Evidências de vida real sobre FA na prática clínica: decisões de tratamento e considerações

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1 Evidências de vida real sobre FA na prática clínica: decisões de tratamento e considerações Evidências de vida real sobre FA na prática clínica: decisões de tratamento e considerações A. John Camm, MD: Olá, meu nome é John Camm, sou da St George s University de Londres. Bem-vindos a esse programa, intitulado Evidências de vida real sobre fibrilação atrial aplicadas em cuidados clínicos: decisões de tratamento e considerações. Evidências de vida real sobre FA na prática clínica: decisões de tratamento e considerações Moderador A. John Camm, MD Professor de Cardiologia Clínica St. George's University de Londres Cardiologista especialista Departamento Cardiotorácico St. George's Hospital Londres, Reino Unido Integrantes do painel Hoje aqui no Encontro da ACC em Orlando, na Flórida, vão se juntar a mim Craig Coleman, professor de Prática Farmacêutica na Escola de Farmácia da University of Connecticut, e Manesh Patel, professor de Medicina do Medical Center da Duke University. Integrantes do painel Craig Coleman, PharmD Professor de Prática Farmacêutica Departamento de Prática Farmacêutica Universidade de Connecticut Escola de Farmácia Storrs, Connecticut, EUA Manesh R. Patel, MD Professor de medicina Chefe da Divisão de Cardiologia Departmento de Medicina Centro Médico da Universidade Duke Durham, Carolina do Norte, EUA

2 NOACs na prevenção de AVC em FA Dr Camm: Sejam bem-vindos todos da plateia. Hoje vamos discutir alguns dados novos que estão aparecendo na área das evidências de vida real. Temos um grande número de evidências sobre a terapia com NOACs (anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K) geradas por ensaios clínicos de fase III, com 72 mil pacientes nos ensaios clínicos de fase III básicos, que avaliaram esses medicamentos NOAC para fibrilação atrial. No momento também estão se acumulando muitas informações, provenientes de várias fontes, relacionadas ao que está acontecendo com esses medicamentos na prática clínica comum. NOACs na prevenção de AVC na FA Um grande número de evidências corrobora a segurança e a eficácia dos NOACs para a prevenção de AVC em pacientes com FA As evidências vêm de ensaios clínicos randomizados de grande escala, com >72 mil pacientes Temos a responsabilidade, e de certo modo a obrigação, de examinar esses dados. Por exemplo, é comum que os reguladores precisem conhecer essas informações. Muitas dessas informações estão sendo publicadas pela imprensa, e estamos começando a entender como lidar com isso. Estamos começando a ver cada vez mais que elas exploram áreas que os ensaios clínicos não exploraram. Craig, conte para nós um pouco sobre os diferentes tipos de evidência de vida real, e comece a explicar como podemos tentar entender esses dados. Definição de evidências de vida real Craig I. Coleman, PharmD: Evidência de vida real é um termo abrangente que inclui uma variedade de delineamentos de estudos. Em sua forma mais simples, muitas vezes discutimos os estudos clínicos retrospectivos. Eles podem ser estudos que são feitos no seu próprio hospital, usando o prontuário eletrônico do paciente ou uma revisão das fichas médicas, ou até mesmo bases de dados internas do hospital que são mantidas para fins de garantia de qualidade. Também temos as análises das bases de dados de seguradoras, várias foram feitas recentemente na área de anticoagulação. Essas são grandes bases de dados mantidas pelas empresas de seguro de saúde para assegurar um reembolso apropriado dos serviços prestados por médicos e outros profissionais de cuidados de saúde. É claro que esses dados também podem ser usados para fins de pesquisa. Por último, temos os registros prospectivos e os estudos não intervencionistas de fase IV. Esses são os mais similares a um ensaio clínico randomizado. Claro, eles não têm o componente da randomização, mas têm outros aspectos. Eles são muito similares a um ensaio clínico randomizado. Definição de evidências de vida real Força das evidências Fraca Forte Evidências de vida real Estudos clínicos retrospectivos PEP, revisão das fichas médicas, base de dados do hospital Bases de dados de seguradoras Registros prospectivos Estudos não intervencionistas de fase IV Ensaios clínicos Critérios rígidos de inclusão e exclusão Protocolo rígido de estudo Taxas de evento adjudicadas objetivamente

