PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS PARA INCORPORAÇÃO DE DROGAS A PARTIR DO JORNAL RECICLADO PÓS-USO

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1 PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS PARA INCORPORAÇÃO DE DROGAS A PARTIR DO JORNAL RECICLADO PÓS-USO Michell H. Bragança 1*, Guimes R. Filho 1, Rosana M. N. de Assunção 2, Carla S. Meireles 1, Daniel A. Cerqueira 1, Geandre C. Oliveira 3. 1 Instituto de Química, Universidade Federal de Uberlândia - UFU, Campus Santa Mônica, Uberlândia - MG 2 Faculdade de Ciências Integradas do Pontal - FACIP,Universidade Federal de Uberlândia - UFU, Campus do Pontal, Ituiutaba-MG 3 Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Triângulo Mineiro Campus Uberaba, Uberaba - MG * michellpetrucci@hotmail.com O desenvolvimento de matrizes para incorporação de fármacos tem sido um estudo de grande interesse, especialmente quando podem ser utilizados polímeros biodegradáveis para o desenvolvimento de sistemas para liberação controlada de drogas. Esse tipo de sistema faz com que a eficácia terapêutica do fármaco aumente e que diminuam os efeitos colaterais do mesmo. O jornal pós-uso foi escolhido como material uma vez que o grupo de reciclagem de polímeros da UFU já demonstrou a viabilidade do mesmo para a produção de acetato de celulose na forma de membranas [1]. Além disso, corroboram a escolha, a grande acessibilidade e baixo custo do mesmo, além de valorizar a responsabilidade ambiental. A droga utilizada para a incorporação foi o paracetamol, fármaco de propriedades analgésicas. O material produzido foi caracterizado através das técnicas de FTIR (Infravermelho com transformada de Fourier) e por esses resultados foi possível visualizar a incorporação do fármaco nas partículas produzidas. Os resultados mostraram também a presença de PVA residual utilizado como agente plastificante para produção das partículas. Palavras-chave: triacetato de celulose, partículas, sistemas para liberação controlada de drogas. Production of particles for controlled release of drugs systems from post-use recycled newspaper The development of matrices for drug incorporation has been of great interest, especially when biodegradable polymers can be used for the development of systems for controlled drug release. This type of system increases the drug therapeutic efficacy and reduces its side effects. The post-use newspaper was chosen as material since the group of polymer recycling from UFU has demonstrated its viability for producing cellulose acetate membranes [1]. Furthermore, newspaper was also chosen for its great availability and low cost, as well as for the environmental responsibility of recycling it. The incorporated drug was paracetamol, which presents analgesic properties. The produced material was characterized by FTIR (Fourier Transformed Infrared) spectroscopy and, from the spectra, it was possible to confirm the drug incorporation in the produced particle. The results also showed the presence of residual PVA used as a plasticizer for the production of particles. Keywords: Cellulose triacetate, particles, systems for controlled release of drugs. Introdução A reciclagem do papel, bem como de outros resíduos industriais e urbanos, vem se tornando cada vez mais uma medida tão necessária quanto a sua fabricação. Essa crescente necessidade tem como principais causas a preocupação com o meio-ambiente e a questão da destinação dos lixos urbanos. Além disso, essa conscientização acarreta numa diminuição do consumo de petróleo, água e energia elétrica, interferindo também na economia do país.

2 Dentre vários tipos de reciclagem, o Brasil passou a utilizar a reciclagem do papel a cerca de 100 anos, principalmente a partir do momento em que começou a produzir o seu próprio papel. As fábricas de papel produziam novos papéis a partir de papéis descartados. A reciclagem do papel consiste principalmente em utilizar aparas e sobras de papel obtidas da produção. No Brasil a reciclagem de papel tem uma fundamentação essencialmente econômica, mas o fator ambiental tem ganhado um grande espaço, visando otimizar a utilização dos recursos florestais nacionais através das sobras da produção [1]. A reciclagem desse tipo de resíduo industrial é bastante comum em indústrias que produzem papel, assim como a utilização de jornais e revistas usados que tem sido uma fonte crescente de produção de matéria-prima para a produção de papel imprensa [2]. Devido a uma legislação ambiental cada vez mais rígida, a reciclagem, seja de resíduos poliméricos ou não, representa uma importante prática para diminuir os impactos ambientais causados por resíduos industriais e urbanos. Dentre os vários componentes do papel jornal, tais como hemicelulose e lignina, encontra-se a celulose, um dos polímeros naturais mais importantes existentes, além de ser o maior constituinte das plantas. A celulose possui aspectos importantes como as ligações de hidrogênio intra e intermoleculares, que fornecem uma estrutura altamente cristalina, que dificulta a sua utilização [3]. Normalmente a celulose é convertida em outros produtos, como os ésteres de celulose que possuem grande importância comercial, particularmente o acetato de celulose, mostrado na figura 1. Figura 1: Estrutura do acetato de celulose. Este derivado é produzido a partir de reações de acetilação da celulose utilizando o ácido acético como solvente, o ácido sulfúrico como catalisador e o anidrido acético como agente acetilante. O processo pode ser realizado por duas rotas diferentes: a rota homogênea, ou heterogênea [4-5]. A escolha do método utilizado depende do tipo de material pretendido. Pela rota heterogênea o material obtido é mais fibroso e cristalino, o que pode levar a um produto menos biodegradável [6]. A ampla possibilidade de aplicação de ésteres de celulose vem renovando o interesse nestes sistemas, particularmente para a produção de matrizes para liberação controlada de drogas. Neste sentido ésteres de celulose vem assumindo um papel vital devido a propriedades essenciais como:

3 baixa toxicidade, boa estabilidade, produção de filmes resistentes, compatibilidade com uma série de agentes ativos, e habilidade para a formação de micro e nanopartículas [7]. Alguns fenômenos físicos como a dissolução, difusão e degradação química dessas matrizes são de grande importância para a liberação dos agentes bioativos. Além disto, a forma de incorporação do fármaco é de extrema relevância visto que este pode estar disperso na fase volumétrica na membrana ou partícula ou adsorvido superficialmente [8]. Estudos mostram também que a produção de partículas para sistemas de liberação controlada de drogas, utilizando agentes plastificantes, causa um aumento na velocidade da liberação dos fármacos [7]. Considerando estes aspectos, o acetato de celulose produzido a partir de uma fonte alternativa e o fato de que recentemente demonstramos a viabilidade de se utilizar os acetatos de celulose de fontes alternativas como o bagaço de cana-de-açúcar, para a produção de matrizes para a liberação controlada de drogas [9], o jornal reciclado pós-uso foi empregado para a produção de matrizes para a incorporação de fármacos. A espécie ativa utilizada para o presente estudo foi o paracetamol (acetominofeno), apresentado na figura 2. É um fármaco com propriedades analgésicas que atua por inibição da síntese das prostaglandinas mediadores celulares responsáveis pelo aparecimento da dor. Esta substância também possui efeitos antipiréticos. Ele faz parte de uma série de fármacos usados contra a constipação comum e gripe. Figura 2: Paracetamol (acetominofeno). O paracetamol é um pó cristalino branco que apresenta boa solubilidade em água, álcool, acetona e glicerol, dessa forma o solvente escolhido para dissolver o fármaco foi a acetona. Procedimento experimental Deslignificação do jornal Para a deslignificação, foram utilizadas as bordas das folhas do jornal picadas e procedeu-se como descrito por Filho et al [10]. Adicionou-se 76,00 ml de água destilada a aproximadamente 4g de jornal. Após 24 horas a mistura foi filtrada adicionou-se 76,00 ml de NaOH ( 0,25 mol.l -1 ) ao jornal. Após 18 horas a mistura reacional foi filtrada e o jornal foi colocado em refluxo com 3 porções sucessivas de uma mistura 20% v/v ácido nítrico e etanol. A cada hora a mistura reacional

4 foi trocada. Após o refluxo a mistura reacional foi filtrada e lavada com água destilada até que a solução da lavagem estivesse incolor e com ph neutro. O jornal foi colocado para secar em estufa a 105 C por 3 horas e triturado em um liquidificador. Foi realizada uma pequena modificação no método visando retirar maior porcentagem de lignina, como descrito a seguir. Posteriormente, o jornal purificado foi colocado em uma solução de NaOH 1 mol.l -1,na proporção de 20,00 ml de solução para cada 1g de jornal purificado. Após 24 horas o material foi lavado com água destilada e com um pouco de ácido acético glacial. O material foi então colocado para secar em estufa a 105 C durante 3 horas. Preparação do triacetato de celulose Para a acetilação foram pesados cerca de 4g do jornal purificado e foram adicionados 100,00 ml de ácido acético glacial sob agitação por 30 minutos. Uma solução contendo 36,00 ml de ácido acético glacial e 0,32 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionada a mistura inicial sob agitação por mais 25 minutos. Após 25 minutos a mistura foi retirada da agitação e duas fases se formaram. A fase sobrenadante foi retirada e a ela foi adicionada 128 ml de anidrido acético (32 ml para cada 1g de jornal purificado). A solução sobrenadante foi adicionada a outra fase e a mistura deixada em agitação. Após 30 minutos a mistura foi agitada por mais 14 horas. Posteriormente foi adicionada água destilada até que houvesse precipitação. A solução foi filtrada a vácuo e lavada com água destilada. O filtrado foi removido para um béquer e a ele foi adicionado água destilada e carbonato de sódio até obter ph ~ 5,5. O material obtido foi novamente lavado com água destilada e filtrado a vácuo. O material foi seco em estufa a 105 C por 3 horas e pulverizado [11-12]. Preparação de partículas do sistema de triacetato de celulose/paracetamol 0,04 g de paracetamol foram dissolvidos em 2,0 ml de acetona. Esta solução foi adicionada lentamente gota a gota sobre uma solução de 0,2 g de triacetato de celulose em 20 ml de diclorometano. Esta mistura foi adicionada lentamente sob vigorosa agitação a 250,0 ml de solução aquosa, contendo 5g de álcool polivinílico (PVA). Após a emulsificação, a solução foi mantida em repouso até a total evaporação do diclorometano e a precipitação de glóbulos de finas partículas fármaco/polímero.

5 Transmitância/% Infravermelho com transformada de Fourier Os espectros das amostras foram obtidos a partir pastilhas com KBr na proporção de 1:100, em um espectrofotômetro de infravermelho com transformada de Fourier Shimadzu IR Prestige - 21, foram feitas 20 varreduras com resolução de 4 cm -1. Resultados e Discussão A figura 3 mostra os espectros obtidos para o triacetato de celulose produzido a partir da celulose extraída do jornal reciclado pós-uso, para as partículas antes e depois da incorporação da droga (paracetamol) utilizada. partícula com droga partícula sem droga Triacetato de celulose do jornal comprimento de onda/cm-1 Figura 3: Espectros do triacetato de celulose obtido a partir da celulose extraída do jornal reciclado e das partículas com e sem incorporação da droga. É possível observar modificação do envelope da banda na região de 4000 a 3000 cm -1 (estiramento OH). Esta mudança pode ser atribuída ao processamento do material na forma de partículas já que o espectro da partícula carregada com o fármaco apresenta basicamente o mesmo perfil do espectro da partícula sem a droga. Além disso, as semelhanças entre os espectros se estendem basicamente por todas as outras regiões dos mesmos. Como as diferenças observadas, ocorrem para as partículas com o fármaco e sem ele, provavelmente são mudanças relacionadas a uma possível retenção de PVA utilizado na produção das mesmas. Contudo, uma ampliação dos espectros na região de 400 a 1000 cm -1, nos mostra que ocorreram mudanças entre os espectros das partículas contendo o fármaco para aquelas sem o mesmo, como mostra a figura 4.

6 Transmitância/% partícula com droga partícula sem droga Triacetato de celulose do jornal comprimento de onda/cm-1 Figura 4: Espectros do triacetato de celulose obtido a partir da celulose extraída do jornal reciclado e das partículas com e sem incorporação da droga, na região entre 400 e 1000 cm -1. Na região mostrada na figura acima, pode-se observar diferenças entre os três espectros. Com relação à formação das partículas temos duas diferenças principais. Na região entre 600 e 900 cm -1 há uma grande modificação no perfil do espectro, e na região próxima a 425 cm -1 existe o aparecimento de uma banda nova, para as partículas com e sem droga. A qual pode possivelmente ser atribuída ao PVA. Embora os perfis dos espectros das partículas carregadas com fármaco e sem fármaco sejam bem similares existem pequenas diferenças que indicam a incorporação do mesmo nas partículas. Por exemplo, as bandas novas localizadas por volta de 525 e 785 cm -1, não existem nem no acetato de celulose e nem no espectro da partícula sem a droga incorporada. Portanto, essas novas bandas são referentes ao paracetamol incorporado como mostra a figura 5.

7 A cm cm número de onda/cm -1 Figura 5: Espectro de FTIR do paracetamol, na região entre 250 e 4000 cm -1. Na figura 5 podemos identificar a banda característica da carbonila de amida em aproximadamente 1660 cm -1, mas também podemos notar bandas bem definidas nas regiões de 790 e 520 cm -1, que comprovam a incorporação do fármaco já que o espectro para as partículas com o mesmo mostrou alterações nas regiões de 785 e 525 cm -1 respectivamente. Estudos mostram que essas bandas são referentes às diferentes formas polimórficas que o paracetamol pode apresentar (ortorrômbica e monoclínica) [13]. Como o espectro das partículas não apresenta bandas nessas regiões, isto implica que o PVA utilizado para a formulação das mesmas não absorve nas regiões em que ocorrem as modificações no espectro das partículas carregadas com o fármaco. Portanto as modificações no espectro das partículas carregadas não podem ser atribuídas à presença de PVA residual. Além disso, o deslocamento das bandas localizadas por volta de 600 e 650 cm -1 corroboram a incorporação efetiva do paracetamol nas partículas. Conclusões Dos resultados obtidos pode-se concluir que o triacetato de celulose produzido a partir da celulose extraída do jornal reciclado pós-uso é eficaz para incorporação de espécies ativas. Isso isto foi comprovado pelo fato de que o espectro das partículas carregadas com o fármaco apresentou modificações em regiões onde somente o paracetamol possui bandas bem definidas. Com isso

8 podemos afirmar que as modificações não provem de PVA residual uma vez que o mesmo não absorve nas mesmas regiões que o paracetamol. Agradecimentos Os autores agradecem ao CNPq projeto Casadinho UFU/UFG/UFMS (620181/2006-0), a CAPES pelo acesso ao Portal Periódicos, Projeto FINEP/SEBRAE Ref. 3119/06 e 0535/07. Agradecem à FAPEMIG pelo auxílio financeiro. Cerqueira e Meireles agradecem a CAPES pelas bolsas de Doutorado, Bragança agradece à FAPEMIG pela bolsa PIBIC Projeto A-036/2009 e Cerqueira agradece a CAPES pela bolsa Sandwich/Coimbra-Portugal BEX0368/07-5. Referências Bibliográficas [1] D.S Monteiro, Dissertação de Mestrado, Universidade Federal de Uberlândia, [2] R. L. G. Mattos, A. C. V. Valença, R. M. Gonçalves, F. B. Chagas BNDES setorial 2006, 23, 3. [3] H. Steinmeir Macromolecular Symposium 2004, 208, 49. [4] G. Rodrigues Filho, S. F. Cruz, D. Pasquini, D. A. Cerqueira, V. S. Prado, R. M. N. Assunção Journal of Membrane Science 2000, 177, 225. [5] G. Rodrigues Filho, R. C. Silva, C. S. Meireles Journal of Applied Polymer Science 2005, 96, 516. [6] E. Samios, R. K. Dart, J. P. Dawkins Polymer 1997, 38, [7] K. J. Edgar Cellulose 2007, 14, 49. [8] S. R. Schaffazick, S. S. Guterres, L. L. Freitas, A. R. Pohlmann Química Nova 2003, 26, 726. [9] G. Rodrigues Filho; L. C. Toledo; L. G. Silva; R. M. N. Assunção; C. S. Meireles; D. A. Cerqueira; R. Ruggiero Journal of Applied Polymer Science Published Online: May DOI: /app [10] G. Rodrigues Filho, R. C. Silva, C. S. Meireles, R. M. N. Assunção, H. Otaguro Journal of Applied Polymer Science 2005, 96, 516. [11] D. A. Cerqueira, G. Rodrigues Filho, C. S. Meireles Carbohydrate Polymers 2007,69, 579. [12] D. A. Cerqueira, A. J. M. Valente, G. Rodrigues Filho, H. D. Burrows Carbohydrate Polymers, Published Online: May DOI: /j.carbpol [13] N. Al-Zoubi; J. E. Koundourellis; S. Malamataris Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2002, 29,