Novidades no Antibiograma para a Prática Clínica. Tereza Bandeira Faculdade de Medicina - Unichristus LabPasteur - DASA tereza.bandeira@dasa.com.

Transcrição

1 Novidades no Antibiograma para a Prática Clínica Tereza Bandeira Faculdade de Medicina - Unichristus LabPasteur - DASA tereza.bandeira@dasa.com.br

2 Agência Reguladoras Internacionais Criar e Reavaliar os breakpoints Criar os breakpoints Criar e Reavaliar os breakpoints Os fabricantes de equipamento de TSA devem usar os breakpoints do FDA (Food and Drug Administration)

3 CLSI

4

5

6 TSA Atualizações 2014 Revisão de drogas representantes (surrogate) Enterobacteriaceae Cefazolina Ponto de corte (PC) para ITU não-complicada Cefepime - SDD Acinetobacter spp mudança de PC Salmonella spp Azitromicina Breakpoints para Salmonella Typhi e Salmonella paratyphi Fluorquinolona disco-difusão para Salmonella spp Carbapenemase teste para bactérias gram-negativas PCEp PC epidemiológico Corynebacterium spp - PCs

7 Atualizações gerais... Revisão de drogas representantes (surrogate) Mais um critério acrescentado : sensível dose-dependente - SDD Um ou outro

8 Estabelecendo pontos de corte... Dados necessários : 1. distribuições da MIC e do ponte de corte do tipo selvagem; 2. marcadores de resistência, fenotípica e genotípica; 3. os dados PK / PD de modelos animais e estudos em humanos; 4. dados sobre o desfecho tanto clínico quanto bacteriológico, a partir de ensaios clínicos adequados e os MICs do agente causal nesses estudos. Obs: Para o estabelecimento de pontos de corte e diâmetro do halo de inibição, são necessários dados adicionais que estabelecem a relação entre os diâmetros e os MICs.

9 Audrey Schuetz, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 77 (2013) H.M. Nguyen, C.J. Graber / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 76 (2013) CEFAZOLINA PONTOS DE CORTE PARA ITU NÃO-COMPLICADA

10 Enterobacteriaceae Cefepime pontos de corte revisados e adicionado SDD Cefazolina novo PC para urina

11 Cefazolina MIC (ug/ml Sensibilidade cruzada Enterobacteriaceae > ,5 0,25 0,12 0,12 0,25 0, >16 Cefalexina MIC (ug/ml JMI Laboratories. CLSI Meeting Agenda Books, 2013

12 Cefazolina MIC (ug/ml Sensibilidade cruzada Enterobacteriaceae > ,5 0,25 0,12 0,12 0,25 0, >16 Cefpodoxime MIC (ug/ml JMI Laboratories. CLSI Meeting Agenda Books, 2013

13 Atividade de Cefalosporina oral para Enterobacteriaceae Não existe ponto de corte para algumas cefalosporinas orais para tratar ITU por BGN (p. ex.: cefalexina) Resultados de cefazolina e cefalotina são usados para predizer a cefalexina Os pontos de corte da cefazolina são determinados para níveis séricos e superestimados para tratamento de ITU O ponto de corte de cefalotina superestima resistência para algumas drogas Pontos de corte de cefazolina específicos para ITU devem ser determinados para predizer a atividade oral de cefalosporinas

14 2 pontos de corte para Cefazolina Classe Droga S I R Cefalosporina parenteral Cefalosporina oral Cefazolina 2 ug/ml 4 ug/ml 8 ug/ml Cefazolina (para ITU não-complicada) 16 ug/ml - 32 ug/ml (19) Rx: O resultado da cefazolina prediz o resultado para agentes orais como cefaclor, cefdinir, cefpodoxime, cefprozil, cefuroxime axetil, cefalexina e loracarbef quando usados para tratamento de ITU devido a E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis. Cefpodoxime, cefdinir e cefuroxime axetil podem ser testados individualmente porque alguns isolados podem ser sensíveis a estes agentes quando forem resistentes a cefazolina. (20) Para predizer o resultado para cefalosporina oral para o tratamento de ITUs, o teste com cefazolina é preferível do que com cefalotina

