UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA. Monografia SOBRECARGA DE FERRO HEPÁTICO EM PORTADORES DE HEPATITE CRÔNICA PELO VÍRUS C

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada 18 de fevereiro de 1808 Monografia SOBRECARGA DE FERRO HEPÁTICO EM PORTADORES DE HEPATITE CRÔNICA PELO VÍRUS C Thiago da Silva Pereira Salvador - Bahia 2012

2 ii Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Universitária de Saúde, SIBI - UFBA. P436 Pereira, Thiago da Silva Sobrecarga de ferro hepático em portadores de Hepatite Crônica pelo vírus C / Thiago da Silva Pereira. Salvador, f. Orientadora: Profª Drª Helma Pinchemel Cotrim Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia, Medicina. 2. Hepatite. 3. Ferro. 4. I. Cotrim, Helma Pinchemel. II. Universidade Federal da Bahia. III. Título. CDU

3 iii UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada 18 de fevereiro de 1808 Monografia SOBRECARGA DE FERRO HEPÁTICO EM PORTADORES DE HEPATITE CRÔNICA PELO VÍRUS C Thiago da Silva Pereira Professor-orientador: Helma Pinchemel Cotrim Monografia de conclusão do componente curricular MED- B60, do currículo médico da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA), apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina da FMB-UFBA. Salvador - Bahia 2012

4 Monografia: Sobrecarga de ferro hepático em portadores de Hepatite Crônica pelo vírus C iv Professor-orientador: Helma Pinchemel Cotrim COMISSÃO EXAMINADORA Membros Titulares: - Delvone Almeida, médica coordenadora do serviço de endoscopia da Fundação de Apoio à Pesquisa e Extensão, FAPEX/BA; pesquisadora com foco em hepatites virais da Universidade Federal da Bahia (CHUPES- UFBA). - Carla Hilário da Cunha Daltro, professora do Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde da Universidade Federal da Bahia (PPgMS, UFBA). TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia aprovada pela Comissão, e julgada apta à apresentação pública no III Seminário Estudantil da Faculdade de Medicina da Bahia, com posterior homologação do registro final do conceito (apto ou não apto), pela coordenação do Núcleo de Formação Científica. Chefia do Departamento de Patologia e Medicina Legal da FMB-UFBA. Salvador - Bahia 2012

5 v Agradeço, a minha orientadora Drª. Helma Cotrim pelo compromisso, dedicação e toda atenção; a Tainá Viana, Rodrigo Santana e Lucas Cambuí pelo esforço e tempo dedicado na construçao desse trabalho; a Drª. Carla Daltro, Dr. Antônio Ricardo Andrade, Drª. Delvone Almeida, Dr. Marcelo Portugal e Dr. Luiz Freitas por me apoiarem.

6 vi Equipe Drª Helma Pinchemel Cotrim, Professora Associada de Gastroenterologia e Hepatologia da FAMEB-UFBA, Membro do Corpo Docente da Residência em Gastroenterologia do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos (COMHUPES) da UFBA e Coordenadora do Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde (PPgMS) da UFBA, Líder do grupo de pesquisa Esteato-Hepatite Não-Alcoólica (NASH) no Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Drª. Carla Hilário Daltro, professora do Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde da Universidade Federal da Bahia (PPgMS, UFBA). Drª. Raquel Rocha dos Santos, professora Adjunto da Escola de Nutrição da Universidade Federal da Bahia/UFBA. Dr. Luiz Antônio Rodrigues Freitas, Professor adjunto de Patologia da Faculdade de Medicina da Bahia,atuando na graduação e como professor do Programa de Pósgraduação em Patologia da UFBA/FIOCRUZ. Tainá Teixeira Viana, acadêmica de medicina da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, bolsista pelo Programa Institucional de Bolsa de Iniciação Científica CNPq PIBIC no período de Rodrigo Santana de Souza, acadêmica de medicina da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, bolsista pelo Programa Institucional de Bolsa de Iniciação Científica CNPq PIBIC no período de Lucas dos Santos Cambuí, acadêmica de medicina da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, bolsista pelo Programa Institucional de Bolsa de Iniciação Científica CNPq PIBIC no período de

