteriológicos e o risco relativo de resistências favorecem a monoterapia; porém, na infecção fúngica, a terapia combinada apresenta vantagens. Os efeitos adversos, especialmente a nefrotoxicidade, aumentam significantemente com a terapia combinada. A combinação amino- Critical Connections em português

17 1. Avaliar o paciente e seus antecedentes Risco (resposta imune) Resistências Estada prévia em hospital, residência Uso prévio de antimicrobianos 2. Avaliar o quadro clínico atual 3. Coleta de amostras 4. Conhecer os possíveis patógenos envolvidos 5. Avaliar as resistências locais 6. Iniciar tratamento empírico de cobertura. Avaliar toxicidade. Protocolos gerais/locais Monoterapia vs. combinações 7. Corrigir o tratamento conforme os resultados Evitar a seleção de resistências Diminuir os custos Figura 3. Manejo adequado do tratamento antimicrobiano. glicosídeo/beta-lactâmico para tratamento de sepse é desaconselhada. Na septicemia por P. aeruginosa, há maior mortalidade com monoterapia como tratamento empírico. 20 Uso prévio de antimicrobianos A exposição prévia a antimicrobianos condiciona o tratamento posterior porque induz, por exemplo, infecção por E. coli e K. pneumoniae ESBL+, e aumenta o uso de antibióticos, o tempo de internação e os custos. 21 É um fator a ser considerado ao indicar terapia empírica. Na PAVM, a proporção de infecções por bactérias multirresistentes aumenta significantemente caso tenha havido exposição prévia a antibióticos. Este fenômeno tem maior relevância que o tempo de ventilação mecânica. 22 Em pacientes com antibioticoterapia prévia, aparecem grandes proporções de microorganismos que são menos freqüentes em indivíduos sem exposição a antimicrobianos, tais como P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii e MRSA. Se, além disto, a ventilação mecânica durar mais de sete dias, aumenta a proporção destes patógenos e somam-se outros, como Stenotrophomonas maltophilia. A variável independente mais importante relacionada com bactérias multirresistentes associada à ventilação mecânica é a exposição prévia a antimicrobianos, em comparação ao tempo prolongado de ventilação e ao uso de antibióticos de amplo espectro. 22 Conclusões O tratamento empírico adequado deve considerar fatores determinantes da evolução da infecção, como a exposição prévia a antimicrobianos. Este dado é essencial, já que aumenta a possibilidade de que a infecção seja produzida por patógenos multirresistentes. Ao implementar o tratamento empírico, conhecer os microorganismos prevalentes e as resistências locais colabora com a escolha da terapia antimicrobiana adequada, que deve ser muito precoce e de ampla cobertura. Estas medidas reduzem a mortalidade dos pacientes com infecções e geram benefícios adicionais nos custos. A coleta de amostras é outra das circunstâncias que não se pode desconsiderar: é fundamental para comprovar a infecção, e, posteriormente, interromper o tratamento. Desta maneira, a terapia é focalizada de acordo com a sensibilidade, para otimizar o uso de antibióticos e diminuir os custos (Figura 3). Referências bibliográficas 1. Paterson DL et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of extended-spectrum β-lactamase production in nosocomial infections. Ann Intern Med 2004; 140: Cosgrove SE, et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003; 36: González C et al. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus:a comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 1999; 29: Paterson DL et al. 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Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with Staphylococcus aureus surgical site infection. Clin Infect Dis 2003; 36: Ibrahim EH et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patients outcomes in the ICU setting. CHEST 2000; 118: Kollef MH et al. Inadequate Antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically III patients. CHEST 1999; 115: Garnacho-Montero J et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31: Houck PM, et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2004; 164: Iregui M et al. Clinical importance in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. CHEST 2002; 122: Weinstein MP et al. 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18 Infecções graves na unidade de terapia intensiva pediátrica Dr. Javier María Casellas Infectologista. Pediatra, Divisão de Infectologia Pediátrica, Hospital Materno Infantil de San Isidro, Buenos Aires, Argentina. Introdução Muitas das considerações no momento de selecionar o tratamento empírico mais apropriado para infecções graves em adultos e crianças são muito semelhantes, a saber: presença e tipo do foco de infecção, gravidade, estado imunológico do paciente, idade, aquisição na comunidade ou hospitalar. 