15 Acinetobacter spp Adicionado PC para doripenem Revisados PC para imipenem e meropenem MIC ug/ml MIC ug/ml S I R S I R Imipenem Meropenem Doripenem

16 Staphylococcus aureus Eliminado teste disco-difusão para VRSA Ênfase ao potencial de vanco-s tornar-se vanco-i quando do uso de terapia prolongada com vancomicina

17 Intermediário vs SDD Intermediário implica em eficácia clínica em sítios orgânicos onde: as drogas são fisiologicamente mais concentradas ( quinolonas e beta-lactâmicos em urina) se uma dosagem maior que a usual pode ser usada (beta-lactâmicos) prover uma zona cinza SDD aplicado somente quando múltiplas opções de dosagens são aprovadas espera-se a mesma resposta do S se altas doses ou numa frequência maior podem ser usadas.

18 Categorias interpretativas MIC e Disco-difusão Antes 2014 Sensível Sensível - Sensível dose-dependente Intermediário Intermediário Resistente Resistente Não-sensível Não-sensível M100-S24, pg 29, 2014

19 Porque SDD e não intermediário? Necessidade de refinar resultados sensíveis para maximizar o uso de drogas disponíveis Intermediário subestimado por médicos que geralmente o descartam como R SDD prover doses específicas e permite: altas doses podem ser usadas se MIC em SDD... baixas doses podem ser efetivas se MIC de S... SDD é atualmente aceito e utilizado para fungos

20 John Turnidge PONTOS DE CORTES PARA AZITROMICINA

21 Azitromicina para tratamento de infecção por Salmonella Terapia antimicrobiana é recomendada para S. typhi e S. paratyphi Resistência antimicrobiana tem aumentado Azitromicina é equivalente em eficácia à ceftriaxona Ambas as opções EV e oral Hassing et al. Emerg Infect Dis. 2014

22 No de isolados No de isolados Distribuição dos MICs de Azitromicina para Salmonella S. typhi Azitromicina MIC (ug/ml) S. paratyphi Azitromicina MIC (ug/ml)

23 Critérios interpretativos - Azitromicina. A recomendação do subcomitê do CLSI Sensível Não-sensível MIC (ug/ml) Disco-difusão (mm) "Os critérios interpretativos foram baseados nos dados de distribuição do MIC"

24 Robert Skov & Karen Bush TESTE DE DISCO-DIFUSÃO PARA FLUORQUINOLONAS

25 Pontos de corte de FQ para Salmonella Pontos de corte de FQ foram previamente revisados Decisão para disco-difusão: O ácido nalidíxico não detecta resistência mediada por plasmídeo O disco de ciprofloxacina é melhor para detectar resistência, mas o diâmetro da zona de cepas sensíveis está perto do ponto de corte um problema de acurácia. Existe um disco melhor? SKOV R.; MATUSCHEK E.; AHMAN J.; PETERSEN A.; TORPDAHL M.; KAHLMETER G., ECMID, 2014

26 Teste com o disco de Ciprofloxacina

27 Teste com o disco de Pefloxacina - EUCAST

28 Teste de FQ disco-difusão CLSI recomendará ambos os discos de ciprofloxacina e pefloxacina Um comentário será adicionado para pefloxacina como disco preferido embora nenhum disco de FQ detecte todos os mecanismos de resistência Limitações da pefloxacina: disco não disponível para teste

29 Robin Patel & Maria Traczewski CARBAPENEMASES

30 Carba NP Journal of Clinical Microbiology 51 (9) p , September 2013

31 CarbaNP teste (a) A maioria dos isolados KPC-positivos neste estudo virou um amarelo definitivo no prazo de 15 min, após a inoculação da cepa teste. (b) carba PN leitura em até 2 h. (c) Os isolados foram testados em tubos pares; aqueles rotulados "a" contem solução A (tampão/indicador de ph) e os tubos rotulados como "b" contêm solução A + imipenem. (d) Tubo1 - controle de KPC-positivo Klebsiella pneumoniae (BAA-1705); (e) tubos 2 - controle de KPC negativo - K. pneumoniae (BAA-1706);