7 vii RESUMO Introdução: A infecção pelo vírus C (VHC) é uma das mais frequentes causas de doença hepática crônica em todo o mundo. Na hepatite crônica à histologia, além do processo inflamatório e fibrose, observa-se uma sobrecarga de ferro (SFE) nos hepatócitos. Esta tem sido apontada como elemento prognóstico em portadores do VHC. Objetivo: verificar a frequência da SFE hepático em portadores de HCV. Pacientes e métodos: estudo observacional de corte transversal, que avaliou portadores de hepatite crônica pelo VHC atendidos no Ambulatório de Hepatologia do C-HUPES, no período de agosto de 2010 a 30 de junho de Foram incluídos portadores de hepatite crônica VHC com história de ingestão ocasional ou negativa de etanol. Sendo considerados critérios de não inclusão, portadores de outras doenças hepáticas crônicas e pacientes em tratamento para hepatite crônica (HC) pelo VHC. A SFE na biópsia hepática foi avaliada, pela coloração de Perls, quanto à distribuição e intensidade. Resultados: Foram avaliados 52 pacientes, sendo 29 (55,8%) mulheres e 23 (44,2%) homens, com média de idade de 49,08 ±9,64 anos. Diabetes ou disglicemia foram encontrados em 19,6% dos casos, e dislipidemia e hipertensão em 23,5% e 32,7%, respectivamente. Obesidade abdominal esteve presente em 52,2% dos pacientes. Na biópsia do fígado, 21,5% apresentaram algum grau de sobrecarga de ferro. A SFE em hepatócitos ou células de kupfer foram observadas em 15,6% e 9,8% dos casos, respectivamente. Apenas 2 pacientes apresentaram SFE com algum grau de esteatose. Conclusões: Sobrecarga de ferro foi comum na amostra de portadores de HCV estudada; sendo que a associação de SFE hepático e DHGNA parece ser algo incomum nesses pacientes. As características gerais e clinico laboratoriais apresentaram semelhanças com a literatura, sobretudo com estudos da mesma região. Palavras Chave: Hepatite crônica; Sobrecarga de ferro; Vírus C

8 1 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO PACIENTES E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS...17

9 2 Introdução É estimada uma prevalência global de infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) de 2,2% (cerca de 130 milhões de pessoas), sendo que a progressão para doença crônica ocorre na maioria desses casos (1). Um estudo realizado em 2001 revelou que dentre as 1,4 milhões de mortes causadas por doenças crônicas do fígado no mesmo ano, vinte por cento ( ) eram devido à infecção pelo VHC (2). No Brasil, estima-se que 3,3 milhões (2%) de pessoas estejam infectados pelo VHC, com a seguinte distribuição regional: 2,1% no Norte; 1% no Nordeste; 1,2% no Centro-Oeste; 1,4% no Sudeste e 0,7% no Sul (3). Observa-se dessa maneira que a infecção pelo vírus C com evolução para hepatite crônica (HC) já pode ser considerada um importante problema de saúde pública para todo mundo, justificando frequentes estudos que têm como objetivo uma melhor compreensão desta enfermidade. A infecção pelo VHC é a principal causa de morte em pacientes com doença hepáticas crônica em todo o mundo, e tem um papel fundamental nas indicações de transplante hepático (4). Os pacientes são em geral assintomáticos, mas frequentemente cursam com alterações dos níveis das aminotransferases e alterações histológicas significantes. Estas incluem alterações necro-inflamatórias e fibrose, que pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Trabalhos na literatura tem estudado a SFE tanto na hepatite crônica pelo vírus C (5,6,7,8,9,10), quanto na Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) (11,12,13,14). Estes estudos têm procurando descrever a prevalência e melhor entender seu papel na história natural dessas doenças. O fígado é o principal sítio de armazenamento de ferro, mas este poder ser encontrado em outros órgãos ou tecidos, como baço, miocárdio, glândulas endócrinas e medula óssea, ocasionando alterações celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional (15) O íon ferro é também imprescindível para a manutenção da vida humana, tendo papel fundamental no metabolismo energético, transporte de oxigênio e compondo diversos complexos protéicos. A quantidade de ferro absorvida pela dieta é igual à excretada, e alterações neste equilíbrio podem levar a um excesso de ferro livre no organismo, o qual é extremamente danoso (14).