1-4 O diagnóstico e o manejo das infecções em pacientes internados na unidade de terapia intensiva (UTI) é um desafio, já que até um terço dos pacientes que são internados apresentam febre sem foco em algum momento da internação. Isto geralmente leva a um prolongamento da internação, solicitação de múltiplos exames laboratoriais e, em certas ocasiões, uso inadequado de antibióticos. 5 Por outro lado, aproximadamente 20-30% dos pacientes com sepse não apresentam foco clínico evidente. Esta situação é agravada pelo fato de que a possibilidade de documentar as infecções na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) nem sempre é uma tarefa fácil, já que apenas cerca de 30% têm hemocultura positiva quando o foco não é endovascular (bacteremia associada a cateteres venosos centrais). O início tardio do tratamento antibiótico está relacionado a um aumento da mortalidade associada a estas infecções, motivo pelo qual seu tratamento precoce e adequado é fundamental Fatores de risco, morbidade, mortalidade As infecções hospitalares são um pouco mais freqüentes em crianças que em adultos, caso sejam incluídas as infecções virais. 9 Nas UTIPs, as taxas de infecção variam entre 3-25% (média 11%), fundamentalmente devido à heterogeneidade das diferentes terapias Entre os fatores de risco descritos nas UTIPs, a freqüência de infecção é maior em menores de 24 meses, enfermidade preexistente grave, exposição prolongada a procedimentos invasivos, antibioticoterapia prévia, estada anterior em UTIs e imunossupressão. 6,13-15 Focos de infecção e sua abordagem diagnóstica Nas UTIPs, os focos mais importantes de infecção por ordem de freqüência são: bacteremia, infecção do trato urinário (ITU) e pneumonia. As bacteremias representam até 65% dos focos de infecção hospitalar, a pneumonia 5,6-29% e a ITU 4-25%. Cada um dos focos de infecção se relaciona geralmente com dispositivos invasivos. Os patógenos mais freqüentes variam segundo o tipo de UTI (geral, cardiovascular, neurocirúrgica, queimados, etc.), mas são descritos: Staphylococcus spp, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, E. coli, Enterobacter spp, Acinetobacter spp e Candida sp. 10, Julho 2006 Tratamento empírico inicial O tratamento das infecções graves nas UTIPs deve estar dirigido àqueles pacientes nos quais a gravidade clínica faz com que a bacteremia seja altamente provável. Porém, devido ao fato de que nem sempre os microorganismos responsáveis por estas infecções são isolados nas hemoculturas, ressalta-se a importância de culturas quantitativas de urina, ferimentos, trato respiratório baixo e cateteres venosos centrais antes de iniciar o tratamento empírico inicial (doravante referido como TEI). 5 O TEI deve ter 90% de atividade frente a patógenos potenciais e baixa probabilidade de selecionar resistência e durar no máximo 72 horas (reavaliar conforme a evolução clínica e resultados de culturas) (Tabela 1). Posteriormente, adequar o espectro de acordo com a espécie, sensibilidade, foco e medicamentos disponíveis (custo, toxicidade, indução de resistência). Na seleção do TEI em UTIPs, deve-se levar em conta os seguintes fatores: idade, local e gravidade da infecção, estado imunológico do paciente, local de aquisição (padrão de susceptibilidade: previsibilidade da etiologia), segurança, toxicidade, eficácia e coleta prévia e adequada de culturas representativas. Lembrar que é necessário procurar não transformar sistematicamente o TEI em tratamento definitivo. 1,19-21 Experiência em nossa UTIP Em nossa UTIP no Hospital de Niños de San Isidro, observamos, em um corte recente, uma incidência de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM) de 9% (21/211 ventilados em 12 meses de observação). Na população avaliada, os agentes etiológicos repartiramse de maneira eqüitativa entre infecções virais, bacterianas e mistas (viral + bacteriana). Em 50% dos casos o diagnóstico foi feito após o início do tratamento clínico, recorreu-se ao mini-lba ou escovado broncoalveolar em 30% dos casos e, quando não factível a realização de estudos quantitativos (geralmente por instabilidade do paciente), utilizou-se o aspirado traqueal (20%). Os microorganismos prevalentes na PAVM de nossa unidade são os bacilos Gram-negativos (60%). Entre eles, os mais freqüentes são Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii (pneumonias tardias) e Haemophylus influenzae (pneumonias precoces), os mais encontrados nos mini- BALs. Entre os cocos Gram-positivos, descrevem-se com maior freqüência: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sp. (pneumonia precoce) e Staphylococcus aureus (pneumonia tardia). Critical Connections em português