32 Darcie Roe-Carpenter PONTOS DE CORTE EPIDEMIOLÓGICOS

33 E se não houver ponto de corte (PC)? A droga é usada clinicamente, mas não há PC O teste de sensibilidade é importante? Porque não há PC? dados insuficientes PK/PD e clínicos Exemplo específico: Salmonella spp e azitromicina

34 Estratégias... Usar os dados da distribuição de MIC ou usar os PCs de um microrganismo similar doc. M45 (CLSI) Determinar um PC epidemiológico baseado na distribuição dos MICs uma estratégia copiada do EUCAST

35 0,13 0,25 0, PC ecológico (PCE) x PC clínico PCEp PCCl

36 0,13 0,25 0, PC ecológico (PCE) x PC clínico População resistente PCEp PCCl

37 0,13 0,25 0, PC ecológico (PCE) x PC clínico População sensível (selvagem) PCEp PCCl

38 Como usar o PCEp Um PCEp pode identificar isolados com sensibilidade diminuída comparável à população normal um alarme precoce da emergência de resistência uma ferramenta epidemiológica útil Um PCEp não pode identificar um isolado como um provável fracasso terapêutico

39 Categoria sensível dose dependente (S-DD) Impacto clínico PCs para cefalosporinas Revisados Enterobacteriaceae elevados Aplicação das regras PK/PD Detectar ESBL PCs para sensibilidade reconsiderados: Ceftriaxona S 1 ug/ml Ceftazidime S 4 ug/ml Cefepime S 8 ug/ml????

40 Cefepime - meta terapêutica alcançada T>MIC % Dose MIC Q Q Q Q ,08 0 2Q ,08 2Q Q Q , Q Q

41 Cefepime - meta terapêutica alcançada T>MIC % Dose MIC Q Q Q Q ,08 0 2Q ,08 2Q Q Q , Q Q

42 Sensível dose-dependente (S DD) Doses de 2gQ8 - mais altas taxas de meta terapêutica alcançada Baixas doses tem boas taxas de metas alcançadas apenas nos MICs de 1-2 ug/ml Comumente apenas uma minoria de pacientes recebem as mais elevadas doses Possível solução: A categoria Intermediária implica na possibilidade de eficácia clínica em sítios onde a droga é fisiologicamente concentrada... ou quando altas doses podem ser administradas (ex: betalactâmicos) CLSI M23-A3

43 Cefepime e S-DD Indicação Dosagem 2013 Atualizado 2014 ITU moderada / Pielonefrite 0,5-1g Q12h Mod-severa pneumonia 1-2g Q12h 1-2g Q8-12h Severa ITU 2g Q12h Intraabdominal 2g Q12h 2g Q8-12h Neutropênico febril (empírico) 2g Q8h FDA Label

44 Critérios interpretativos para Cefepime Enterobacteriacea, CLSI 2014 Critério interpretativo por MIC (ug/ml) e diâmetro do halo (mm) S SDD I R ug/ml mm Notas: critério interpretativo para S é baseado na dosagem de 1g Q12h Tabela 2A SDD 4 ug/ml baseado em 1g Q8h ou 2g Q12h SDD 8 ug/ml baseado em 2g Q8h SDD no diâmetro do halo deve ser tratado como se fosse MIC 8ug/mL CLSI, M100-S24, Janeiro 2014

45 Critérios interpretativos para Cefepime Enterobacteriacea, FDA 2014 Critério interpretativo - MIC (ug/ml) S I R Enterobacteriacea P. aeruginosa Notas: Para isolados de Enterobacteriaceae com resultado INTERMEDIÁRIO usar a dose de 2g Q8h em pacientes com função renal normal. Label FDA aprovado em 01/05/2014

46 Cefepime para Enterobacteriaceae produtoras de AmpC Tamma et al comparou o sucesso terapêutico de infecções devidas a espécies dos gêneros Enterobacter, Citrobacter e Serratia hiper-produtoras de AmpC Cefepime vs Meropenem MIC de Cefepime < 2 ug/ml em quase todas Pareadas por escore de propensão Nenhuma diferença na mortalidade em 30 dias Nenhuma diferença na taxa de permanência pós-infecção.