10 3 O aumento do ferro livre no tecido hepático, por causa primária ou secundária a qualquer destruição celular, vai catalisar a geração de radicais hidroxila. Esse excesso de espécies reativas do metabolismo do oxigênio resulta no conhecido fenômeno chamado peroxidação lipídica, que acarreta alterações na estrutura e na permeabilidade das membranas celulares e pode culminar em tumefação celular, necrose e inflamação. Os peróxidos lipídicos também levam a ativação de células estreladas e assim maior síntese de matriz colágena, consequentemente progressão para fibrose (9,16). Ao longo dos anos, tem havido muito interesse no estudo do ferro em hepatite C. Foi demonstrada uma má resposta à terapia do interferon em portadores de HCV com sobrecarga de ferro no tecido hepático (17,18,19), assim como um aumento da atividade inflamatória e cirrose nesses indivíduos (7,19,20). Entretanto outros estudos mostram que o conteúdo de ferro hepático aumentado em paciente com HC por VHC parece não estar relacionado com o estágio da doença hepática (6,8). A SFE também parece estar relacionada à Esteatohepatite Não Alcoólica (NASH), com uma maior aceleração do processo de esteatose e progressão para fibrinogênese nestes pacientes. Anormalidade no metabolismo do ferro tem sido demonstrada em trabalhos recentes com portadores de NASH, onde os níveis de ferritina estão estimados em aproximadamente 60% dos pacientes (13). Mesmo após esses estudos descritos anteriormente, o significado dessa anormalidade no contexto da HCV e NASH ainda não está totalmente esclarecido. Também não se conhece muito bem a importância da diferença entre o acúmulo de ferro nos hepatócitos ou células de kupfer na biópsia do fígado. Todas estas discussões motivaram a realização da presente investigação, que teve como objetivos principais verificar a frequência da SFE em portadores de hepatite crônica pelo vírus C, descrever o perfil clínico dos pacientes com HCV e estudar a associação entre SFE hepático e gravidade histológica da DHGNA.

11 4 Pacientes e Métodos Desenho do estudo e Seleção dos Pacientes Estudo observacional de corte transversal, que incluiu pacientes atendidos no Ambulatório de Hepatologia do Complexo Universitário Professor Edgard Santos (C-HUPES), Universidade Federal da Bahia (UFBA), no período de agosto de 2010 a 30 de junho de Foram incluídos portadores de hepatite crônica pelo VHC diagnosticada por meio de sorologia e biópsia hepática. Todos os pacientes selecionados referiam história de ingestão ocasional ou negativa de etanol (<140g de etanol/semana para homens e <70g para mulheres). Não foram incluídos os casos com idade inferior a 18 anos, mulheres grávidas, portadores do vírus B da hepatite, doenças auto-imunes crônicas do fígado, hepatite tóxica, doença hepática crônica de depósito. Pacientes em tratamento para HC pelo VHC também não foram incluídos, pela possibilidade da terapia antiviral interferir no metabolismo ou na própria deposição de ferro no tecido hepático. Avaliação dos pacientes Foi aplicado um questionário padrão (anexo 1) aos pacientes constando informações da anamnese, como diabetes, hipertensão, uso de drogas ou medicamentos, determinação do consumo alcoólico, prática de atividade física. Todos os pacientes submeteram-se a exame físico completo. O IMC foi calculado pela fórmula de Quetelet: peso em quilograma dividido pelo quadrado da altura em metros (kg/m 2 ). A técnica utilizada para avaliação da circunferência da cintura (CC) foi a recomendada pela WHO (1997) (21), em que a medição deve ser realizada com o paciente em pé, utilizando uma fita métrica não extensível. A fita deverá circundar o indivíduo no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca. A leitura deve ser feita no momento da expiração. Para a medida da circunferência abdominal (CA) foram adotados os valores de referência, que consideram obesidade abdominal quando CA 90 cm em homens e CA 80 cm em mulheres. Valores de PAS 140 ou PAD 90 ou história de uso de antihipertensivos foram considerados como hipertensão.