19 Tabela 1. Patógenos mais freqüentes e tratamento antibiótico de escolha para diferentes localizações de infecção Foco Tipo Agentes etiológicos Não necessitam de cobertura Tratamento preferido Prováveis Abdominal Biliar Íleo terminal, cólon, fígado. E. coli Klebsiella spp Enterococcus spp Coliformes B. fragilis S. aureus B. fragilis S. aureus Piperacilina/tazobactam; BLA/sulbactam; piperacilina + amicacina Metronidazol + amicacina ou piperacilina/tazobactam ou BLA/sulbactam + amicacina ou meropenem Gênito-urinário Bexiga Rim Coliformes Enterococo (1) P. aeruginosa S. aureus B. fragilis Amicacina ou piperacilina/tazobactam Cateter venoso central (CVC); outros sistemas invasivos; ferida cirúrgica CVC Drenagem LCR Prótese Feridas cirúrgicas S. epidermidis S. aureus Klebsiella spp Enterobacter spp Outros BGN IH Coliformes comuns B. fragilis Vancomicina + amicacina ou meropenem (2) (Drenagem de LCR vancomicina + ceftazidima) Pneumonia intra-hospitalar em paciente ventilado Precoce Tardia H. influenzae Pseudomonas S. pneumoniae MRSA adquiridos na MSSA comunidade? BGN não multirresistentes Idem + P. aeruginosa BGN multirresistente Acinetobacter MRSA Cefotaxima c/ ou s/ vancomicina + macrolídeo ou azalídeo Vancomicina + meropenem (2) ou piperacilina/tazobactam ambos + amicacina Sem foco aparente Segundo epidemiologia local e dirigida a CGP e BGN. Vancomicina + amicacina vancomicina + piperacilina/tazobactam ou meropenem 1. Caso sejam encontrados no exame direto cocos Gram-positivos em cadeia em uma cultura de urina, associar empiricamente ampicilina. 2. Em pediatria, recomenda-se o uso de meropenem (aprovado para meningites, menor toxicidade em pacientes com insuficiência renal ou convulsões, cada 8 h, mais ativo frente a BGN, estável por 48 h sob refrigeração). Abreviaturas: BLA: Betalactâmicos; BGN: Bacilos Gram-negativos; CGP: Cocos Gram-positivos; CVC: Cateter venoso central; LCR: Líquido cefalorraquidiano; MRSA: S. aureus resistentes à meticilina; MSSA: S. aureus sensíveis à meticilina Em relação ao perfil de sensibilidade, P. aeruginosa apresenta 100% de susceptibilidade à ceftazidima, amicacina, piperacilina/tazobactam. Quanto aos carbapenêmicos, detectamos apenas 2 cepas resistentes desde 2001, ambas em pacientes com fatores de risco para multirresistência antibiótica, devido ao que também apresentaram resistência à ciprofloxacina. As cepas de Enterobacter spp demonstram 100% de sensibilidade a fluoroquinolonas, carbapenêmicos e amicacina. Embora não tenham sido registrados casos de cepas desreprimidas, evitamos por normas escritas o uso prolongado ou injustificado de cefalosporinas de terceira geração (ceftazidima, ceftriaxona), a fim de evitar que surjam cepas resistentes de Enterobacter spp e/ou selecionar K. pneumoniae produtoras de betalactamases de espectro ampliado (ESBL) (apenas 2 casos desde 2001, ambos com fatores de risco). A Acinetobacter baumannii é relativamente infreqüente em nossa UTI, e mostra excelente sensibilidade a carbapenêmicos, motivo pelo qual o tratamento dirigido a este microorganismo é feito com este grupo de antibióticos. Pelo que foi exposto, o TEI para a PAVM tardia (Tabela 1) em nossa unidade pode iniciar-se com piperazina/tazobactam associado à vancomicina; para a PAVM precoce, recomendamos cefotaxima ± macrolídeo (menores de 6 e maiores de 60 meses). Recentemente (novembro/2004), tivemos um caso fatal de pneumonia necrotizante por Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade. Por esta razão, a combinação com vancomicina está sendo considerada para pacientes com suspeita desta forma tão grave de infecção. Na UTIP, a adequada relação enfermeira/paciente é determinante para evitar este tipo de infecções. Como medidas preventivas, deve-se evitar a sobrecarga do pessoal, realizar rigorosamente a lavagem de mãos e implementar diretrizes de conduta obtidas por consenso entre formadores de opinião. 1,19-21 Utilização de carbapenêmicos na UTIP Como o tratamento das infecções graves na UTIP requer certeza de que a cobertura antibiótica seja desde o início ampla e adequada, recentemente foi proposta a política de desescalada (redução de espectro). 7 Entre os grandes desafios no manejo destas infecções, estão as produzidas por bacilos Gram-negativos com multirresistência antibiótica (produtores de ESBL, betalactamases cromossômicas induzíveis tipo AmpC, etc.). Os carbapenêmicos representam uma classe de antibióticos muito úteis para tratar empiricamente este tipo de infecções, devido a seu amplo espectro (aeróbicos e anaeróbicos) e estabilidade frente à maioria das betalactamases. 23 Os custos do tratamento destas infecções não apenas estão relacionados ao valor do medicamento em si, mas também com o tempo de internação de que o paciente necessitou até sua melhora e/ou cura, a compatibilidade com outros fármacos, sua toxicidade, necessidade de doses múltiplas diárias em pacientes com muitas outras medicações intravenosas, volume e tempo requeridos para sua infusão. Levando em conta Critical Connections em português Julho

