Antimicrobianos contra cocos Gram positivos BIANCA GRASSI DE MIRANDA INFECTOLOGISTA HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL HOSPITAL SAMARITANO

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1 Antimicrobianos contra cocos Gram positivos BIANCA GRASSI DE MIRANDA INFECTOLOGISTA HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL HOSPITAL SAMARITANO

2 Cocos Gram positivos Gênero Estafilococos S. aureus Estafilo coagulase negativa (S. epidermidis) Gênero Enterococos E. faecium E. faecalis

3 Cocos Gram positivos Gênero Estreptococo β-hemolíticos: (Lancefield) Grupo A (S. pyogenes) Grupo B (S. agalactiae) Grupo C Grupo D (Enterococose Não Enterococos- S. bovis) Grupo F Grupo G α -hemolíticos (S. viridans e S. pneumoniae)

4 S. aureus Importante causador de infecção Comunitárias: Infecções de pele e partes moles (impetigo, furunculose, abscessos, hidrosadenite, erisipela, celulite) Pneumonias Endocardites Osteomielites Miosites Infecções intestinais Hospitalares: Pneumonia Infecção de sítio cirúrgico Infecção da corrente sangüínea

5 S. aureus Características: Colonizante pele e narinas Fatores de virulência: cápsula, toxinas, biofilme, enzimas e hemolisinas (PVL), formação de superantígenos Presente em diversos materiais e hospedeiros Relevantes: estado paciente, uso de antimicrobianos, uso de dispositivos

6 S. Aureus Infecção de pele e partes moles % Acinetobacter spp S. aureus P. aeruginosa E. coli Enterobacter spp Klebsiella Enterococcus spp Outros 0 Agentes responsáveis por IIPM Adaptado, Sentry BJID 2009

7 S. aureus Pneumonia: Menos de 10% dos casos de pneumonia comunitária Maiores taxas nas pneumonias hospitalares Infecções rapidamente progressivas com destruição tecidual e cavitações Causa comum de empiema pleural pneumonia ou abscesso pulmonar

8 S. aureus Bacteremia: Altamortalidade Condições associadas cateter, vascular ou urinário, presença de outro foco; Complicações metastáticos Janeway); focos (ex.

9 S. aureus 30 % S. aureus ECN Klebsiella spp E. coli Acinetobacter spp P. aeruginosa Enterobacter spp Enterococcus spp Serratia spp S. maltophilia Outros 0 Patógenos identificados em ICS Adaptado, Sentry BJID 2009

10 Estafilo coagulase negativa (ECN) Colonizantede pele importante causador de infecção de pele e partes moles Causador de infecção hospitalar: S. epidermidis Infecção em próteses e cateteres Características: Falta de fatores de virulência > produção de muco > aderência a materiais sintéticos prejuízo a fagocitose e a ação de antimicrobianos

11 S. aureus e ECN Tratamento Antimicrobianos com ação anti-estafilocóccica B-lactâmicos: penicilina, oxacilina, cefaloi, cefaloiii, cefaloiv, carbapenêmicos Lincosaminas: clindamicina Sulfonamidas: SMX-TMP Rifamicinas: rifampicina Quinolonas: ciprofloxacina Glicopeptídeos: vancomicina, teicoplanina Oxazolidinonas: linezolida Tetraciclinas: tigeciclina Lipopeptídeos: daptomicina

12 S. aureus e ECN Tratamento Infecções comunitárias = Oxacilina Infecções hospitalares = MRSA Gene MEC-A => produção de PBP alterada (PBP 2a) Baixa afinidade aos B-lactâmicos MRSA isolados no Brasil = resistentes à múltiplas drogas SMT-TMP; Quinolonas; Clindamicina Sensível à Rifampicina = resistência rápida Opção = Glicopeptídeos(Vancomicina/Teicoplanina) CA-MRSA Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

13 S. aureus e ECN Tratamento CA-MRSA = S. aures resistente a oxacilina da comunidade Cada vez mais comum Sensibilidade preservada a SMX-TMP, clindamicina Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

14 HA-MRSA CA-MRSA R a meticilina => aquisição elemento genético móvel staphylococcal chromossomal cassete mec(sccmec) meca codifica PBP2a (< afinidade a betalactâmicos) HA-MRSA: SCCmecalto peso molecular CA-MRSA: SCCmec menores

15 Susceptibilidade S. aureus na América Latina (2007) Cepas Susceptíveis, % Antimicrobian o Argentina (242 cepas) Brasil (521 cepas) México (176 cepas) Geral (939 cepas) MIC 50 MIC 90 Daptomicina Vancomicina Linezolida Oxacilina >2 Levofloxacina >4 Clindamicina >2 Sader H et al.. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program JMI laboratories