12 5 Os pacientes tiveram determinações séricas dos seguintes exames laboratoriais: glicemia de jejum, colesterol total e frações, triglicérides, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (FA), gama-glutamiltransferase, albumina, bilirrubinas, tempo de protrombina e HBsAg (para afastar hepatite B). O vírus C foi identificado pelo anti-hcv e HCV-RNA qualitativo (PCR). A observação de valores plasmáticos de glicemia de jejum 110mg/dl ou pacientes em uso de hipoglicemiantes foram consideradas como disglicemia. Concentrações séricas de triglicerídeos > 150, ou LDL > 130, ou HDL < 40 em homes e < 50 mulheres, ou pacientes em uso de estatina ou fibrato foram classificados como dislipidêmicos. A síndrome metabólica foi definida segundo Adult Treatment Panel III (2001) (22). Biópsia hepática As biópsias hepáticas foram realizadas nos pacientes com HCV acompanhados no C-HUPES que tinham indicação da equipe médica que o acompanha para diagnóstico e/ou tratamento. O tecido hepático foi fixada em formol a 10%, processado e depois corados com hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. A SFE na biópsia hepática foi avaliada por meio da coloração de Perls, e avaliada quanto à distribuição (hepatocitária ou kupferiana) e, de modo semiquantitativo, quanto à intensidade. A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica foi classificada em esteatose pura, esteatohepatite (presença de esteatose, balonização hepatocelular e infiltrado inflamatório com ou sem fibrose), ou cirrose. As amostras foram analisadas por um dos dois patologistas do fígado diferentes disponíveis, ambos com experiência em hepatite C e DHGNA, e que utilizaram critérios de avaliação semelhantes. Análise estatística Para tabulação e análise dos dados foi utilizado o software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão As variáveis contínuas foram

13 apresentadas como média e desvio-padrão e as categóricas, sob a forma de frequência relativa. 6 Considerações éticas O presente estudo se trata de um anexo de um projeto maior, que atendeu à Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisas do Complexo Universitário Professor Edgar Santos (anexo 2).

14 7 Resultados Um total de 52 pacientes com hepatite crônica pelo vírus C foram incluídos no estudo. Desses, 29 (55,8%) do sexo feminino e 23 (44,2%) do sexo masculino. A média de idade encontrada foi de 49,08 anos, variando de 22 a 68 anos, e com desvio padrão (DP) de ± 9,64. O genótipo realizado em 43 casos mostrou maior frequência do tipo 1 (72,1%), seguido do genótipo 3 (20,9%), e 2 (7,0%). O perfil dos pacientes com hepatite crônica pelo vírus C (HCV) pode ser observado na tabela 1, que também inclui outras características clínicolaboratoriais. Tabela 1. Perfil dos 52 pacientes estudados com HCV. Características Feminino/masculino 29/23 (55,8%/44,2%) Média de idade em anos ± DP (variação) 49,08 ±9,64 (22-68) IMC em kg/m², média ± DP (variação) 25,94 ±5,49 (17,9-46,9) CA em cm, média ± DP (variação) 87,7 ±13,83 (62-133) Obesidade abdominal 52,2% DM referida + disglicemia 19,6% Dislipidemia 23,5% Hipertensão 32,7% Síndrome metabólica 15,2% Genótipos * 1 31 (72,1%) 2 3 (7%) 3 9 (20,9%) *dados correspondentes a 43 pacientes

15 8 Do total da amostra, 20 (38,5%) pacientes apresentaram DHGNA pela biópsia hepática. A tabela 2 estratifica os pacientes desse grupo de acordo com a gravidade da DHGNA. Tabela 2. Espectro da DHGNA em 20 portadores de HCC com DHGNA. Espectro da DHGNA n % Esteatose 13 65% Esteato-hepatite (NASH) 5 25% Cirrose 2 10% Total % A SFE pôde ser avaliada em 51 amostras do tecido hepático, sendo evidenciado algum grau de sobrecarga em 11 pacientes (21,5%). Observou-se uma maior frequência no sexo masculino, 8 (72,7%). Em oito casos a localização da SFE ocorreu nos hepatócitos, 5 em células kupferiana, e apenas 2 pacientes apresentaram sobrecarga mista (hepatocitária e células de kupfer). A tabela 3 mostra essa distribuição, diferenciando também o grau do acúmulo de ferro no fígado. Tabela 3. Frequência da sobrecarga de ferro (SFE) hepática pela biópsia em 51 pacientes com HCV SFE Ausente 40 n Hepatócitos Grau 1 3 Grau 2 4 Grau 3 1 Cél de kupfer Grau 1 1 Grau 2 3 Grau 3 1 Mista 2