3 Usos das evidências de vida real Esses estudos de evidências de vida real estão sendo usados por muitas razões diferentes. Uma área em particular, ou mesmo vários países, ou por meio de diferentes organizações, como a ACC, podem ser usadas para iniciativas de melhoria da qualidade. Nos EUA, por exemplo, a FDA usa evidências de vida real para programas de farmacovigilância para assegurar que os medicamentos tenham um desempenho seguro no contexto de vida real. É claro que podemos fazer uma pesquisa comparativa de efetividade, comparando o medicamento A ao medicamento B, para ver se estamos observando resultados similares com base no que foi previsto nos ensaios clínicos randomizados. Usos das EVR Fonte Melhoria da qualidade Programas de farmacovigilância Pesquisa de efetividade comparada Padrões de prescrição e uso da medicação Objetivo O Memorial Sloan Kettering Clinical Pathway examinou a rivaroxabana para TEV relacionado ao câncer na prática diária Comunicado/análises de segurança da FDA ex, pioglitazona e câncer de bexiga (usando a base de dados do Kaiser Permanente do norte da Califórnia) Usa múltiplas análises de bases de dados de seguradoras para comparar a efetividade dos medicamentos ORBIT-AF, GARFIELD-AF Múltiplas análises de bases de dados de seguradoras Há algumas coisas que o ensaio clínico randomizado definitivamente não consegue fazer, como examinar os padrões de prescrição na utilização da medicação. Estudos como o GARFIELD e o ORBIT, que eu sei que o Manesh vai discutir daqui a pouco, são ótimos exemplos de evidências de vida real que podem responder perguntas que não poderiam ser respondidas no contexto de um ensaio clínico randomizado. Por último, para cumprir os requisitos de órgãos regulamentadores, como os que você mencionou, temos estudos como o XANTUS ou XALIA, e, nos EUA, estudos de vigilância após a comercialização. Cumprir obrigações regulamentares Os estudos específicos podem se encaixar em diversas categorias. Vigilância de segurança após a comercialização XANTUS, XALIA Dr Camm: Acho que você resumiu bem para nós os tipos de evidências de vida real, mas como começar a entender a qualidade dessas evidências? É óbvio que nem todos esses estudos nos dão resultados similares. Entre os leitores há uma preocupação sobre o que tudo isso significa, porque um estudo diz que X é melhor que Y, e outro diz que Y é melhor que X. Manesh R. Patel, M: Concordo totalmente. Acho que essa é uma questão importante. Como manejar ou fazer uma lista de controle sobre o que está realmente acontecendo como essas evidências de vida real? O que estamos tentando fazer? Outra coisa é que acho que me concentraria apenas no que você acabou de falar, qual é a pergunta que estamos tentando responder? Dr Coleman: Certamente. Está claro que há muitos aspectos diferentes, como em um ensaio clínico randomizado, ou qualquer delineamento de estudo. Há muitos aspectos diferentes que contribuem para a validade e como devemos interpretá-los e usá-los na prática clínica. Poderíamos elaborar mais, provavelmente até ministrar um curso de pós graduação de como interpretá-los. Da perspectiva do clínico, geralmente há três coisas fundamentais a se fazer que eu gostaria de lembrá-los.

4 Avaliação da qualidade das evidências de vida real A primeira é se fazer a pergunta, os resultados da análise fazem sentido para você, em termos clínicos? Somos clínicos inteligentes, sabemos como examinar os dados, conhecemos nossos estados de doença. Deveríamos conseguir examinar os dados e ver se faz sentido. Para dar um exemplo, se você lê um estudo, e está pensando em dois anticoagulantes, e parece que os agentes são relativamente similares, assim como sua capacidade de prevenir AVC. Ambos reduzem a hemorragia intracraniana no mesmo grau. De repente, notamos que um medicamento está associado a uma mortalidade maior que o outro. Faça a pergunta: como clínico, com base no que sei sobre fibrilação atrial não valvar, como é que isso acontece? Será mesmo que é o medicamento que está por trás disso, ou será outra coisa? Novamente, depende das suas perguntas, o que estamos realmente perguntando? Se queremos fazer a pergunta: esses medicamentos estão se comportando como deveriam, ou como achávamos que deveriam com base nos ensaios clínicos randomizados? Precisamos fazer essas perguntas. Avaliação da qualidade das EVR Os resultados fazem sentido clinicamente? Quais perguntas o estudo tenta responder? Como os resultados se comparam ao conhecimento prévio sobre FANV? Dr Camm: Esse é um bom exemplo, examinando os vários estudos com rivaroxabana. Sei que você também está envolvido nessa análise. Se você examinar, acho que são 6 estudos com rivaroxabana, temos taxas de sangramento maior entre 2% ao ano e 20% ao ano. [1] Dr Patel: Certamente. Dr Camm: Também vi dados que você apresentou examinando uma única base de dados, usando diferentes algoritmos para avaliar as taxas de sangramento maior, com resultados completamente discrepantes. Avaliação da qualidade das evidências de vida real: cont. [2,3] Dr Coleman: Certamente. Esse é o segundo aspecto que eu queria discutir, porque acho que todos os clínicos devem examinar isso. Quando examinamos um estudo de base de dados de seguradora, ou qualquer análise de vida real, é preciso se perguntar, eu confio na definição do desfecho? Obviamente, é nisso que os registros prospectivos, estudos não intervencionistas, é nisso que eles realmente se destacam. Eles têm desfechos predefinidos, resultados adjudicados, similares a um ECR, mas no caso de outros tipos de estudos de vida real, como as bases de dados de seguradoras, que não são nem um pouco raros, precisamos avaliar também a qualidade do desfecho. Ele foi validado? Ele é preciso, em termos da sensibilidade, especificidade, para identificar o desfecho? Avaliação da qualidade das EVR (cont.) Os resultados fazem sentido clinicamente? Quais perguntas o estudo tenta responder? Como os resultados se comparam ao conhecimento prévio sobre FANV? Você confia nos desfechos e nas suas definições? Os desfechos foram validados? A base de dados está bem definida? Os critérios do STROBE [a] e do RECORD [b] oferecem um esquema para avaliar a qualidade dos estudos de vida real. a. site do STROBE; b. site do RECORD.

5 Há recomendações. Quando se fala em ensaios clínicos randomizados, falamos do CONSORT, e sobre as coisas que deveríamos estar incluindo no artigo. Quando se fala em evidências de vida real, temos recomendações, como as do STROBE e do RECORD, para discutir o que precisamos apresentar no artigo. Uma dessas coisas que eles recomendam é que precisamos fornecer informações que comprovem a validade daquele desfecho de evidência de vida real. Dr Patel: Acho que no primeiro exemplo que você deu, eu acharia que, se eles tinham taxas similares de AVC, mas mortalidade maior, será que é só porque os pacientes mais enfermos estão recebendo uma das terapias? Entendo o segundo exemplo, me preocupa o que o John disse, quando há taxas de sangramento muito variáveis e discordantes, será que o problema é como as medimos, quem medimos e qual o algoritmo usado? Infelizmente, realmente é preciso prestar muita atenção a essas coisas, porque é isso que vamos tentar replicar, o que vimos, ou se estão sendo usadas na prática como deveriam. Dr Camm: Uma das minhas preocupações, Craig, é que muitas dessas evidências de vida real são obtidas de forma relativamente rápida a partir das bases de dados, e geralmente não há tempo para os pesquisadores escreverem um artigo sobre o que vão fazer. Não há um compromisso com a análise que vai ser feita antes de que seja feita. Sempre se pode imaginar que durante um processo analítico, isso possa variar consideravelmente dependendo dos resultados que estão emergindo da análise. Gostaria muito de ver algo como um artigo, ou pelo menos um registro desses estudos, antes que sejam feitos. Dr Coleman: Acho que isso é bem justo. Para constar, é possível sim inscrever um estudo observacional, até mesmo uma análise de banco de dados de seguradora, no site de ensaios clínicos clinicaltrials.gov. Acho que é uma ideia excelente, algo que as organizações, revistas, deveriam começar a exigir para ver se acontece mesmo. Dr Camm: Acho que isso deixaria os clínicos muito mais seguros.

6 Avaliação da qualidade das evidências de vida real Dr Coleman: O terceiro aspecto com o qual todos os clínicos deveriam se preocupar é a validação externa ou potencial de generalização dos resultados do estudo. Para evidências de vida real, geralmente usamos bases de dados dos EUA, da Dinamarca, de Taiwan. Não quero dizer que deveríamos ignorar os dados de fora do seu país, mas certamente observamos que análises similares feitas em países de origem diferentes, por exemplo, registro dos EUA vs. dinamarquês, têm resultados diferentes. John, acredito que seria possível até dizer que no XANTUS você observou resultados diferentes ou padrões de prescrição diferentes entre os vários países. Avaliação da qualidade das EVR (cont.) Os resultados fazem sentido clinicamente? Quais perguntas o estudo tenta responder? Como os resultados se comparam ao conhecimento prévio sobre FANV? Você confia nos desfechos e nas suas definições? Os desfechos foram validados? A base de dados está bem definida? O estudo tem validade externa? Os resultados são generalizáveis para a sua população de pacientes? Dr Patel: Isso está relacionado a práticas locais e provavelmente ao tipo de prática que é importante localmente. Temos que pensar nisso quando pensamos em como cuidamos dos nossos próprios pacientes. Dr Coleman: Certamente pode afetar os desfechos. XANTUS [4] Dr Camm: Posso contar para vocês um pouco sobre as informações recentes do XANTUS. Vocês se lembram do estudo, era um estudo observacional de 1 ano. Era um estudo do tipo não intervencionista, o que significa que não era possível entrar em contato com o médico para dizer que estava fazendo algo errado, porque a ideia era justamente descobrir o que ele estava fazendo e quais as consequências disso. Nesse estudo também estávamos examinando um medicamento em particular, nesse caso a rivaroxabana. O estudo durou um ano. XANTUS Objetivo: Coletar dados de vida real sobre eventos adversos em pacientes com FANV tratados com rivaroxabana para determinar o perfil de segurança da rivaroxabana para os vários tipos de perfil de segurança encontrados na prática clínica de rotina Estudo de fase IV prospectivo, de braço único, observacional e não intervencionista População do estudo: Pacientes com FA não valvar (n=6.000) da Europa que iniciaram tratamento com rivaroxabana para prevenir o AVC ou o embolismo sistêmico não SNC Rivaroxabana; decisão sobre a duração do tratamento feita pelo médico responsável Pesquisadores coletam dados na visita inicial, na alta do hospital (se aplicável) e trimestralmente 3 Desfechos primários: Sangramento maior (definição da ISTH), óbito geral, qualquer outro evento adverso Desfechos secundários: AVC e ES não SNC Visita final 1 ano b Camm AJ, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:

7 XANTUS, XANTUS-EL, XANAP[5-7] A primeira parte do estudo foi feita na Europa, no Canadá e em Israel, e recrutou cerca de 7 mil pacientes. Posteriormente ele foi ampliado para uma escala global, com países do Pacífico Asiático, em um estudo denominado XANAP, e países do Oriente Médio e da América Latina, em um estudo denominado XANTUS EL. No total, cerca de 16 mil pacientes foram convidados a participar do registro, e quase concordaram. Eles foram acompanhados durante um ano. XANTUS, XANTUS-EL, XANAP XANTUS [a] (N = 6784) Europa, Israel e Canadá XANTUS-EL [b] (N = 2064) Oriente Médio, Leste Europeu, África e América Latina XANAP [c] (N = 2273) Pacífico Asiático XANTUS XANTUS-EL XANAP a. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37: ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov. NCT XANTUS Perfil de tratamento com [5, 8-10] rivaroxabana Alguns desses pacientes vieram, a maioria, da Europa e do Canadá, e houve algumas contribuições menores de lugares como a América Latina ou a América do Sul. Um número significativo veio da região do Pacífico Asiático. Com isso em mente, é interessante pensar em como os pacientes são tratados nessas diferentes partes do mundo. Se existe um lugar do mundo onde o tratamento é bem diferente, é no Pacífico Asiático, onde os médicos tendem a usar uma dose menor do medicamento. Eles faziam isso com a varfarina, por exemplo, quando a varfarina era o único anticoagulante disponível. Eles mantinham os pacientes em uma RNI mais baixa. Com os agentes que usamos atualmente, os medicamentos NOAC, eles tendem a usar uma dose mais baixa, não apenas 15 mg de rivaroxabana com também, em muitas partes da Ásia, se houver alguma limitação renal pelo menos, eles chegam a 10 mg de rivaroxabana por dia. XANTUS Perfil de tratamento com rivaroxabana Pacientes, % ,1 25,1 78,8 20,8 1,8 0,5 XANTUS agregado [1] [a] XANTUS XANTUS [b] [2] XANAP XANAP [c] X [3] XANTUS-EL XANTUS-EL [d] [4] XANTUS agregado: duração do tratamento (média ± DP) foi de 324,5±117,80 dias, com mediana de 366 dias; persistência no tratamento após 1 ano era de 77,4%. a. Kirchhof P, et al. ESC Abstract 86691; b. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37: c. Kim YH et al, APHRS Poster 2-116; d. Turpie AGG, et al. CardioAlex ,8 43,8 6,4 80,3 20 mg de rivaroxabana 15 mg de rivaroxabana Outra dose 18,9 0,8

8 XANTUS agregado: desfechos globais de segurança [8] Obviamente isso faz diferença, e estamos começando a examinar esses resultados e ver, por exemplo, que as taxas de AVC são maiores quando essas doses mais baixas de rivaroxabana são usadas. É claro que as taxas de sangramento são menores, em nível correspondente. Dr Patel: Acho que essa é uma observação importante que vamos discutir um pouco em relação ao ORBIT também. Acho que a observação para muitos desses registros ou dados de vida real é primeiro pensar, esses agentes estão sendo usados da forma como foram estudados? Essa é a principal pergunta. Dr Camm: Os resultados do XANTUS ao redor do mundo, sem distinção de lugar, foram bastante encorajadores. A taxa de sangramento maior foi de 1,7% ao ano. A taxa de AVC foi de 1%. A taxa de mortalidade foi de 1,9%. Uma das coisas que nos interessava muito é se havia algo que podia ser feito sobre essa taxa de sangramento maior. Examinamos a população do XANTUS, especificamente, para ver quais eram os principais fatores de risco para sangramento. XANTUS agregado: desfechos globais de segurança Taxa de incidência (eventos/100 pacientes-anos) (1,5; 2,0*) 1,7 *Representa IC de 95%. Kirchhof P. et al, Eur Heart J. 2017;38: (0,8; 1,2*) 1,0 (1,6; 2,2*) 1,9 Sangramento maior AVC/ES Óbito geral XANTUS: fatores de risco para sangramento maior [10] Eles incluíam três fatores de risco que eram obviamente modificáveis: hipertensão não controlada, uso de AINEs, por exemplo, e de outros medicamentos com o potencial de aumentar o sangramento e consumo elevado de álcool. Havia esses três fatores de risco e havia outros que não eram realmente modificáveis. Aproveitamos a oportunidade, com base nos dados do XANTUS, para modelar o efeito do que aconteceria se você reduzisse esses fatores de risco modificáveis e os eliminasse. XANTUS Fatores de risco para sangramento maior Fatores de risco Hipertensão não controlada: sim vs não AP, AINEs ou paracetamol concomitantes: sim vs não Álcool: consumo pesado vs abstinência/leve Álcool: consumo médio vs abstinência/leve Razão de Risco (IC de 95%) 1,79 (1,05; 3,05) 1,80 (1,24; 2,61) 2,37 (1,24; 4,53) 0,95 (0,62; 1,46) Valor de P 0,034 0,002 0,009 0,819 População, % Fatores de risco modificáveis População global do XANTUS XANTUS População sangr. maior Fatores de risco Fatores de risco não modificáveis modificáveis + não modificáveis Sem fatores de risco Kirchhof P, et al. ESC 2016.

9 XANTUS: Efeito modelado dos fatores de risco modificáveis [10] Descobrimos que podíamos reduzir a taxa anual de sangramento maior de cerca de 17% para cerca de 1,7%, bastando apenas eliminar os chamados fatores de risco modificáveis. Isso foi bastante animador. Dr Patel: Incrível, pode ser difícil de fazer às vezes, mas muito incrível, e deve servir de incentivo. Como vimos a partir de outros dados de ensaios, mesmo nos dados das concentrações de vale, que a distribuição mais ampla do que acontece com um paciente é o sangramento maior. É mais frequente e provavelmente induzido por fatores que não têm nenhuma relação com os agentes, mas muita relação com o que os pacientes fazem. XANTUS Resultados de acordo com a dosagem [5] Dr Camm: Com isso em mente, gostaria de falar para vocês de uma outra pequena informação do XANTUS. Estávamos encarando uma situação em que alguns pacientes receberam a dose completa de rivaroxabana, 20 mg, enquanto outros receberam uma dose menor, 15 mg na maioria dos casos. Examinando os pacientes com a menor dose, apenas metade tinha função renal reduzida. A outra metade, claro, estava recebendo a dose completa e estavam recebendo doses altas demais. Havia algum outro problema também, porque a dose baixa estava associada a uma taxa maior de AVC, o que talvez seja compreensível, mas também a uma taxa maior de sangramento e a uma taxa maior de mortalidade. XANTUS Efeito modelado dos fatores de risco modificáveis XANTUS: Probabilidade prevista de eventos de sangramento maior segundo um modelo multivariável Paciente com todos os fatores de risco modificáveis* Paciente com 2 fatores de risco modificáveis* Paciente com 1 fator de risco modificável* Paciente sem nenhum fator de risco modificável* Paciente "típico" para todos os fatores de risco *E "típicos" para fatores de risco não modificáveis. Kirchhof P, et al. ESC XANTUS Resultados de acordo com a dosagem 2,3 1,6 3,1 Probabilidade prevista de eventos de sangramento maior derivados do tratamento e adjudicados no dia 400 1,8 0,162 0,082 0,038 0,017 0,021 Sangramento maior, óbito geral e eventos tromboembólicos ocorreram com taxas maiores de incidência para doses de 15 mg vs. 20 mg Taxa de incidência Eventos/100 pacientesanos Dose de 15 mg Dose de 20 mg 3,7 1,4 AVC/ES/AIT/IM Sangramento maior Mortalidade 28/ / / / / /5.336 Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:

10 XANTUS Dosagem inadequada [5] O alarme começou a soar. Decidimos que seria necessário examinar as características da população que recebeu a dosagem inadequada, fosse ela alta ou baixa. Eram pacientes mais velhos, que tinham muito mais fatores de risco, escores CHA 2 DS 2 -VASc mais elevados, escores HAS-BLED mais elevados. Então suspeitamos que as comorbidades subjacentes eram o que estava causando todas essas taxas maiores de evento. Quando examinamos o risco, descobrimos que, se combinássemos todos esses eventos adversos, a razão de risco era cerca de 50% maior devido à dosagem inadequada. Após corrigir para a comorbidade subjacente, a razão de risco voltava para a linha unitária, o que sugere que não era nem o medicamento nem a dose, de modo geral o problema era a doença em si. Dr Patel Acho que esse é um ponto fundamental, John. Eu costumo insistir na função renal como fator crítico, mas o que você descreveu é aquele paciente idoso com muitas comorbidades, e que geralmente tem alguma disfunção renal; nesse caso sabemos que a dose deve ser reduzida. Se conseguirmos dosar esses pacientes corretamente para disfunção renal, reproduziremos os achados para essas comorbidades. Sabemos que esses pacientes são de alto risco, e como você demonstrou bem, ao fazer o ajuste, isso foi embora. Acho que a boa notícia do XANTUS é, os médicos estão atentos e a dosagem inadequada algumas vezes pode ser necessária para os fatores de risco, mas existem algoritmos para ajudar na prática. Dr Camm: Falei um pouco sobre o XANTUS, mas sei que você estava envolvido em outro registro prospectivo denominado ORBIT. XANTUS Dosagem inadequada Pacientes mais velhos Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37: As decisões de dosagem podem ter sido tomadas com base em outras considerações clínicas, além da função renal reduzida Mais fatores de risco Escores CHA 2 DS 2 -VASc mais elevados Escores HAS-BLED mais elevados Objetivos dos dados de registro Dr Patel: Preciso dizer que muitos dos meus colegas, Eric Peterson, Jonathan Piccini, e outros, lideraram um grupo nacional de pesquisadores dos Estados Unidos para fazer um registro chamado ORBIT-AF. Após os grandes ensaios clínicos, a ideia do ORBIT e do GARFIELD era encarar o que eu diria que são três questões. A primeira questão é, estamos tratando os pacientes? Deveríamos primeiro tentar tratar os pacientes? Se você dissesse qual era o primeiro objetivo da maioria, era dizer, existe uma necessidade não atendida de pacientes que não estão recebendo tratamento. Antes de abordar os registros, vou lembrar a vocês que quando esses ensaios começaram, a varfarina era insuperável. Hoje estamos acomodados pensando que temos ótimas opções mas, em 2005, eu diria que a varfarina era como Mohammed Ali, nunca havia sido derrotada. A ximelagatrana não conseguiu. A aspirina, o clopidogrel não conseguiram. No entanto, houve uma redução Objetivos dos dados de registro Os pacientes estão recebendo o tratamento recomendado? Três perguntas fundamentais Como os clínicos podem alcançar melhores desfechos para pacientes tomando varfarina? Como os clínicos podem usar os NOACs da forma mais efetiva?

11 significativa do AVC. O problema era que 50% dos pacientes não estavam recebendo a terapia. A primeira opção é, agora que temos novas terapias, podemos tratar os pacientes? A segunda ação era, para todos na varfarina, podemos tratá-los melhor? A terceira era, se vamos usar novos agentes, estamos aprendendo como utilizar esses novos agentes, e podemos usá-los melhor? Lições dos dados de registro N. 1 [12] O ponto forte do ORBIT era que seus dados prospectivos foram coletados com relação a desfechos, com tentativa de adjudicá-los de formas similares, e os dados demográficos basais, incluindo a função renal, foram mantidos. O que aprendemos? Infelizmente, assim como no GARFIELD, mais de 50% das pessoas ao redor do mundo não estavam recebendo anticoagulação no início do GARFIELD, na fase 1. No ORBIT, 40 a 45% dos pacientes não estavam recebendo nenhuma anticoagulação embora tivessem um escore CHADS 2 ou um escore CHA 2 DS 2 -VASc bem dentro do que diríamos ser a faixa terapêutica. Ao longo do tempo, com informações voltando para os médicos, com as informações clínicas, esse pacientes passaram a receber anticoagulação. Essa taxa subiu significativamente, em 20 a 30%. No mínimo, nos 5 anos desde que começaram a receber as terapias, podemos dizer que é provável que mais AVCs e mortalidade tenham melhorado. Lições dos dados de registro N. 1 * Apenas NOAC ou associado a um agente AP. Steinberg BA, et al. Am Heart J. 2017;194: As taxas de uso de NOAC estão aumentando Nos pacientes com FANV recém-diagnosticado, o uso de NOAC aumentou: GARFIELD-AF = 43%* ORBIT-AF II = 71%* Lições dos dados de registro N. 2 [13] Algumas lições bem interessantes apareceram como acontece quando fazemos qualquer coisa dessas. Acho que a segunda lição era o mito da estabilidade da varfarina. Quando começamos a fazer isso eu dizia, por que vou colocar meu paciente em outra coisa, quando sempre foi estável na varfarina? Sean Pokorney e colegas fizeram uma análise em que examinaram os valores de RNI nos 6 meses anteriores, valores muito estáveis e bons de RNI, e tentaram prever para os 6 meses seguintes se havia uma probabilidade muito baixa de que os pacientes não teriam uma RNI fora da faixa, não teriam um evento de sangramento. Dr Camm: Um ponto muito importante, porque os médicos, e pagadores e administradores, insistem que se o paciente estiver estável na varfarina, não precisamos mais nos preocupar. Isso embasa a mentira para esse tipo de premissa. Lições dos dados de registro N. 2 O mito do paciente estável com varfarina continua ORBIT-AF Pacientes com FA tomando varfarina (n = 5210) 59% na faixa terapêutica (RNI 2,0; 3;0) 25% < 2,0 17% > 3,0 Pokorney SD, et al. Am Heart J. 2015;170: e1. Dr Patel: Sim, pelo que os médicos já sabiam, o que já sabíamos dos ensaios, nos 6 primeiros meses, 30% dos pacientes começam a parar com a terapia se puderem, porque a varfarina não é bem tolerada. Acho que essa foi a segunda lição.

12 Lições dos dados de registro N. 3 [14] A terceira lição é uma recapitulação do que você disse, que infelizmente mesmo com todo o trabalho educativo, todo mundo tende a querer começar com uma dose que talvez não seja a dose aprovada do estudo. Vemos doses menores até em pacientes que não são de maior risco. A terceira mensagem do ORBIT seria, como a mensagem do XANTUS, que precisávamos tratar mais pacientes, a varfarina não é tão estável quanto parece. De fato, quando você trata um paciente, use qualquer um dos agentes, mas use-os nas doses estudadas, lembrando que para rivaroxabana ela é de 20 mg ou 15 mg com disfunção renal. A maioria dos pacientes do ARISTOTLE recebeu 5 mg. Começamos a ver um pouco de 2,5 tanto no ORBIT quanto em outros dados que vamos discutir. Dr Camm: Obrigado, Manesh. Craig, sei que você deu uma contribuição durante este encontro sobre a fragilidade dos pacientes e que os dados foram derivados das chamadas evidências de vida real. Você pode fazer uma atualização sobre isso? Lições dos dados de registro N. 3 Steinberg BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68: As dosagens inadequadas continuam 1 em cada 8 pacientes da comunidade recebe doses de NOAC inconsistentes com a bula NOACs em pacientes frágeis [15] Dr Coleman: Certamente. Durante a ACC apresentamos uma pesquisa usando a base de dados Market Scanning Claims dos EUA. Usamos dados a partir de 2011 até o final do ano de Nosso objetivo era examinar pacientes realmente frágeis. Não eram apenas pacientes idosos ou pacientes com função renal diminuída ou pacientes com baixo peso corporal, que é um jeito comum de examinar a fragilidade. Usando um método de validação real para fazer o pareamento, o chamado fenótipo de fragilidade de Fried. Usamos um instrumento chamado Johns Hopkins Claims-Based Frailty Indicator Score [escore indicador de fragilidade com base em reembolsos do Johns Hopkins]. Com o escore identificamos pacientes com FANV considerados frágeis de acordo com aquele instrumento. Em seguida examinamos pacientes tratados com apixabana, dabigatrana e rivaroxabana, em cada caso eles foram pareados 1 para 1 com pacientes tratados com varfarina para examinar suas eficácias comparadas. NOACs em pacientes frágeis Dados do MarketScan dos EUA de nov/2011 a dez/2016 Pacientes com FANV considerados frágeis de acordo com a pontuação do Johns Hopkins Claims-Based Frailty Indicator score [escore indicador de fragilidade com base em reembolsos do Johns Hopkins]. Usuários de apixabana, dabigatrana ou rivaroxabana foram pareados individualmente 1:1 com usuários de varfarina por meio de escores de propensão Martinez BK, et al. JAHA No prelo.

13 NOACs em pacientes frágeis: resultados [15] Dependendo da análise, entre e pacientes foram incluídos na análise pareada. Foi feita uma análise separada para apixabana, dabigatrana e rivaroxabana, pareadas com varfarina. Aos 2 anos, o que demonstramos primeiro é que a rivaroxabana estava associada a um risco menor, estatisticamente significante, de AVC e embolismo sistêmico, cerca de 32%, sem alteração significativa da taxa de risco ou risco de sangramento maior. No mesmo ponto de tempo, nem a apixabana nem a dabigatrana estavam associadas a diferenças significantes, mas estavam associadas a achados globais muito similares ao braço de rivaroxabana vs. varfarina. Nossa mensagem final geral é que, nessa populações de pacientes frágeis, poderíamos usar DOACs e obter resultados no mínimo iguais, ou similares, de eficácia em relação à varfarina, com segurança no mínimo similar. Mais importante, e acho que isso é algo que você mencionou, Manesh, é que esses geralmente são os pacientes que não seriam tratados. Esses são os 40% que você vê no GARFIELD ou ORBIT, que costumam não receber terapia. Esses pacientes podem ser tratados. NOACs em pacientes frágeis Resultados Entre e pacientes incluídos nas análises pareadas com o escore de propensão de cada NOAC comparado à varfarina A rivaroxabana foi associada a um risco significantemente menor de AVC/ES de 32%, sem alterar o risco de sangramento maior (HR = 1,07; IC de 95%: 0,81; 1,32) A apixabana e a dabigatrana não foram associadas a diferenças no risco de AVC/ES (HR = 0,78; IC de 95%: 0,46; 1,35; e HR = 0,94; IC de 95%: 0,60; 1,45) nem a diferenças no sangramento maior (HR = 0,72; IC de 95%: 0,49; 1,06; e HR = 0,87; IC de 95%: 0,63; 1,19) Não houve diferenças na HIC Martinez BK, et al. JAHA No prelo. Quando fizemos a apresentação de hoje, uma das perguntas interessantes foi por que você não mostrou nenhuma diferença na taxa de acidente vascular hemorrágico ou hemorragia intracraniana entre terapias, eu achava que esse era o benefício do medicamento? A resposta interessante para essa pergunta é que as taxas continuam a ser relativamente baixas, mesmo nessa população frágil, eles continuam não tendo esses sangramentos potencialmente mortais. Dr Patel: Para dar mais contexto, no ROCKET havia 14 mil pacientes para identificar uma redução de 50 a 60%. Isso foi um total de 30, 40, 50 casos, entre tantos pacientes. Quando se usam evidências de vida real, mesmo que você tenha feito tudo direitinho, pacientes não é suficiente para talvez detectar isso.

14 Resumo Dr Camm: Isso contribui para os dados de que pacientes frágeis não são pacientes que devemos evitar anticoagular. Acho que essa é uma mensagem muito importante. Acho que fizemos uma ótima discussão sobre as evidências de vida real, exatamente o que elas são, que tipos de evidências de vida real existem, e como elas podem ser interpretadas corretamente. Vimos e ouvimos atualizações sobre o registro ORBIT, o registro XANTUS, e o trabalho que você está fazendo especificamente na base de dados do TRUVEN MarketScan. Resumo Grande número de evidências de ensaios clínicos e evidências de vida real apoiam o uso de NOAC na FANV As evidências de vida real incluem diversos tipos de delineamentos de estudos Os clínicos precisam avaliar a qualidade do delineamento do estudo Os critérios STROBE/RECORD oferecem um esquema de avaliação As lições das evidências de vida real incluem: As taxas de uso de NOAC estão aumentando As dosagens inadequadas continuam Qualquer agente NOAC é apropriado para a maioria dos pacientes se forem utilizados nas doses estudadas nos ensaios clínicos Análises retrospectivas recentes de bases de dados de seguradoras revelam que mesmo pacientes frágeis podem ser anticoagulados Obrigado Acho que fizemos uma análise bem profunda, e gostaria de agradecer muito a você, Craig, e a você, Manesh. Obrigado a todos na plateia. Obrigado por participar desta atividade.

15 Referências 1. Weeda ER, White CM, Peacock WF, et al. Rates of major bleeding with rivaroxaban in real-world studies of nonvalvular atrial fibrillation patients: a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2016;32: STROBE statement: strengthening the reporting of observational studies in epidemiology. php?id=strobe-home. Accessed April 3, RECORD: Reporting of studies conducted using observational routinely-collected data Accessed April 3, Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: rationale and design of a noninterventional study of rivaroxaban for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag. 2014;10: Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37: ClinicalTrials.gov. Xarelto for Prevention of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation in Latinamerica and EMEA Region (XANTUS-EL). NCT Accessed April 3, ClinicalTrials.gov. Xarelto for Prevention of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation in Asia (XANAP). NCT NCT Accessed April 3, Kirchhof P, Radaideh G, Kim YH, et al. Safety analysis of rivaroxaban: a pooled analysis of the global XANTUS programme (real-world, prospective, observational studies for stroke prevention in patients with atrial fibrillation) [abstract P3592]. Eur Heart J. 2017;38: Kim YH, et al. Presented at: 9th Asia Pacific Heart Rhythm Society; October 12-15, Poster Turpie AGG, et al. presented at CardioAlex 2017, Day 1, Hall A, Session Kirchhof P, Haas S, Amarenco P, et al. Predictors of major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban in XANTUS: findings from a real-world prospective study. Presented at: European Society of Cardiology Congress; August 27-31, 2016; Rome, Italy. 12. Steinberg BA, Gao H, Shrader P, et al. International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. Am Heart J. 2017;194: Pokorney SD, Simon DN, Thomas L, et al. Patients time in therapeutic range on warfarin among US patients with atrial fibrillation: results from ORBIT-AF registry. Am Heart J. 2015;170: e Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and adverse outcomes: the ORBIT-AF II registry. J Am Coll Cardiol. 2016;68: Martinez BK, Sood NA, Bunz TJ, et al. Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran and Rivaroxaban Versus Warfarin in Frail Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAHA In press.

16 Abreviaturas AINE = anti-inflamatório não esteroide AIT = ataque isquêmico transitório AP = antiplaquetário AVC/ES = acidente vascular cerebral/embolismo sistêmico CHA 2 DS 2 -VASc = insuficiência cardíaca congestiva/disfunção ventricular esquerda, hipertensão, idade 75 [dobrado], diabetes, AVC [dobrado] -- doença vascular, idade 65 a 74 e categoria de sexo [feminino] ECR = ensaio clínico randomizado ES = embolismo sistêmico EVR = evidências de vida real FA = fibrilação atrial FANV = fibrilação atrial não valvar FDA = Food and Drug Administration (EUA) HAS-BLED = hipertensão modificada, função renal/hepática anormal, AVC, história ou predisposição de sangramento, razão normalizada internacional instável, idoso, medicamentos/álcool concomitantes HR = razão de risco IC = insuficiência cardíaca IM = infarto do miocárdio ISTH = Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia NOAC = anticoagulante oral não antagonista da vitamina K PEP = Prontuário Eletrônico do Paciente RNI = razão normalizada internacional SNC = sistema nervoso central STROBE = Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [Fortalecendo a divulgação de estudos observacionais em Epidemiologia] TEV = tromboembolismo venoso Isenção de responsabilidade Este documento é apenas para fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite: Para perguntas relacionadas com o teor desta atividade, entre em contato com o fornecedor desta atividade educativa no endereço: CME@medscape.net Para suporte técnico, entre em contato com CME@medscape.net A atividade educacional apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser pretendida. O material apresentado aqui não necessariamente reflete as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional. Medscape Education 2018 Medscape, LLC