47 MICs de cefepime para ESBL (+) e AmpC (+) em E. coli e Klebsiella Nenhum ESBL AmpC Ambos ,25 0, Kohner PC et al, J Clin Microbiol, 47:2419,2009

48 Cefepime para Infecção da Corrente Sanguínea (ISC) devido Enterobacteriaceae ESBL pacientes com ISC por Enterobacter tratados com cefepime ou carbapenem bacteriemia persistente 1 dia mortalidade intra-hospitalar análise ajustada por regressão e escore de propensão Resultado: nenhuma diferença para cefepime vs carbapenem Siedner MJ et al, Clin Infect Dis, 58: 1554, 2014

49 Cefepime para Infecção da Corrente Sanguínea (ISC) devido Enterobacteriaceae ESBL + Para ICS, 17 pacientes tratados com cefepime e 161 com carbapenem Falha terapeutica OR 6,2 Mortalidade OR 7,1 Resultados similares na regressão multivariada Nenhum caso de mortalidade por sepse quando MIC 1 ug/ml Conclusão: muito cedo para considerar cefepime uma opção segura para tratar ESBL +... particularmente aqueles cujo MIC 2 ug/ml Lee N-Y et al, Clin Infect Dis 56: 488, 2013

50 Impacto da mudança do critério interpretativo Baixo ponto de corte eleva a segurança de tratar cepas sensíveis Categoria SDD diminui a pressão para usar outra droga Necessita educação em serviço Prescritores, Farmacêuticos, Microbiologistas, Infectologistas O que não mudou Necessidade de controle Atenção a dosagens para disfunção renal

51 Continua com PC de 8 ug/ml para Enterobacteriaceae?? Atinge a meta se a dose for de 2 g a cada 8 horas, mas... Alguns estudos publicados mostram: 77% dos pacientes recebem < 6 g/dia 56% dos pacientes recebem <4g/dia falha terapêutica com cepas de MIC de 4 a 8 ug/ml CLSI, Janeiro de 2014

52 β-lactâmicos vs β-lactamases Existem mais de β-lactamases relatadas

53 Carbapenemases Carbapenemases da classe A Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), GES, SME Carbapenemase da classe B Metalo-β-lactamase: NDM-1, VIM, IMP Carbapenemase da classe D Oxa23, Oxa24, Oxa48, Oxa58 Problema: a maioria destes genes estão em elementos móveis!!!!!

54 Carbapenen resistant Enterobacteriaceae CRE Epidemiologia Epicentro da bla KPC cepa ST258 Nordeste USA e se espalhou para: Israel, Grécia, Italia e América do Sul India e Paquistão epicentro de bla NDM-1 epidêmica e se espalhou para o Reino Unido e Europa Cepas com bla IMP, bla VIM e bla OXA são frequentemente reportadas na Europa

55 CRE desafio clínico Resultados de difícil interpretação presença de vários determinantes de resistência em uma cepa Testes fenotípicos muito lentos! Testes genotípicos viáveis!? Mecanismos alternativos de resistência como perda de porina e super expressão de bombas de efluxo devem ser levados em conta!!

56 Solução Todos os 5 genes que codificam para KPC, NDM- 1, VIM, IMP e OXA-48, são genes adquiridos, mobilizados em transposons e plasmídeos e sua presença é relacionada à resistência à carbapenêmicos. Estratégia de rápida genotipagem é usada em método de amplificação para identificar a presença destes determinantes de resistência como um preditor da resistência a carbapenêmicos e a sua ausência denota sensibilidade

57 Testes comerciais Biomerieux BioFire PCR Nested bla KPC Cepheid Molecular Beacon assay bla KPC, bla NDM -1, bla IMP e bla OXA-48 Check-Points Ligation / amplification microarray Carbapenemase, ESBL, AmpC genes Quiagen TaqMan PCR assay Carbapenemase, ESBL, AmpC genes PLEX-ID Eletrospray ionization-mass spectrometry - Carbapenemase, ESBL, AmpC genes Não esquecer outros mecanismos!!! Porinas e Bombas de efluxo alternativas - rápida genotipagem.

58 Breakpoints do EUCAST Para Corynebacterium SPP

59

60 Conclusão Essas mudanças e a informação que será disseminada junto com elas permitirão um uso racional e efetivo de antimicrobianos. There will be a steep learning curve. Obrigada!!!!!