16 9 A frequência da SFE foi maior no grupo de pacientes sem DHGNA, quando comparado ao grupo que possuía a doença (tabela 4). Nos 2 casos em que houve essa associação, os espectros da DHGNA vistos pela biópsia foram de NASH sem fibrose e apenas esteatose. Tabela 4. SFE hepático x DHGNA em pacientes com HCV (n=51) Presença de DHGNA Sim Não SFE hepático Não ,5% 57,5% Sim ,2% 81,8%

17 10 Discussão Em um estudo realizado com 586 pacientes com hepatite crônica pelo vírus C (23), a sobrecarga de ferro hepático foi verificada em 17% dos casos. Outros trabalhos também apontam taxas semelhantes, de 15,62% (6) e 15% (8). No presente estudo uma frequência maior foi observada, com SFE hepático em 22,2% dos pacientes. Sabe-se que o acúmulo de ferro no fígado muitas vezes está relacionado ao consumo alcoólico. Tendo em vista que todos os pacientes da nossa casuística apresentam história negativa ou ocasional de álcool diferentemente dos demais estudos que serviram de comparação, essa diferença na frequência da SFE pode ser ainda maior. Em relação a localização do acúmulo do ferro, o que se verifica é uma maior frequência nos hepatócitos em comparação às células de kupfer, o que também foi encontrado por Thorburn et al. (8). No entanto, no presente estudo não foi avaliada a gravidade histológica da doença hepática pela classificação METAVIR nesses dois grupos. O significado do acúmulo de ferro no fígado, se localizado em hepatócitos ou células de kupfer, e se essa localização interfere na gravidade da doença e no seu prognóstico, é um tema em ainda discussão na literatura, e que merece atenção também em portadores de HCV. Fazendo uma comparação entre a SFE pela biópsia e características clínicas dos pacientes estudados, observa-se que a ocorrência da SFE foi significativamente maior no sexo masculino, o que era esperado e pode ser justificado pelo fato das mulheres, durante boa parte da vida estarem mais expostos às perdas de ferro, causadas pela menstruação. Alguns trabalhos na literatura apontam a hepatite crônica pelo vírus c como fator de risco independente para desenvolvimento de resistência a insulina (24). No entanto, estudos recentes discordam dessas conclusões, indicando que o vírus c parece não ser um fator de risco independente para resistência insulínica (25). Acredita-se que na realidade houve um aumento rápido e significativo de outros fatores de risco para essa anormalidade metabólica, principalmente a obesidade, e que isso tenha aumentado a incidência de resistência insulínica nesses pacientes. Diabetes tipo 2 ocorre mais freqüentemente em pessoas com hepatite C que têm mais de 40 anos de idade (26). Em um estudo longitudinal envolvendo indivíduos (812 anti-