20 Superinfecções com suspeita de bacilos Gram-negativos durante o TEI de amplo espectro. Infecções por bacilos Gram-negativos ESBL +. Cepas hospitalares multirresistentes. Superinfecção em pacientes imunocomprometidos ou falta de resposta a antibióticos de amplo espectro em infecções hospitalares. Infecções polimicrobianas (aeróbicos/anaeróbicos) hospitalares. TEI de sepse grave hospitalar (em associação com vancomicina). TEI de PAVM de início tardio. Figura. Motivos mais freqüentes de uso de antibióticos carbapenêmicos em UTIPs estas variáveis, o uso de monoterapia para TEI é atraente sempre que se faz a redução de espectro, uma vez obtidos os resultados microbiológicos e frente a uma boa evolução clínica. 7,23,24 A utilização de carbapenêmicos para o manejo de infecções graves em pediatria deve seguir certas pautas preestabelecidas, regular-se por normas estritas (uso restringido) dado seu amplo espectro; já que, ante a aparição de resistência a este grupo de antibióticos, as alternativas são muito poucas e nem sempre livres de toxicidade (por exemplo, colistina). Com base em estudos recentes, o meropenem surge como o carbapenêmico com melhor perfil pediátrico, devido a sua baixa toxicidade, aprovação para uso em menores de 3 meses e em meningites, atividade frente a algumas cepas de P. aeruginosa resistentes ao imipenem, melhor tolerabilidade a altas doses (sistema nervoso central, renal), menor necessidade de aporte de líquidos (importante no manejo de prematuros), doses com intervalos de 8 horas (requerendo menor manipulação dos cateteres venosos), curtos períodos de infusão (1-15 minutos), entre outros benefícios (Tabela 2). 1,23-24 Tabela 2. Quadro comparativo de doses, cobertura e indicações entre imipenem e meropenem. Doses mg/kg c/6 h 3 meses-12 anos: 20 mg/kg Experiência limitada em <30 Kg c/8 h (FDA 2001) Meningite: 40 mg/kg c/8 h Não aprovado para meningites Dose máxima: 6 g Dose máxima: 2 g Espectro Cocos Gram-positivos exceto Idem + maior atividade in S. aureus resistente à vitro frente a cocos meticilina. Enterococcus spp Gram-positivos (CGP) e Bacilos Gram-negativos Bacilos Gram-negativos (BGN) incluindo Pseudomonas spp Anaeróbios Anaeróbios Diarréia 5,1% 4,1 Erupção 2,2% 2,2% Convulsões Com meningite 33% Com meningite (similar à Sem meningite até 2-3% cefotaxima 12%) Sem meningite 0,08% Uso em Não recomendado aumenta Ajustando dose não aumenta pacientes com neurotoxicidade neurotoxicidade insuficiência renal 18 Julho 2006 Imipenem Meropenem Na população pediátrica, sempre se deve aventar a possibilidade de meningite, mas em muitas ocasiões os pacientes não podem ser submetidos a uma punção lombar. Por isto, idealmente, o carbapenêmico utilizado em pediatria é o meropenem, já que foi aprovado para meningites. Ademais, é ativo frente a Pseudomonas, que às vezes mostram-se resistentes ao imipenem. Tem maior tolerância, mesmo em pacientes com insuficiência renal, e apresenta a possibilidade de ser administrado em infusões contínuas. Este benefício é de especial importância nos prematuros, já que permite utilizar volumes mais reduzidos. Conclusão É conveniente ressaltar que se devem implementar medidas para controlar a resistência a antibióticos na UTI. Em linhas gerais, são úteis as diretrizes e normas consensuais, a restrição ao uso de antibióticos, o antibiograma dirigido, a implementação da redução de espectro a partir de horas, adesão à higiene das mãos, diminuição da invasividade, redução do tempo de internação e apelar à educação continuada. Referências bibliográficas 1. Bradley JS. Selecting therapy for serious infections in children: maximizing safety and efficacy. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: Bell LM, Baker MD, Beatty D, Taylor L. Infections in severely traumatized children. J Pediatr Surg 1992; 27: Simonds DN, Horan TC, Kelley R, Jarvis WR. Detecting pediatric nosocomial infections: how do infection control and quality assurance personnel compare? 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