16 S. aureus S. aureus resistente a meticilina(mrsa) fatores de risco: Uso prévio de antimicrobiano Hospitalização Infecção de sítio cirúrgico Unidade de terapia intensiva Hemodiálise Colonização prévia MRSA

17 Estreptococos Mais comuns: o S. pyogenes: faringite, pioderma, infecção pele partes moles o S. pneumoniae: otite, pneumonia, meningite o S. agalactie(strepto grupo B): sepse neonatal

18 Estreptococos Tratamento o Sensível a betalactâmicos e outras classes de ATB o Nos últimos 20 anos: resistência crescente do Pneumococo a penicilina (meningites) e outros betalactâmicos

19 Enterococos E. faecalis> E. faecium Infecções intra-abdominais; ITU; partes moles; corrente sangüínea Habitante natural do trato gastrointestinal Naturalmente resistente a diversos ATB Drogas: Ampicilina Aminoglicosídeos(Gentamicina e Estreptomicina) (*) Glicopeptídeos(Vancomicina e Teicoplanina) Resistência aos Glicopeptídeos => ERV Uso prévio de Vancomicina Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

20 Enterococos E. faecalis> E. faecium Causa: Infecções intra-abdominais ITU Partes moles Corrente sangüínea Habitante natural do trato gastrointestinal Naturalmente resistente a diversos ATB

21 Tratamento

22 Antimicrobianos contra Gram positivos Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos Clindamicina Sulfametoxazol-trimetropim Rifampicina Ciprofloxacina Vancomicina, teicoplanina Linezolida Tigeciclina Daptomicina

23 Antimicrobianos contra Gram positivos Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos Clindamicina Sulfametoxazol-trimetropim Rifampicina Ciprofloxacina Vancomicina, teicoplanina Linezolida Tigeciclina Daptomicina

24 Vancomicina Histórico: Peso molecular Daltons 1956: cultura Streptomyces orientalis floresta de Bornéu sudeste asiático 1958: prática clínica 20 anos sem utilidade 1970 : disseminação do MRSA: infecções graves por MRSA endocardite por enterococo alergia às penicilinas

25 Ação da Vancomicina e resistência G M G M G M G M L-ala D-glu G M G M G M G M L-ala D-glu Susceptível Ligação da Vancomicina previne a formação do novo precursor da parede celular. Parede celular bloqueada X-NH 2 D-ala D-ala Resistente Não há ligação da Vancomicina. Formação do novo precursor Parede celular intacta X-NH 2 D-ala D-lac

26 Vancomicina Atividade antimicrobiana: S. aureus e ECN (MS e MR) S. pyogenes Estreptococo grupo B S. pneumoniae(s) e (R) penicilina Estreptococos grupo viridans S. agalactiae Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium Neisseria spp C. jeikeium C. diphtheriae Listeria monocytogenes C. difficile, C. perfringens e outros clostrídios B.anthracis Actinomyces, Lactobacilli, Diphteroides

27 Vancomicina Limitantes de uso: Nefrotoxocidade Ototoxocidade Impurezas PK/PD?? => vancocinemia(dosagem de nível sérico) RESISTÊNCIA

28 Vancomicina Febre, calafrios, flebite Síndrome do homem vermelho (4-5%): Liberação secundária de histamina local e não hiperosmolaridade e não alergia Leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia Neurotoxicidade oto [ ] > 80mg/L Nefrotoxicidade

29 Vancomicina MRSA Pneumococo R penicilina e ceftriaxona Enterococcus faecalis e faecium Alergia penicilina ou R Estreptococo grupo viridans Alergia a penicilina Clostridium difficile Metronidazol Vancomicina

30 Uso prudente da Vancomicina Recomendações para prevenção da resistência a Vancomicina (HICPAC - CDC 1995) Situações que seu uso deve ser evitado: Profilaxia cirúrgica Terapia empírica neutropeniafebril sem evidências de infecção por Gram (+) Terapia de uma hemocultura positiva para ECN Profilaxia local ou sistêmica de colonização cateteres vasculares Descontaminação seletiva do TGI Erradicação de colonização por MRSA Tratamento da colite pseudomembranosa Profilaxia de RN baixo-peso e diálise Tratamento de escolha para pacientes com infecções por MSSA

31 Vancomicina Desvantagens: Parenteral Baixa penetração SNC Menor eficácia quando comparada aos beta-lactâmicos Toxicidademoderada Dosagem sérica em infecções graves Vantagens: Referência para tratamento do MRSA há décadas Resistência é incomum Desfechos clínicos semelhantes aos das novas drogas

32 Brasil : MIC VANCO S.aureus HC-FMUSP (N=137) Emílio Ribas (N=48) Vila Penteado HU-FMUSP Total (N=174) (N=76) (N=395) MIC ,4% 38% 42,3% 7,3% 20,9% 47,9% 31,2% 0 4,6% 41,4% 46% 8% 16,7% 44,5% 38,8% 0 10,4% 41,3% 42,2% 6,1% Oliveira GA et al. J Bras Patol 2001;37(4):

33 Situações onde a vancomicina parece ser desvantajosa Situações bem definidas Infecções causadas pelo MSSA Meningite Insuficiência renal: qual o esquema posológico ideal? MIC >1mg/mL Toxicidade/contra-indicação/falha Desospitalização Situações possíveis Pneumonia Endocardite Infecções graves e bacteremias

34 Teicoplanina Histórico: TeichomycinaA Produto de fermentação do teichomyceticus Amplo uso Europa Não aprovado nos EUA(FDA) Actinoplanes Mais lipofílico vancomicina: excelente penetração tecidos e intracelular.

35 Teicoplanina Mecanismo de ação e farmacologia Semelhante vancomicina Atividade antimicrobiana idem Distribuição, excreção e ligação proteica Meia vida prolongada ~ 24h Excreção: filtração glomerular 80% Ligação proteica: 90% Doses Adultos: 12mg/kg/dose 2 dias => 12 mg/kg/dia Crianças: 10mg/kg/d Neonatos: 6mg/kg/d

36 Teicoplanina Indicações: Idem as da vancomicina Menor nefrotoxicidade(cl creat < 20ml/min) Falhas Corpoestranho Meningite Efeitos adversos: incomuns

37 CLEARANCE DE CREATININA EM PACIENTES COM 14 DIAS DE TRATAMENTO PARA ENDOCARDITE INFECCIOSA Creatinine clearance (ml/min/70kg) P= P= Teste de Wilcoxon Dias de tratamento Teicoplanina Vancomicina Kureishi et al, 1991, AAC, 35,

38 Linezolida ATBsintético Inibe síntese protéica bacteriana AtuamnoiníciodatraduçãodoRNAt Não se espera resistência cruzada AbsorçãoVO Biodisponibilidade 100% Excreçãorenal Efeitos adversos: digestivos, erupção cutânea, descoloração língua, cefaléia Dose:600mgVOouEV12/12hs

39 Linezolida Espectro de ação: Cocos Gram (+) Estafilococos S e R à Oxacilina Estreptococos incluindo S. pneumoniae Enterococos R à Vancomicina Não atua Gram (-) Indicações: PAC e PAV Infecção de pele e partes moles Infecções por ERV (E. faecium) Osteomielite(?)

40 Tigeciclina Classe: glicilciclinas Derivados semi-sintéticos de ATB tetraciclínicos Inibição da tradução proteica Bacteriostática Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30 min) SEM necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal ou hepática Infecções complicadas de pele e partes moles Infecções complicadas intra-abdominais Alternativa para tratamento de Acinetobacter e Enterobactérias MR

41 Tigeciclina Cocos gram +: S.aureus(MRSA) E.faecium(VRE) E.faecalis(VRE) Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Anaeróbios: B. fragilis Prevotellaspp. Peptostreptococcusspp. C. perfringens Bacilos Gram -: E. coli K. pneumoniae K. oxytoca Citrobacterfreundii Enterobactercloacae Enterobacteraerogenes Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacterbaumani NÃO tem ação contrap. aeruginosa

42 Tigeciclina

43 Lipopeptídeos Daptomycin

44 Aspectos gerais - Daptomicina Ligação irreversível à membrana celular de bactérias gram positivas Ligação cálcio dependente Formação de poros ou canais iônicos Efluxo de potássio, despolimerização da membrana, cessação da síntese DNA, RNA e proteínas Morte celular Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas A. Journal of Infect 2007 (55) Eisenstein BI. Clinical Micorbiology and Infection, 2008 (14) 10-16

45 Indicações da daptomicina: EUA, Europa e Brasil EUA 2003 e na Europa 2006 para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas porbactériasgram-positivassusceptíveis 1,2 Aprovado para o tratamento de bacteremia por S.aureus(SAB) e endocardite infecciosa direita(rie) por S.aureus nos EUA desde 2006enaEuropadesde2007 1,2* Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMc causadas por Gram-positivos, bacteremia e endocardite infecciosa direita por S.aureus Nãoestáindicadoparaotratamentodepneumonia 1,2 1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007

46 Obrigada!