18 11 HCV+) maiores que 40 anos e sem diabetes (DM), a incidência de DM tipo II após 7 anos de acompanhamento foi maior no grupo HCV positivos em comparação ao soronegativos (27). No presente estudo, disglicemia ou uso de hipoglicemiantes e dislipidemia foram encontrados em 19,6% e 23,5% dos casos, respectivamente. Já a obesidade central ocorreu em 52,2% dos indivíduos, frequência maior que a encontrada por Adinolfi et al. (28), de 31%. Diagnóstico de síndrome metabólica foi feito em 15,2% dos pacientes. Verificase então que esse ainda é um tema em que existe divergências na literatura, sendo importante observar a ocorrência desses fatores nos pacientes com HCV. Sobre o perfil virológico dos 52 pacientes com HCV, o genótipo 1 foi o mais prevalente da nossa amostra, semelhante ao verificado na literatura (7,28,29). Embora o padrão genotípico dos pacientes VHC positivos varie entre os diferentes locais do mundo onde são realizados cada trabalho, o achado do genótipo 3 como o segundo mais prevalente corresponde ao perfil encontrado por Pereira et al em nossa região. A esteatose foi observada em 38,5% dos 52 pacientes com HCV, sendo ligeiramente inferior àquela descrita por Younossi e McCullough (40-80%) (30), porém correspondendo à prevalência de 30 a 70% encontrada em estudos mais antigos (31,32,33). A esteato-hepatite esteve presente em 5 biópsias (9,62%) e esta condizente com a literatura que verificou frequências entre 6 a 18%, em pacientes com hepatite c crônica (29,30,34,35). A sobrecarga de ferro parece ter papel importante na patogênese da diabetes tipo II (36) e da resistência a insulina (37,38), ambos fatores de risco conhecidos para o surgimento e pior evolução da DHGNA. Assim, esperava-se que fosse frequente o achado de esteatose em pacientes com acúmulo de ferro hepático. Entretanto em apenas 2 pacientes, dos 11 pacientes com SFE pela biópsia, houve uma associação entre SFE e algum grau de esteatose. Dessa maneira, não foi possível avaliar a associação da SFE hepático com a gravidade da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica devido ao n muito pequeno. Em conclusão, a sobrecarga de ferro hepático foi um achado comum nos pacientes com HCV nessa amostra. No entanto, a associação de SFE hepático e DHGNA parece ser algo incomum nesses pacientes. Além disso, a observação das características demográficas, virológicas, antropométricas e

19 12 laboratoriais é de grande importância na definição do perfil dos pacientes com hepatite c crônica, em nossa região, que em geral obteve resultados próximos ao da literature. Contribui também para estimular a continuação desta linha de investigação (SFE e hepatite crônica pelo VHC), incluindo novos pacientes e os avaliando antes e depois do tratamento, para melhor entendermos as repercussões da SFE no prognóstico desses pacientes.

20 13 Referências bibliográficas 1. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharmacol 2004; 44: EL-SERAG, H.B. - Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. J. clin. Gastroent. 2002; 35 (2): S BRASIL, Ministério da Saúde. Programa Estadual de DST/AIDS divisão de Vigilância Epidemiológica. Boletim Epidemiológico DST/AIDS. Ano II, Nº 01, janeiro de Georg M. Lauer, M.D., and Bruce D. Walker, M.D. Hepatitis C Virus Infection. N England J Med. 2001; 345: Pirisi M, Scott CA, Avellini C, et al. Iron deposition and progression of liver disease in chronic hepatitis C. Am J Clin Pathol 2000;113: Silvia TSS, et al. Iron overload in patients with chronic hepatitis C virus infection: clinical and histological study. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20: Lambrecht RW, Sterling RK, Naishadham D, et al. Iron Levels in Hepatocytes and Portal Tract Cells Predict Progression and Outcomes of Patients With Advanced Chronic Hepatitis C. Gastroenterology May;140(5): Thorburn D, Curry G, Spooner R, et al. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C. Gut 2002;50: Corengia C., Galimberti S., Bovo G., et al. Iron accumulation in chronic hepatitis C: relation of hepatic iron distribution, HFE genotype, and disease course, Am. J. Clin. Pathol. 124 (2005) Hézode C; Cazeneuve C; Coué O; et al. Liver iron accumulation in patients with chronic active hepatitis C: prevalence and role of hemochromatosis gene mutations and relationship with hepatic histological lesions. Journal of Hepatology. 1999; 31 (6): Julia O Brien, Lawrie W Powell. Non-alcoholic fatty liver disease:is iron relevant? Hepatol Int (2012) 6: Sumida Y, Yoshikawa T, Okanoue T. Role of hepatic iron in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology Research 2009; 39:

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24 17 ANEXOS Anexo 1. FICHA CLÍNICA NOME DO PACIENTE: SEXO: DATA NASC: PROFISSÃO: PROCEDÊNCIA: DATA DO PREENCHIMENTO DA FICHA: DIAGNÓSTICO DO PACIENTE: PESQUISADOR RESPONSÁVEL:: DADOS CLÍNICOS: Diabetes SIM NÃO Dislipidemia SIM NÃO HAS SIM NÃO Medicamentos SIM Quais: Tempo de uso: NÃO Drogas ilícitas SIM Quais: Tempo de uso: NÃO Exp. A petroq. SIM Duração: Tempo de afastamento: NÃO Etilismo SIM Duração: Tipo: NÃO Quantidade: > 20 g/dia < 20 g/dia Hemotransfusão SIM Tem: NÃO História familiar de doenças metabólicas: SIM Quais: NÃO Realiza atividades Físicas: SIM Tempo: Freqüência: NÃO Outros: EXAME FÍSICO: Peso: Altura: IMC: Circunferência Abdominal: PA: Dados positivos do exame físico. DESCREVER (alterações em pele, cardio-respiratório, abdome, neurológico,): EXAMES DE IMAGEM: US TC RM Data Esteatose (grau) Hipertensão Portal Cirrose e/ou CHC Obs: Preencher Sim / Não. Grau de esteatose: leve, moderada, difusa.

25 18 Anexo 2. UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA ESCOLA DE NUTRI9AO COMITE DE ETICA EM PESQUISA- CEPNUT Rua Araujo Pinho, 32, Canela Salvador, Bahia, Brasil Tel: (71 ) Fax: (71) Formulario de Aprovac;ao do Comite de Etica em Pesquisa Projeto de Pesquisa: "Hepatite Cr6nica pelo Virus C & Doenc;a Hepatica Gordurosa nao alco61ica: perfil nutricional dos pacientes". Pesquisador: Raquel Rocha dos Santos Area Tematica: Grupe Ill Parecer: 01/10 Os Membros do Comite de Etica em Pesquisa, da Escola de Nutric;ao da Universidade Federal da Bahia, reunidos em sessao ordinaria no dia 22 de fevereiro de 2010, resolveram pela aprovac;ao do projeto. 0 pesquisador devera seguir as orienta<;6es do parecer consubstanciado. Situac;ao: APROVADO Salvador, 22 de fevereiro de /1 \ Rosangela Passes de Jesus Vice-Coordenadora do Comite de Etica em Pesquisa Escola de Nutri<;ao Universidade Federal da Bahia

26 19 Anexo 3. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PROJETO: DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA NO PORTADOR DE HEPATITE CRÔNICA PELO VÍRUS C UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Complexo Hospitalar Universitário Prof. Edgar Santos Durante a leitura do documento abaixo fui informado(a) que posso interromper para fazer qualquer pergunta, com objetivo de tirar dúvidas, para o meu melhor esclarecimento. As doenças do fígado são comuns na população e se relacionam com diversas causas. Entre elas o vírus C da hepatite (VHC) e a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) causada por obesidade, diabetes (glicemia elevada) e dislipidemia (colesterol ou triglicérides elevados). Esse estudo tem como objetivo principal identificar os indivíduos que apresentam as duas doenças ( VHC e DHGNA), com o objetivo de orientarmos melhor o seu diagnóstico, tratamento e prognóstico. Para que possamos realizar este estudo é necessário que os senhores ou senhoras concordem em realizar uma avaliação, que constará de uma consulta clínica, onde os senhores responderão a um questionário e serão submetidos a exame físico; exames laboratoriais (coleta de sangue). Esses exames já fazem parte da avaliação clínica de todos os pacientes com uma dessas doenças (infecção pelo VHC e DHGNA). Todos os senhores já realizaram biópsia de fígado como parte de sua avaliação e sabem que são portadores de hepatite crônica pelo VHC. Os resultados dos exames de sangue e posteriormente os resultados da pesquisa serão comunicados aos senhores e a equipe do Ambulatório de Hepatologia e Esteato-Hepatite Não Alcoólica- HUPES estará à disposição para as orientações necessárias. Desde já agradecemos a sua colaboração Profa. Dra. Helma Pinchemel Cotrim CREMEB 4235 Coordenadora do Projeto. Profa. Dra. Carla Hilário da Cunha Daltro CREMEB 7862

27 20 Eu, _, ciente do exposto acima, concordo com participação nesse estudo, responder ao questionário e com a realização de todos os exames necessários, incluindo a coleta de amostras do meu sangue. Salvador, de de Assinatura do paciente: Assinatura de um dos Membros do Projeto: Telefone de contato dos pesquisadores: Dra. Helma Cotrim: Dra. Carla Daltro: Lucas Cambuí: (77) Rodrigo Santana: Tainá Viana: Thiago Pereira: