ABORDAGEM DO RECÉM- NASCIDO COM HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA. MARIA ESTHER JURFEST CECCON Profa Livre-Docente em Pediatria - FMUSP

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1 ABORDAGEM DO RECÉM- NASCIDO COM HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA MARIA ESTHER JURFEST CECCON Profa Livre-Docente em Pediatria - FMUSP

2 HIPERBILIRRUBINEMIA Manifestação visível de icterícia em pele e esclera devida a concentrações séricas de bilirrubina A maioria dos RN (98%) Conc. Sérica de BI > 1 a 2 mg/dl durante a 1ra. semana de vida % dos RNT e 80% dos RNPT Icterícia visível: BI > 5 mg/dl

3 METABOLISMO DA BILIRRUBINA Origem: sangue Transporte: plasma Conjugação: hepatócito no fígado Eliminação: intestino 1g Hb 34 mg bilirrubina RN normal 8 a 10 mg/kg/dia bilirrubina % derivada do catabolismo dos eritrócitos, 25% do heme livre, das protéinas hepáticas e da destruição de eritrócitos maduros Bilirrubina livre no RN 5 a 7% (adulto: < 1%)

4 ICTERÍCIA CIA PRÓPRIA PRIA DO RN Caracteriza-se por um transitório de bilirrubina, geralmente benigna e ocorre por: 1- Maior oferta de BI ao fígado > número de eritrócitos circulantes < vida média dos eritrócitos (70 a 90 dias) da circul. êntero-hepática da bilirrubina: : flora intestinal escassa e > atividade da enzima beta glicuronidase na mucosa intestinal Escassa flora: dim. da conversão de mono e diglicuronídeos deos de bilirrubina em urobilinogênio nio: tornando os glicuronídeos suscetíveis a desconjugaçã ção o pela betaglicuronidase com aumento da reabsorçã ção o de BI

5 ICTERÍCIA CIA PRÓPRIA PRIA DO RN: MECANISMOS ENVOLVIDOS 2- Menor depuraçã ção o de BI do plasma A) Reduzida captaçã ção o hepática de BI < prot. Y disponível Ligaçã ção o das protéinas Y e Z com outros ânions níveis do adulto no 5º 5 dia Bi b) Reduzida conjugaçã ção hepática de BI atividade deficiente de glucuronil-transferase (UDPGT) BI pós-natal estimula conjugaçã ção até 10º dia atividade da UDPGT em RNT e PT < 0,1% do adulto Nivel = ao adulto em 6 a 14 semanas

6 ICTERÍCIA CIA PRÓPRIA PRIA DO RN: MECANISMOS ENVOLVIDOS C) Excreçã ção limitada de BD Dim. de suprimento de O 2 para o fígado após o nascimento: capacidade funcional só há BD qdo. oferta elevada BI (hem( hemólise) produçã ção mínima de estercobilinogênio nio atividade beta-glicuronidase hidroliza BD RNT e principalmente RNPT o termo icteríciacia fisiológica gica é inadequado níveis de BI comuns a quase todos os RN, mas perigosos necessitam de tratamento

7 ICTERÍCIA CIA PRÓPRIA PRIA DO RN tem início após 24 hs de vida RNT de etnia branca e negra: pico médio BI 3 3 dia 5 a 6 mg/dl ict. desaparece até 5º-7º d. RNPT: pico médio BI: 5º-6º 5 d mg/dl icterícia cia desaparece até 14º dia USA proj. colaborat. Perinatal (RN peso > 2500g) 95% dos RN: BT < 12,9 mg/dl 13 mg limite superior aceitável para icteríciacia fisiológica gica

8 Estudos mais recentes tem reconsiderados valores médio e máximo de BT: > n de RN amamentados Brasil: : 223 RN termos sem: : LM livre demanda, perda máxima de peso de 5% em relaçã ção ano nascimento : 2 e 3 dia de vida e alta entre 48 e 72 hs de vida,, com recuperaçã ção do peso ao nascer em média no 5 dia de vida: média de BT 5,5mg/dl entre o 3 e 5 dia,, com dim. para 3 mg/dl no 12 dia de vida. O percentil 95 : BT de 12 mg/dl entre 3 e 5 dia de vida e a BT de 8,5 mg/dl no 12 dia de vida. BT superiores a 12 mg/dl alertam para a investigaçã ção de fatores de risco para Hiperbilirrubinemia

9 Fatores epidemiológicos associados a Hiperbilirrubinemia RNT com etnia asiática pico médio 3 o - 5 o d mg/dl USA, Hong Kong, Japão,, Israel (est. multicêntrico ntrico): RN > 36 sem (c/predom predomínio de aleit.mat) BT médio: : 9,3 mg/dl (96 ± 6,5 hs) média + 2 DP: 17 mg/dl (NATUS MEDICAL INC.,1998)

10 Hiperbilirrubinemia Neonatal: curso clínico e risco relativo de fototerapia de acordo com a raça materna Cianciarullo MA, Ceccon MEJ

11 OBJETIVOS Verificar o curso clínico da ictéricia em RN de acordo com a raça materna Verificar o risco relativo de tratamento com fototerapia para estes RN

12 RESULTADOS 1329 mães brancas 94 mães negras 70 mães asiáticas

13 RESULTADOS: RN Brancos Negros Asiáticos sem icterícia sem icterícia sem icterícia 17,8% 18,1% 5,7% precoce precoce precoce 14,2% 15,9% 12,8% tardia tardia tardía 67,9% 65,9% 81,4%

14 RESULTADOS Tratamento com fototerapia RN filhos de mães brancas: 36,9% RN filhos de mães negras: 25,5% RN filhos de mães asiáticas : 58,6% RR para fototerapia dos RN de mães brancas foi de 1,45 e de mães asiáticas 2,30

15 Fatores epidemiológicos associados a Hiperbilirrubin FATORES NEONATAIS Peso de nascimento e idade gestacional RNPT e RNBP / MBP populaçã ção de > risco para BI: (RN de 35,36,37 e 38 sem:10,8,6,4 vezes risco de BT > 25mg/dl X RN de 40 sem. Imaturidade sist. enzimáticos / instabilidade térmica / > hipoxia, início + tardio alimentaçã ção / sucçã ção menos eficaz / < conc. albumina plasmática (HALAMECK / STEVENSON, 1977)

16 Fatores epidemiológicos Sexo: : > BI no sexo masculino Perda ponderal: perda peso primeiros dias > BT falta de aleitamento materno: ingestão inadequada de leite: aumento da circ. Enterohepática tica. Ict. associada a alta precoce antes de 48 hs de vida Dep. De Neonatolgia da SBP: alta hosp.de RN próximo ao termo e de termo, estáveis sem intercorrencais, após 48 hs de vida e retorno com 48 a 72 hs, para avaliar amamentaçã ção, icterícia cia e outras possíveis intecrorrências ncias

17 Fatores Epidemiológicos Tipo de dieta Hidrolisado caseína inibe betaglicuronidase BI Aleitamento materno exclusivo BI

18 Zoneamento dérmico da icterícia cia Progressão céfalo caudal 1 Cabeça e pescoço (5,9 / 4,3-7,0) 2 Tronco até o umbigo (8,9 / 5,4-12,2) 3 Hipogástrio e coxas (11,8 / 8,1-16,5) 4 Joelhos e cotovelos até punhos e tornozelos (15 / 11,1-18,3) 5 Mãos e pés, incluindo palmas e plantas (> 15) (KRAMER, 1969)

19 ICTERÍCIA CIA FISIOLÓGICA X NÃO FISIOLÓGICA Valorizar os seguintes aspectos: início precoce ict.. (<( 24 hs) ou tardio (> 24 hs) velocidade aumento BT > 0,5 mg/dl/hora níveis BI > 5 mg/dl nas 1as 24 hs e > 8 mg/dl nas 1 as 48hs (BHUTANI; JOHNSON, 1996 / SEIDMAN et al., 1996)

20 ICTERÍCIA CIA FISIOLÓGICA X NÃO FISIOLÓGICA história clínica (familiar / RN) sugestiva de doença hemolítica ou de outro distúrbio sinais clínicos de doença: vômitos / letargia / intol. alimentar /palidez / hepatoesplenomegalia / perda ponderal excessiva / apnéia / instabil.térm rm.. / taquipnéia ia / choro agudo intenso / coleçõ ções sang. /policitemia/

21 ICTERÍCIA CIA FISIOLÓGICA X NÃO FISIOLÓGICA A conc. máxima de BT considerada fisiológica é discutida na literatura valor de 13 mg/dl: limite superior aceitável de icterícia cia fisiológica gica. Valores > que 12 mg/dl, independente do dia de vida do RN alertam para o acompanhamento e a investigaçã ção da etiologia da hiperbilirrubinemia

22 HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCE alta precoce (< 48 hs) e alta muito precoce (< 24 hs): reaparecimento dos casos de kernicterus incid. desidrat. hipernatrêmica (amament. inadequada) reinternaçã ção para tratamento: > risco infecçã ção pode causar desmame ATUALMENTE: > % A.M. EXCL. > INCIDÊNCIA NCIA HIPERBILIRRUBINEMIA (LEE et al., 1995 / SOSHOLNE et al., 1996 / LIU et al., 1997/MAISELS,1999)

23 HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL x ALTA PRECOCE BI sg. cordão > 2,3 mg/dl: nº n signific.. > de RN ictéricos que necessitaram de fototerapia (KNUDSEN, 1989) Estudo prospectivo com 498 RNT saudáveis (ALPAY et al., 2000): BT > 6mg/dl com 24 hs preditivo de hiperbilirrubinemia significativa (> 17 mg/dl) e fototerapia nos 1 os 5d.

24 AVALIAÇÃ ÇÃO O DO RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE RN americanos IG 35 semanas Peso nascimento 2500g Coombs direto negativo/ sem hemólise Primeira BT sérica entre 18 e 72 horas Nomograma baseado nos percentis 40, 75 e 95 > p 95 HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE (BHUTANI et al., 1999)

25 CLASSIFICAÇÃ ÇÃO O DOS RN DE ACORDO COM O RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA GRAVE (BHUTANI et al., 1999) Risco BT(18-72 hs.) n o RN(%) % RN > p 95 com 120 hs. Baixo < p (62%) zero Interm. p 40 a (20%) 2% Inferior Interm. p 76 a (13%) 13% Superior Alto > p (6%) 40% (foto)

26 PERCENTIS DE BILIRRUBINA TOTAL(HORA-ESPEC ESPECÍFICOS) E RISCO DE HIPERBILIRRUBINEMIA (BHUTANI et al., 1999)

27 CONDUTA EM RN DE TERMO, SAUDÁVEIS, DE ACORDO COM O NOMOGRAMA HORA-ESPEC ESPECÍFICO DE BILIRRUBINA TOTAL (BHUTANI;JOHNSON,2001) RISCO E PERCENTIL (p) Idade Baixo Risco (< p 40) Intermediário Inferior (p 40 a 75) Intermediário Superior (p 76 a 95) Alto Risco ( > p 95) 48 h < 8,6 8,6 10,8 10,9 13,2 > 13,2 60 h < 9,6 9,6 12,6 12,7 15,2 > 15,2 72 h <11,2 11,2 13,4 13,5 15,9 > 15,9 96 h <12, 4 12,4 15,2 15,3 17,4 > 17,4 120 h <13,2 13,2 15,8 15,8 17,6 > 17,6 CONDUTA Alta hospitalar e avaliação clínica em 48 horas BT sérica ou BT transcutânea após 48 h BT sérica ou BT transcutânea após 24 h BT sérica em 6 a 12 h e fototerapia

28 CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NO RECÉM-NASCIDO SOBRECARGA DE BILIRRUBINA AO HEPATÓCITO Doenças hemolíticas: 1-Hereditárias: Imunes (Incompatibilidade Rh, ABO, outros Ags Enzimáticas (def. de G6PD, piruvatoquinase etc) Alt. Membranas do eritrócito: esferocitose Hbpatias: alfatalassemia 2-Adquiridas: infecções bacterianas e virais Coleções sanguíneas extravasculares: 1-HIC, pulmonar ou gastrintestinal 2-Cefalohematoma 3-Sangue deglutido

29 CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NO RECÉM-NASCIDO POLICITEMIA RN pequenos para a idade gestacional RN de mãe diabética Transfusão feto-fetal e materno fetal Clampeamento tardio ou ordenha de cordão Circulação enterohepática aumentada de bilirrubina Malformações gastrointestinais: obstrução, estenose hipertrófica do piloro Jejum oral ou baixa oferta lactea enteral Ictericia pelo leite materno

30 CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA NO RECÉM-NASCIDO Deficiência ou inibição de conjugação hepática de bilirrubina Síndrome de Crigler Najar tipo 1 e 2 Sindrome de Gilbert Hipotiroidismo congênito

31 ROTEIRO DIAGNÓSTICO A- Icterícia precoce (1ras 24 hs): DHRN até prova em contrário Exames: BTF, hemograma com ret., eritroblastos, microesferócitos + pesquisa de outras alterações de forma das hemácias/ts da mãe e RN/teste de Coombs direta, eluição dos eritrócitos (dosagem de Anti-A e Anti-B). 1-Coombs direto: + e da BI Doença hemolítica do RN por aloimunização Rh Antígenos raros

32 ROTEIRO DIAGNÓSTICO 2-Coombs direto: negativo com BI A) RN A ou B / mãe O + Título significante de Anti-A e Anti-B (cordão) + Microesferócitos no sg periférico Doença hemolítica do RN pelo sistema ABO

33 ROTEIRO DIAGNÓSTICO B) Não há dados laboratoriais de aloimunização: HÁ ANEMIA, CLINICAMENTE APARENTE OU NÃO: Doença hemolítica por defeito genético dos eritrócitos: eritroenzimopatias / esferocitose / outras def. forma Hemoglobinopatias (com manifestação no per. neonatal): Alfa-talassemias formas H e hidrópica Beta-gama talassemias anemia grave Exames: determ. atividade G6PD / PK /triosefosfatoisomerase eletroforese Hb pesquisa Hb Bart s ( γ 4 ) e H ( β 4 ) resistência osmótica eritrócitos : RN e um dos pais

34 ROTEIRO DIAGNÓSTICO C) NÃO N O HÁH SINTOMATOLOGIA ASSOCIADA : Icterícia cia própria pria do RN de termo ou pré-termo termo: algumas vezes é precoce, especialmente se agravada Doença hemolítica por defeito genético dos eritrócitos : nesta fase pode não haver anemia; icterícia cia pode ser mais tardia Hemólise tóxica: : doses elevadas de vitamina K sintética tica (à mãe ou ao RN)

35 ROTEIRO DIAGNÓSTICO D) HÁ OUTRA SINTOMATOLOGIA (que( não anemia): Cefalohematoma extenso / sufusões hemorrágicas / sangue deglutido no parto (ict. geralmente + tardia): icterícia cia por reabsorçã ção excessiva de sangue Pletora neonatal (icter( icteríciacia pode ser + tardia): icterícia cia associada à pletora Estado geral grave + fens. hemorrág.. (pet( petéquias) ) +anemia+ + +hepatoesplenomegalia +RN-PIG + eventual BD: icterícia cia associada às infecçõ ções congênitas nitas à sepse bacteriana precoce

36 ROTEIRO DIAGNÓSTICO ICTERÍCIA CIA TARDIA (vis( visívelvel após 1 as 24 hs) 1- Predomínio de bilirrubina indireta: a) Sem sintomatologia associada : Icterícia cia própria pria do RN Icterícia cia associada ao aleitamento materno início com 2 a 4 dias (forma precoce ) Icterícia cia prolongada evoluçã ção + arrastada: Icterícia cia pelo leite materno forma tardia Icterícia cia fam. não hemol.. de Crigler-Najjar tipos I e II Síndrome de Gilbert ict. não visível vel no per. neonatal; insuficiência ncia parcial e benigna da conjugaçã ção Síndrome de Lucey-Driscoll (geralmente grave) Inibiçã ção da conjugaçã ção o por drogas ( novobiocina)

37 ROTEIRO DIAGNÓSTICO ICTERÍCIA CIA TARDIA Predomínio de bilirrubina indireta B) Com sintomatologia associada : I. ANEMIA ASSOCIADA : Incompatibilidade sangüí üínea (principalmente ABO) Deficiências enzimáticas dos eritrócitos Alteraçõ ções da forma dos eritrócitos Em todas: icterícia cia pode ter início após 1 as 24 horas II. SÍNDROMES ASSOCIADAS: Síndromes de Down ou Patau Hipotireoidismo e hipopituitarismo congênitos nitos

38 gestacional ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA Síndrome clínica nica-neurológica associada à impregnaçã ção cerebral pela bilirrubina KERNICTERUS impregnaçã ção amarelada (quadro histológico gico) ) : principalmente dos núcleos da base (sub-tal talâmico / pálido), hipocampo, corpos geniculados, núcleos vestibular, coclear e oculomotor, cerebelo e medula espinal característica histopatológica necrose das células 7 a 10 dias após nascimento não há diferença no local de impregnaçã ção segundo a idade

39 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS maioria dos casos relatados na última década: doença hemolítica por deficiência de G6PD doença hemolítica ABO e Rh incidência ncia menor! RN muito doentes (T ou PT) com níveis BT RNT ou RNPT limítrofes aparentemente saudáveis e com hiperbilirrubinemia extrema (> 30 mg/dl) papel importante da icter. associada à amamentaçã ção agravada por coleçõ ções sangüí üíneas D.H. não tratada encefalopatia em 30 a 50% dos casos com grande de BI por mais de 5 dias

40 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS ETIOPATOGÊNIA 1. Bilirrubina não conjugada, em especial a bilirrubina livre (lipofílica) Agentes que deslocam ligaçã ção Bi-alb: ph: acidose pode favorecer Bi livre e precipitaçã ção de bilirrubina ácida na membrana neuronal substâncias no plasma: drogas / AGL / ânions não identificados condiçã ção clínica do RN

41 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS 1. Imaturidade permeabilidade barreira hêmato-encefálica RNPT: > freqüê üência de fatores coadjuvantes: causam rotura da barreira H-E 2. Susceptibilidade à neurotoxicidade da BI: fatores genéticos ph / asfixia Bi livre+ rotura barreira susceptibil. céls. cerebrais (alt. integridade membr. cel.)

42 FATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCO-KERNICTERUS: Hiperbilirrubinemia prolongada Hemólise excessiva Acidose respiratória ria metabólica Hipoalbuminemia Hipoxemia Asfixia Hipercapnia

43 FATORES ASSOCIADOS A MAIOR RISCO-KERNICTERUS: Deprivaçã ção calórica Baixa idade gestacional Baixo peso nascimento Hipoalbuminemia Drogas / substâncias no plasma que deslocam ligaçã ção Bi-alb: salicilatos/sulfas sulfas/ cefalosporinas / ceftriaxone / cafeína / moxalactam / furosemida / AGL / hematina / diazepínicos Sepse Hiperosmolaridade

44 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS: AVALIAÇÃ ÇÃO O DO RISCO Dos RN que desenvolvem encefalopatia: 50% óbito 50% seqüelas elas de > ou < gravidade PREVENÇÃ ÇÃO (MAC MAHON et al., 1998) 1. Presença de fatores coadjuvantes indicar tratamento com níveis de BI mais baixos 2. Resposta (potencial) evocada auditiva do tronco cerebral (BAER) resposta deprimida com hiperbilirrubinemia reversível vel após EXT nas fases iniciais

45 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA NICA-KERNICTERUS: AVALIAÇÃ ÇÃO O DO RISCO PREVENÇÃ ÇÃO 1. Análise computadorizada do choro detecçã ção de choro agudo e monótono pode indicar fase inicial de neurotoxicidade 2. Tomografia cerebral computadorizada com emissão de pósitrons 3. Ressonância ncia magnética (com fósforof sforo-31) 4 e 5 avaliam atividade bioquímica cerebral e falha de energia

46 ERITROENZIMOPATIAS Anormalidades metabólicas dos eritrócitos causa importante de hemólise no período neonatal. A glicose, principal substrato metabólico das hemácias, é metabolizada por duas grandes vias: glicolítica ou ciclo de Embden-Meyerhoff hexose-monofosfato (HMP) ou via antioxidativa

47 ERITROENZIMOPATIAS Defeitos enzimáticos: Via glicolítica: alteração na geração de energia e na formação de ATP Via da HMP: alteração na síntese de fatores que protegem os constituintes celulares contra oxidação.

48 ERITROENZIMOPATIAS: VIA GLICOLÍTICA Deficiência de piruvatoquinase: (PK) Defeito mais freqüente desta via responde por mais de 90% dos casos. Prevalência: Europa e Estados Unidos, comunidade Amish na Pensilvânia, China, Japão, México. (Valentine et al.1985)

49 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Esta via é responsável por apenas 5 a 10% da glicose metabolizada pelas hemácias. É vital para sua integridade: única fonte de nicotinamida- adenina-dinucleotídeofosfato (NADPH) nas hemácias humanas

50 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Primeira reação desta via: glicose-6 fosfato NADP NADPH 2 glicose-6-fosfato desidrogenase 6 fosfo-gluconato

51 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO NADPH 2 age como coenzima no metabolismo da glutationa glutationa redutase : reduz a glutationa oxidada mantem concentrações elevadas de glutationa reduzida (GSH) nos eritrócitos tampão intracelular que os protege contra os oxidantes produzidos durante infecções ou na presença de certas drogas

52 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Oxidantes: ânion superóxido (O2) e o peróxido de hidrogênio ( H2O2) acumulados nas hemácias, lesam suas proteínas. Sob condições normais, isto não acontece, já que o GSH inativa rapidamente estes compostos.

53 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Lesão pelo oxidante: 1- hemoglobina é oxidada em sulfahemoglobina 2- hemoglobina oxidada precipita-se e junta-se em agregados (corpúsculos de Heinz) 3- os corpúsculos de Heinz inserem-se à membrana celular e tornam os eritrócitos mais rígidos e são destruidos no baço

54 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Anemia hemolítica devida a def. de glicose 6 fosfato desidrogenasse É a anormalidade enzimática mais associada à hemólise. A gravidade da hemólise está relacionada com o stress oxidante, raça e sexo. Prevalência: Oriente Médio, Mediterrâneo,Estados Unidos (Weatheral et al.,1990) No Brasil 1:200 RN vivos

55 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Herança: A síntese de G6PD eritrocitária é determinada por genes situados no cromossomo X: ligado ao sexo. Sexo masculino: terá necessariamente comprometida a produção de G6PD Sexo feminino: portadora heterozigota, poderá ter variáveis níveis de atividade enzimática, desde o padrão normal até o apresentado pelos homozigotos masculinos

56 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Variantes bioquímicas: G6PD B+ : enzima normal, encontrada em indivíduos de raça branca não está associada a hemólise. G6PD A+ : encontrada em 20% dos negros americanos. Atividade normal, não provoca hemólise, se diferencia da G6PD anterior pela substituição de um aminoácido.

57 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Variantes bioquímicas: G6PD A- : variante mais comumente associada à hemólise, encontrada em 10% dos negros americanos. G6PD B- Mediterrânea: variante anormal encontrada em brancos cujas origens são mediterrâneas, atividade enzimática bem comprometida

58 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Variantes bioquímicas: G6PD Canton: semelhante à variante Mediterrânea causa mais frequente de deficiência de G6PD em orientais. Etiopatogenia: a medida que o eritrócito envelhece, a atividade intracelular da G6PD B diminui; apesar disto, as células velhas normais contêm suficiente atividade de G6PD para manter níveis de GSH diante de oxidantes

59 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Etiopatogenia: Negros com def. de G6PD: instabilidade enzimática maior: os eritrócitos jovens têm atividade enzimática relativamente normal, enquanto os mais velhos são muito deficientes.

60 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Etiopatogenia: O defeito enzimático no G6PD Mediterrânea é mais grave: os eritrócitos de todas as idades são deficientes em G6PD; Toda a população de eritrócitos é suscetível à lesão oxidante com hemólise grave

61 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Dados clínicos: RN com anemia hemolítica e de bilirrubina na ausência de ISMF RN com história de quadro infeccioso ou drogas administradas a ele ou à sua mãe, precedendo a hemólise, asfixia perinatal, prematuridade

62 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Dados clínicos: Lembrar a possibilidade de drogas excretadas pelo leite materno. O RN deficiente em G6PD pode apresentar hemólise independente de drogas ou quadro infeccioso.

63 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Laboratório: Hemograma: anemia e podem ser observados esferócitos e células que parecem ter um pedaço removido (corpúsculos de Heinz) Diagnóstico: determinação da atividade enzimática, através de espectofotometria.

64 Anomalias morfológicas das hemácias em RN com def.. de G6PD

65 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Tratamento: No RN quando os níveis de Hb ou Bilirrubinas indicam EXT, este procedimento é realizado. A terapêutica também deve ser dirigida no sentido de retirar a fonte oxidante, ou seja, tratar as infecções ou suspender drogas que se conheça estar relacionadas com hemólise. Recomenda-se investigar toda a família: diagnosticar outros membros afetados

66 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Drogas comumente associadas com hemólise na deficiência de G6PD. Antimaláricos: cloroquina, primaquina, quinacrina (atebrina) Sulfonamidas: sulfanilamida, sulfametoxazol Nitrofuranos: Nitrofurantoína (furadantina), Nitrofurazona (furacin), ácido nalidíxico (Wintomylon) Analgésicos: Acetofenetidina (fenacetina) Sulfonas: diaminodifenilsulfona (dapsone)

67 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Miscelânea: Azul de metileno, ácido ascórbico, naftalina (bolas), cloranfenicol

68 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO RN com deficiência de G6PD sexo cor int. dias apar. ict.dias 1- F NB M NB 13 2 irmão falec. ict. 3- M B 8 3 Kernicterus 4- M NB 4 3 Kernicterus 5- M NB M NB M NB 9 6 mãe tomou sulfa 8- M B 9 4

69 ERITROENZIMOPATIAS: VIA HEXOSE-MONOFOSFATO Níveis de hemoglobina, BTF e ativid. Enzim. Hb(g%) BI (mg%) BT (%) Ativ.(UI/gHb/min)12±2 1-11,7 17,8 20,0 8,00 EXT 2-13,0 19,5 21 2,90 EXT 3-8,5 26,4 43,2 1,03 EXT 4-19,0 26,0 42,0 0,92 EXT 5-13,8 27,4 29,8 3,30 EXT 6-10,4 30,4 34,2 2,50 EXT (2) 7-13,0 22,2 25,2 1,40 EXT 8-13,0 20,8 37,2 4,40 EXT

70 TESTE DO PEZINHO EXPANDIDO DOENÇA VALOR DE REF. MÉTODO PKU 4,0mg/dl fluorimétrico T4 > a 6 µg/dl imunofluorim. TSH < a 20,0µUI/ml imunofluorim. Biotinidase > a 102,0 u.e. fluorimétrico Leucina < a 4,5 mg/dl fluorimétrico Galactose < a 9,7mg/dl fluorimétrico G6PD >2,2 u/ghb enzimático Toxoplasmose negativo enzimático

71 ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA maioria dos casos relatados na última década: doença hemolítica por deficiência de G6PD doença hemolítica ABO e Rh incidência menor! RN muito doentes (T ou PT) com níveis BT RNT ou RNPT limítrofes aparentemente saudáveis e com hiperbilirrubinemia extrema (> 30 mg/dl) D.H. não tratada encefalopatia em 30 a 50% dos casos com grande de BI por mais de 5 dias