Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia

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1 Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia Elaboração Final: 31 de janeiro de 2011 Participantes: Fernandes Jr. AS, Lima AAP, Lima EM, Horta HL, Coutinho LFP, Martins SPS, Souza TF As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente. 1

2 DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidência partiu de cenários clínicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms): Neoplasms [Mesh], Colon [Mesh]), therapy [Subheading]), Antineoplastic Agents, Hormonal [Mesh], Chemoprevention [Mesh], Antibodies, Monoclonal [Mesh], complications [Subheading], toxicity [Subheading]. GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos (estudos não controlados). D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. OBJETIVO: Estabelecer as indicações e os esquemas quimioterápicos utilizados nos vários estadios do câncer de cólon. CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado. 2 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

3 INTRODUÇÃO O câncer colorretal está entre os tumores malignos mais comuns. É o terceiro câncer mais frequente no mundo, sendo o quarto tipo de neoplasia mais frequente em nosso país. De acordo com dados epidemiológicos colhidos entre 1973 e 1997, a incidência de câncer de cólon cresceu em todos os continentes, exceção feita apenas a alguns países em particular (os EUA são o maior exemplo, em que se nota queda da incidência desde meados dos anos 80 do século passado). Já nesta última década, têm-se identificado uma leve redução da incidência e da mortalidade deste tipo de tumor. Provavelmente esta tendência reflete uma melhoria nos métodos de detecção precoce, além dos avanços terapêuticos alcançados nos últimos anos. A incidência do câncer colorretal é maior nos países desenvolvidos (cerca de 4 vezes superior aos dos países em desenvolvimento), ao passo que sua mortalidade é apenas pouco superior (cerca de duas vezes maior), evidenciando novamente a importância dos métodos de screening e tratamento adequados para o correto manejo destes tumores. No Brasil, o número de casos novos de câncer de cólon e reto estimados para o ano de 2008 é de casos em homens e de em mulheres. Estes números correspondem a um risco estimado de 13 casos novos a cada 100 mil homens e 15 para cada 100 mil mulheres. Os fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de cólon podem ser ambientais e genéticos. Entre os fatores ambientais, a dieta com alto teor calórico e o índice de massa corporal elevado têm sido implicados como fatores predisponentes, assim como o consumo de carnes vermelhas e de gordura em geral. O sedentarismo, tagagismo e ingestão de álcool também são considerados fatores de risco. O diabete mellitus resistente a insulina também foi identificado como fator de risco em alguns estudos epidemiológicos. Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 3

4 O consumo de frutas e vegetais foi considerado fator protetor em alguns trabalhos epidemiológicos. O consumo de fibras, apesar de ser considerado fator protetor, ainda não foi confirmado como tal em um grande estudo controlado. A presença de doença inflamatória intestinal é fator de risco para o câncer colorretal. O risco de câncer com a retocolite ulcerativa está relacionado com a extensão e duração da doença, particularmente após 10 anos. Apesar de menos dados disponíveis, a doença de Crohn parece também ser um fator predisponente. Outras comorbidades predisponentes são a acromegalia e a ureterosigmoidostomia. A história familiar é outro fator de risco importante para o aparecimento do câncer colorretal, mesmo que de forma esporádica. A presença de um parente de primeiro grau aumenta em 2 a 3 vezes o risco, particularmente se em idade jovem. As síndromes hereditárias incluem a polipose adenomatosa familiar, a síndrome do tumor colorretal hereditário não polipoide e as síndromes com pólipos hamartomatosos (Peutz- Jeghers, Síndrome da Polipose Juvenil, Cowden). Estas síndromes são responsáveis por menos de 5% dos casos de câncer cólon. Consideramos a detecção precoce passo fundamental no manejo dos tumores de cólon nos dias atuais. A Sociedade Americana do Câncer recomenda o screening a partir dos 50 anos, com sangue oculto anual e retosigmoidoscopia (RSC) flexível a cada 5 anos (ou enema opaco a cada 5 anos ou colonoscopia a cada 10 anos ou colonografia virtual a cada 5 anos). O INCA recomenda pesquisa de sangue oculto anual. O diagnóstico é realizado por meio da biopsia durante a colonoscopia (a retosigmoidoscopia é insuficiente, já que a presença de tumores sincrônicos pode chegar a 5%) e o estadiamento é realizado por meio do exame físico, das tomografias de tórax, abdome e pelve e dosagem do CEA. O sistema de estadiamento utilizado para definir extensão da doença ao diagnóstico é a classificação TNM. NEOPLASIA DE COLON Estadiamento Tx- tumores não avaliados T1- tumores invadindo submucosa T2- tumores invadindo muscular própria T3- tumores invadindo serosa T4- tumores invadindo órgãos adjacentes. Nx- linfonodos não avaliados No - sem acometimento linfonodal N1- acometimento de 1 a 3 linfonodos N2- acometimento de > 3 linfonodos Mx - presença de metástases não avaliada M0 - ausência de metástases à distância M1 - presença de metástases à distância Estadio I - T1N0M0, T2N0M0 4 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

5 Estadio II- IIa T3N0M0; IIB T4N0M0 Estadio III - IIIa T1N1M0, T2N1M0; IIIb T3N1M0, T4N1M0; IIIc TqN2M0 Estadio IV- TqNqM1 1. HÁ INDICAÇÃO DE TRATAMENTO QUIMIO- TERÁPICO ADJUVANTE PARA OS ESTADIOS 0 E I? Os pacientes com adenocarcinoma de cólon, estadios 0 e I, apresentam probabilidade de cura de 90% com a cirurgia. Não há estudos aleatorizados e controlados que demonstrem benefício no emprego da quimioterapia adjuvante, sendo o tratamento exclusivamente cirúrgico 1 (A). Não há benefício no emprego da quimioterapia adjuvante nos pacientes com adenocarcinoma estadios 0 e I. 2. QUAIS SÃO OS FATORES PROGNÓSTICOS NOS TUMORES DE CÓLON ESTADIO II? O câncer de cólon estadio II compreende tumores T3 ou T4, sem acometimento linfonodal e sem metástase à distância. É um grupo de bom prognóstico, com sobrevida em 5 anos em torno de 80%. O tratamento preconizado para esses pacientes consiste em cirurgia oncológica adequada, seguida ou não de tratamento quimioterápico adjuvante. Os dados de benefício de terapia adjuvante para pacientes do estadio II sugerem que devem ser usados fatores prognósticos clínicopatológicos e moleculares para selecionar grupos de alto risco com indicação de terapia adjuvante. Os fatores clínico-patológicos associados ao pior prognóstico são CEA pré-operatório com níveis elevados (acima de 20), tumores primários T4, pobre diferenciação histológica (tumores indiferenciados, células em anel de sinete ou tumores mucinosos, invasão linfática ou perineural), tumores obstrutivos e/ou perfurativos, margens positivas, pequenas ou indeterminadas e amostra de linfonodos inadequada (menos que 13 linfonodos) 2 (D). Alguns estudos mostram o benefício para pacientes estadio II. O NCCTG é o estudo que elegeu a quimioterapia adjuvante com 5Fluorouracil em pacientes com estadio II e III 3 (A). O estudo MOSAIC demonstrou apenas tendência de aumento de sobrevida livre de doença com FOLFOX nos pacientes com estadio II de alto risco ( 82% X 75%, OD 0,84) 4,5 (A). Outros estudos mostram impacto de fatores moleculares no prognóstico e na resposta à terapia adjuvante nos pacientes com estadios II e III. Os fatores estudados são: deleção do 18q 6 (B), superexpressão da timidilato sintetase 7,8 (B), mutação do p53 9 (B), ploidia do DNA, instabilidade microssatélite, expressão gênica e disseminação celular tumoral 10 (B) 11,12 (C). A instabilidade microssatélite, inclusive, já é relacionada a melhor sobrevida do que os tumores com microssatélites estáveis 13 (B). Devem ser considerados, e quando necessário estudados, os fatores clínico-patológicos associados ao pior prognóstico em pacientes com adenocarcinoma de cólon, como: CEA préoperatório 2 (D), tumores primários T4 2 (D), pobre diferenciação histológica 2 (D), tumores Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 5

6 obstrutivos e/ou perfurativos 2 (D), margens positivas 2 (D), pequenas ou indeterminadas 2 (D), amostra de linfonodos inadequada 2 (D), deleção do 18q 6 (B), superexpressão da timidilato sintetase, 8 (B), mutação do p53 9 (B), ploidia do DNA, instabilidade microssatélite, expressão gênica e disseminação celular tumoral 10 (B). 3. HÁ INDICAÇÃO DE TRATAMENTO ADJUVANTE PARA O ESTADIO II? Diversos estudos abordam o tratamento adjuvante, embora a maior parte envolva pacientes de populações mistas, compostos por pacientes nos estadios II e III. Estes estudos demonstram tendência de aumento na sobrevida global e sobrevida livre de doença com a adjuvância em pacientes no estadio II, porém sem significância estatística. O estudo QUASAR incluiu em sua maior parte pacientes (cerca de 90%) com estadio II. O esquema de quimioterapia adjuvante utilizado foi baseado em 5FU/LV, e não demonstrou benefício significante na sobrevida (OR 0,86, IC95%: 0,54-1,19) 14 (A). O estudo do Intergroup, com pacientes com estadio II e III verificou, na análise multivariada ajustada para os três maiores fatores independentes de influência prognóstica (T, grau histológico e status nodal), que a quimioterapia adjuvante foi associada com redução relativa do risco de morte de 26% (OR 0-74, IC 0,66-0,83). Em pacientes com gânglio negativo, o aumento absoluto da sobrevida livre de doença em 5 anos favorece a quimioterapia (76% x 72%, p= 0,0490), porém houve apenas tendência a melhora da sobrevida global (81% x 80%, p= 0,1127) 15 (A). A meta-análise do Ontário Group, com 37 estudos, não mostrou aumento de sobrevida livre de doença em 5 anos (OR 0,83, IC 0,72-1,07) e na sobrevida global (2%, p= 0,057) 16 (A). Devido à pouca evidência da terapia adjuvante, recomenda-se a discussão dos riscos e benefícios com o paciente nos casos de doença de alto risco. A importância da decisão pelo paciente no tratamento é baseada na estimativa do risco relativo de recorrência e/ou de morte com ou sem adjuvância e dos efeitos colaterais do tratamento. Se há algum benefício de sobrevida, este é pequeno, na ordem de 2-3% em cinco anos 17 (D). O tratamento quimioterápico adjuvante em pacientes no estadio II de alto risco está associado a aumento da sobrevida em 2-3%, devendo ser considerada a indicação de forma individual 16 (A). 4. QUANDO INDICADO, QUAIS SÃO OS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS UTILIZADOS PARA O ESTADIO II? Diversos esquemas terapêuticos estão disponíveis e utilizam combinação de drogas ou drogas isoladas. O regime Mayo Clinic preconiza a utilização de leucovorim 20 mg/m 2 EV, seguido de 5FU 425 mg/m 2 EV do D1 ao D5, a cada quatro semanas, por seis meses 18 (A). O regime RoswellPark associa leucovorin 500 mg/m 2 EV em 2 horas, seguido de 5FU 500 mg/m 2 EV em 1 hora após o início do leucovorin, uma vez por semana, seis ciclos e posteriormente a cada oito semanas, por seis meses 19 (A). No estudo X-ACT, com o quimioterápico capecitabina, não foram incluídos pacientes com 6 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

7 estadio II. Utilizou-se mg/m 2 dia VO por 14 dias, a cada três semanas, e comparouse este regime com o esquema Mayo Clinic, em pacientes com estadio III. Observou-se tendência de melhor sobrevida livre de progressão (64 versus 61%, p=0,05) em favor da capecitabina, mas sem impacto sobre a sobrevida global (81% versus 78%, p=0,07) 20 (A). No estudo NSABP-06, foram avaliados pacientes com estadios II e III tratados com UFT (UFT 300 mg/m 2 /dia em três tomadas + LV 90 mg/m 2 ) comparado com 5FU/LV (RoswellPark). Verificou-se que não houve diferença significante na sobrevida livre de doença em cinco anos (OR 1,004 IC 95% 0,847-1,190) ou sobrevida global (OR 1,014 IC 95% ,246) 21 (A). O uso da oxaliplatina é muito discutível para este grupo de pacientes. A utilização do esquema FOLFOX 4 (oxaliplatina 85 mg/ m 2 em 2 horas no D1 + leucovorin 200 mg/ m 2 no D1 e D2, seguido de 5FU 400 mg/m 2 em bolus no D1 e D2, seguido de 600 mg/m 2 contínuo em 22 horas, a cada 2 semanas) em pacientes estadio II foi visto no estudo MOSAIC. A sobrevida livre de progressão tem significância estatística para pacientes com estadio III (66% versus 59%, OR 0,78), mas não para estadio II (84% versus 80%, OR 0,84). Houve grande diferença absoluta para pacientes com estadio II com uso de FOLFOX 4 na sobrevida livre de doença nos pacientes com alto risco, mas tal diferença não foi significante estatisticamente (82% versus 75%, OR 0,74) 4,22 (A). Já no estudo NSABP-C07, o esquema FLOX (5FU 500 mg/m 2 + leucovorim 500 mg/m 2 semanalmente por seis semanas + oxaliplatina 85 mg/m 2 na semanas 1, 3 e 5, por três ciclos de oito semanas) x Roswell Park mostrou que a sobrevida livre de progressão foi 73% versus 67%, OR 0,80, com uma melhora da sobrevida em cinco anos (80% versus 78%, OR 0,85) 23 (A). A utilização de esquemas triplos na adjuvância em pacientes com estadio II de alto risco deve ser evitada. O esquema utilizado nos pacientes no estadio II de alto risco é a associação de leucovorim e fluorouracil. 5. HÁ INDICAÇÃO PARA O TRATAMENTO ADJUVANTE NO ESTADIO III E QUAIS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS PODEM SER UTILIZADOS? Pacientes no estadio III, após o tratamento cirúrgico oncológico, apresentam benefício com o tratamento quimioterápico adjuvante. As opções de tratamento podem ser baseadas em 5FU/LV/oxaliplatina, capecitabina, ou 5FU/LV. Tratamento com IFL (irinotecano, leucovorim e fluorouracil) não deve ser usado como adjuvante. O uso da oxaliplatina junto ao 5FU+LV foi avaliado pelo estudo MOSAIC, sendo aleatorizados pacientes com câncer de cólon estadio II e III após ressecção cirúrgica. Foram comparados dois grupos: o primeiro, utilizava LV 200 mg/m 2 em 2 horas, seguido de 5Fluorouracil 400 mg/m 2 em bolus seguido de infusão de 5Fluorouracil 600 mg/m 2 em 22 horas, a cada duas semanas. O segundo grupo (FOLFOX 4) utilizava o mesmo esquema do primeiro grupo com 5FU+LV associado com oxaliplatina 85 mg/m 2 no D1 a cada 14 dias. Foram seguidos por 73 meses, e os resultados Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 7

8 mostraram uma sobrevida livre de progressão significantemente melhor com o FOLFOX (73,3 versus 67,4%, p= 0,003). Este benefício foi também estatisticamente significante quando da análise isolada nos pacientes com estadio III (66 versus 59%, p= 0,005). Quanto à sobrevida global, foi significantemente melhor quando se avaliou somente o estadio III (73 versus 69%, p= 0,023), mas não para toda população do estudo 22 (A). Um segundo estudo, o NSABP-07, confirmou os resultados do MOSAIC. Esse estudo aleatorizou pacientes no estadio II (29%) e III (71%) com câncer de cólon após ressecção cirúrgica e comparou o regime RoswellPark com 5FU+LV, com ou sem oxaliplatina (85 mg/m 2 administrados nas semanas 1,3 e 5, a cada oito semanas - esquema FLOX). A sobrevida livre de doença em quatro anos foi significantemente maior para o FLOX (73 versus 67%, p= 0,0034) e houve uma tendência a melhora da sobrevida global com o grupo da oxaliplatina (80 versus 78%, OR 0,85). O índice de mortalidade com uso de FLOX foi 1,2%, semelhante ao do grupo controle 23 (A). A utilização da capecitabina foi avaliada no estudo X-ACT, com 1987 pacientes no estadio III após cirurgia. Um grupo utilizou capecitabina mg/m 2 duas vezes por dia por 14 dias a cada 21 dias, e o outro grupo realizou o esquema Mayo com 5FU+LV. O estudo demonstrou poder estatístico de equivalência terapêutica em ambos os grupos. Os pacientes foram seguidos por 3,8 anos e foi sugerido uma superioridade da capecitabina ao Mayo em termos de sobrevida livre de doença (64 versus 61%, p= 0,05), mas com equivalência de resultados com relação à sobrevida global (81 versus 78%, p= 0,07). Baseado nestes dados, esta droga foi aprovada como terapia adjuvante para câncer de colón. Pode ser utilizada alternando com 5FU+LV devido à toxicidade maior da capecitabina 20 (A). Em contraste com os estudos da oxaliplatina, os trabalhos que avaliaram o irinotecano foram negativos para os pacientes com estadio III com câncer de cólon. O regime IFL foi avaliado em estudo aleatorizado com pacientes com câncer cólon estadio III. Os pacientes recebiam altas doses de LV, 5FU e irinotecano. Não houve benefício de sobrevida livre de doença ou sobrevida global para estes pacientes 24 (A). Análise retrospectiva comparou tratamento baseado em oxaliplatina (FOLFOX4) em pacientes acima de 70 anos comparados a jovens, menores que 70 anos, e evidenciou maior taxa de neutropenia (43% versus 49%, p= 0,04) e trombocitopenia (2% versus 5%, p= 0,04) em pacientes idosos. No entanto, não houve diferença na taxa de morte (1,1% para menores 70 anos versus 2,3% para maiores ou igual a 70 anos, p= 0,15). Além disso, não houve significância estatística quanto a taxa de resposta (p= 0,20), sobrevida livre de progressão (p= 0,70) e sobrevida global (p= 0,42) entre estas duas populações 25 (B). Está indicada a utilização do esquema FLOX ou FOLFOX 4 como tratamento quimioterápico adjuvante para pacientes com câncer de cólon estadio III. 6. HÁ BENEFÍCIO DA RADIOTERAPIA ADJUVANTE PARA O CÂNCER DE CÓLON? Em estudo fase III que comparou quimiorradioterapia versus quimioterapia para 8 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

9 pacientes de alto risco, como doença T4, T3N1 e T3N2, margens positivas e sítio primário com local de maior risco de recorrência evidenciou que não houve diferença quanto à sobrevida global em cinco anos (62% versus 58%, p= 0,50), sobrevida livre de progressão (51% nos dois grupos, p= 0,50). Além disso, houve maior toxicidade nos pacientes que receberam quimiorradioterapia (54% versus 42%, p= 0,04) 26 (A). Não há benefício no emprego da radioterapia adjuvante para pacientes com adenocarcinoma de cólon 26 (A). 7. COMO CONDUZIR O PACIENTE NO ESTADIO IV? A maior parte dos pacientes com câncer de cólon metastático não pode ser curada e, desta forma, o tratamento paliativo por meio de quimioterapia pode ser iniciado. A média de sobrevida de um paciente que não recebe a quimioterapia paliativa é de aproximadamente cinco a seis meses. Já com a quimioterapia há um aumento na sobrevida média e sobrevida livre de progressão. Estes benefícios são mais pronunciados com os regimes contendo oxaliplatina e irinotecano combinados com 5FU 27,28 (A), podendo-se alcançar sobrevida mediana acima de 20 meses em alguns estudos. Uma parte dos pacientes que apresentam metástases no fígado ou no pulmão pode ser potencialmente operável e curável. Há benefício na utilização de quimioterapia paliativa em pacientes com câncer de cólon metastático 28 (A). 8. QUAL É A MELHOR MANEIRA DE SE UTILIZAR A QUIMIOTERAPIA PALIATIVA: AGENTES ISOLADOS DE FORMA SEQUENCIAL OU ESQUEMAS COMBINADOS? A quimioterapia tem por princípio aumentar a sobrevida global, associando-se a este benefício um incremento na qualidade de vida com a estabilização da doença 29,30 (A). A quimioterapia paliativa de agentes únicos foi abordada em dois estudos: FOCUS e CAIRO. Em ambos, a média de sobrevida global foi similar para terapias com agentes únicos de forma sequencial e na terapia combinada (16,3 e 17,4 meses, respectivamente). Porém, quando se analisou a sobrevida livre de progressão, verificou-se que foi maior para terapia combinada. Assim, para pacientes com câncer de cólon metastático irressecável, o tratamento com a terapia combinada é a primeira escolha, propiciando a exposição à combinação de agentes ativos. Isto é melhor alcançado utilizando combinações duplas (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX) 31,32 (A). Este modelo de tratamento foi proposto pelo estudo Tournigand, que demonstrou maior sobrevida média, de 21 meses, com a terapia combinada 33 (A). Está indicada a quimioterapia combinada como tratamento de primeira escolha para pacientes com câncer de cólon metastático irressecável 32 (A). 9. QUAIS SÃO AS DROGAS UTILIZADAS NA QUIMIOTERAPIA PALIATIVA? Fluoropirimidinas, irinotecano e oxaliplatina são os três quimioterápicos ativos Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 9

10 para câncer de cólon metastático. Os esquemas considerados como primeira linha são baseados nos esquemas FOLFOX e FOLFIRI, que usam oxaliplatina e irinotecano, respectivamente 22,33,34 (A). Em um estudo fase III, com 220 pacientes, foi comparado FOLFOX 6 versus FOLFIRI, e não houve diferença de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, de aproximadamente 21 meses para ambos. Outro estudo fase III com 336 pacientes aleatorizados para FOLFOX4 versus FOLFIRI confirmou estes dados 32,35 (A). O FOLFOX 4 consiste em oxaliplatina 85 mg/m 2 no D1, leucovorim 200 mg/m 2 em 2 horas no D1, 5-FU 400 mg/m 2 em bolus, seguido de 600 mg/m 2 por 22 horas, a cada duas semanas. O FOLFOX6 consiste em oxaliplatina 85 mg/m 2 em 2 horas no D1, leucovorim 400 mg/m 2 por 2 horas também no D1, e 5FU 400 mg/m 2 em bolus seguido do 5FU mg/m 2 por 46 horas a cada duas semanas, cada duas semanas 36 (A). O esquema FOLFIRI consiste no irinotecano 180 mg/m 2 em 90 minutos, seguido de leucovorim 400 mg/m 2 em duas horas com irinotecano, seguido por 5FU 400 mg/m 2 em bolus, seguido por 5 FU 2400 mg/m 2 por 46 horas, a cada duas semanas 32 (A). Quanto ao uso da capecitabina, sua associação com oxaliplatina (XELOX ou CAPOX) foi estudada em vários estudos fase III, que compararam XELOX e FOLFOX como primeira e segunda linhas de tratamento para câncer de cólon metastático. Nenhum dos estudos mostrou inferioridade entre as drogas quanto a taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global (A). O XELOX consiste em capecitabina 1000 mg/ m 2 por duas vezes/dia por 14 dias, a cada 21 dias, associada à oxaliplatina 130 mg/m 2 no D1 a cada 21 dias. Sua associação com irinotecano (XELIRI) foi avaliada no estudo fase III BICC-C, porém, devido à toxicidade importante, não é rotineiramente recomendado 42 (A). Estão indicadas as quimioterapias baseadas em 5Fluorouracil e leucovorim ou capecitabina associados com oxaliplatina ou irinotecano 32,34 (A) para pacientes com câncer de colón metastático. 10. Q UAIS SÃO AS PRINCIPAIS TOXICIDADES DESTES ESQUEMAS TERAPÊUTICOS? A escolha entre os tratamentos baseia-se principalmente na sua toxicidade. Quanto ao FOLFIRI, as principais toxicidades são diarreia, alopecia e neutropenias graus 3 e 4. Geralmente a toxicidade do irinotecano não é cumulativa e ele pode ser continuado até a progressão da doença. Sua dose deve ser reduzida na hiperbilirrubinemia (bilirrubina maior que 2 mg/ dl), pois a droga tem metabolização hepática 43 (B). A oxaliplatina é dose limitante e tem efeito cumulativo, causando predominantemente neuropatia. Isto ocorre mais frequentemente com doses cumulativas maiores que 680 mg/m 2 44 (D). As toxicidades aos quimioterápicos devem ser avaliadas e acompanhadas e orientam a continuidade ou não do tratamento 43 (B). 10 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

11 11. Q UAL É A DURAÇÃO DO TRATAMENTO PALIATIVO? Com os novos tratamentos para câncer de colón estadio IV, os pacientes apresentam sobrevida superior a dois anos e são tratados como pacientes crônicos. A oxaliplatina e o irinotecano estão implicados com os principais efeitos colaterais que limitam a qualidade de vida durante o tratamento. Muitos estudos verificaram que muitos pacientes interrompem o tratamento devido a diversas toxicidades, apesar da resposta tumoral. Mais de 50% dos pacientes descontinuavam o tratamento FOLFOX por outras razões que não era a progressão da doença 45 (A). Dois estudos europeus fase II abordaram algumas estratégias. O OPTIMOX 1, que comparou FOLFOX contínuo versus manutenção com 5FU+LV 46 (A), e OPTIMOX 2, comparou manutenção da quimioterapia usando regime sem oxaliplatina versus intervalos sem quimioterapia 47 (A). O primeiro mostrou que houve ausência de neurotoxicidade com oxaliplatina intermitente, porém sem efeito aparente na sobrevida global, sobrevida livre de progressão ou duração do controle da doença. O segundo mostrou que a manutenção da quimioterapia em relação à ausência da mesma resulta em uma tendência a prolongar a sobrevida livre de progressão (36 versus 29 semanas, p=0,08) e sobrevida global (6 versus 19 meses, p= 0,0549) 46,47 (A). O estudo fase III NO16966, que descontinuou o bevacizumab e a oxaliplatina, sem manutenção da quimioterapia, foi associada a redução da sobrevida livre de progressão (9,4 para 8 meses, p= 0,0023) 48 (A). Já em relação ao irinotecano, não há trabalhos que demonstrem diferenças na toxicidade do tratamento entre terapia contínua versus intermitente. Indica-se tratamento contínuo com quimioterapia paliativa, devendo-se apenas suspender oxaliplatina quando algum sinal de neuropatia, mantendo-se 5FU e leucovorim. Recomenda-se substituição por irinotecano quando progressão da doença. A suspensão da quimioterapia deve ser feita após progressão de doença ou baixa performance status (toxicidade) (A). 12. Q UAIS SÃO E QUAL É O PAPEL DOS ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA PARA O CÂNCER DE CÓLON METASTÁTICO? BEVACIZUMABE O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fazendo com que ocorra uma redução da quantidade de ligante circulante e, com isso, inibição da ativação do receptor. O primeiro trabalho a avaliar o seu papel no câncer de cólon foi um pequeno estudo fase II, com 104 pacientes, portadores de câncer colorretal metastático virgens de tratamento quimioterápico prévio para a doença metastática. Foram randomizados em 3 grupos: quimioterapia (5-fluorouracil 500 mg/m 2 + leucovorim 500 mg/m 2 - esquema Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 11

12 Roswell Park) associado ou não ao uso do bevacizumabe nas doses de 5mg/kg ou 10mg/ kg a cada 2 semanas. Nos grupos tratados com o bevacizumabe, houve um aumento na taxa de resposta (17% IC95% - 7% a 34% x 40% IC95% - 24% a 58% x 24% IC95% - 12% a 43%, respectivamente), aumento no tempo mediano de progressão de doença (5,2 meses IC95% - 3,5 a 5,6 meses x 9 meses IC95% - 5,8 a 10,9 meses x 7,2 meses IC95% - 3,8 a 9,2 meses, respectivamente) e aumento na mediana de sobrevida (13,8 meses IC95% - 9,1 a 23 meses x 21,5 IC95% - 17,3 a indeterminado X 16,1 meses IC95% - 11 a 20,7 meses, respectivamente) assim como o aumento em efeitos adversos como trombose (com um caso fatal de tromboembolismo), hipertensão, proteinúria e epistaxe. Neste estudo, não foram utilizadas oxaliplatina ou irinotecano que são esquemas de quimioterapia de primeira linha para o câncer colorretal 49 (A). Posteriormente, um estudo fase III com 813 pacientes com câncer colorretal metastático avaliou o tratamento quimioterápico com o esquema IFL associado ao bevacizumabe (5 mg/ kg a cada duas semanas) ou placebo. Houve um ganho na mediana de sobrevida (20,3 x 15,6 meses), na mediana de sobrevida livre de progressão (10,6 x 6,2 meses), aumento na taxa de resposta (44,8 x 34,8%) e na duração da resposta (10,4 x 7,1 meses) a favor do braço do bevacizumabe. Em relação à toxicidade, houve aumento na incidência de qualquer evento G3-4 na ordem de 10% no grupo do bevacizumabe (principalmente por um aumento na taxa de hipertensão G3); destaca-se o aumento dos casos de perfuração intestinal no grupo do bevacizumabe (seis casos, com um óbito). A taxa de pacientes que recebeu quimioterapia de segunda linha com oxaliplatina foi similar nos dois grupos 50 (A). Neste estudo, inicialmente foram avaliados três grupos: 313 pacientes aleatorizados 1:1:1 (havia um 3º braço tratado com fluorouracil, leucovorin e bevacizumabe) avaliados quanto à segurança do esquema IFL + bevacizumabe. Após a primeira análise interina (após conclusão que o IFL+B apresentava uma segurança aceitável), o grupo do 5FU+LV+B (110 pacientes) foi suspenso e desconsiderado na análise final. Além disso, o tempo de duração do tratamento foi diferente entre os braços: 27,6 semanas IFL + placebo contra 40,4 semanas IFL+bevacizumabe 50 (A). Posteriormente, foi realizada uma análise conjunta de dois estudos fase II mais o 3º braço do estudo anteriormente citado (5FU+LV+B), totalizando 241 pacientes tratados com 5FU+LV ou IFL x 249 pacientes com 5FU+LV+B. Houve um ganho na sobrevida mediana (17,9 x 14,6 meses, p= 0,008), na sobrevida livre de progressão (8,8 x 5,6 meses, p<0,0001) e na taxa de resposta (34,1 x 24,5%, p= 0,019) no grupo que utilizou bevacizumabe 51 (A). Um outro estudo avaliou a segurança da administração da oxaliplatina em combinação com três diferentes regimes de administração das fluoropirimidinas (mfolfox6, bfol, CapeOX) com ou sem o bevacizumabe, em quimioterapia de primeira linha, para câncer colorretal metastático. Quando compararam os grupos que utilizaram o bevacizumabe com o grupo que não utilizou, observou-se um ganho na taxa de resposta global (41% IC 95% - 27 a 56, 20% IC95% - 10 a 34%, 27% IC 95% - 12 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

13 15 a 42 para cada esquema de oxaliplatina, respectivamente, versus 52% IC95% - 40 a 64, 39% IC 95% - 27 a 51, 47% IC95% - 34 a 58 para cada esquema de oxaliplatina com bevacizumabe, respectivamente), sobrevida global (19,2 meses IC95% - 14,2 a 24,9 meses; 17,9 meses IC 95% - 11,5 a 24,6 meses e 17,2 meses IC95% - 12,5 a 22,3 meses para os esquemas sem bevacizumabe versus 26,1 IC95% - 19 a não estabelecido; 20,4 IC 95% - 18,4 a 25,3 meses e 24,6 meses IC 95% - 21,4 a 31,6 para os esquemas com bevacizumabe, respectivamente). Considerando todos os pacientes tratados, a mediana de sobrevida global foi de 18,2 (sem o bevacizumabe) versus 23,7 (com bevacizumabe) meses (IC 95% - 21,3 a 26,8) 52 (A). Em estudo aleatorizado com 1401 pacientes para o tratamento de câncer colorretal metastático de primeira linha, em uma avaliação 2 x 2, que comparou XELOX x FOLFOX4 além da adição de bevacizumabe x placebo, houve aumento na mediana de sobrevida livre de progressão (9,4 x 8,0 meses, p= 0,0023) entre o grupo do bevacizumabe x placebo, respectivamente. A diferença na mediana de sobrevida global (21,3 meses x 19,9 meses, p= 0,07) não foi estatisticamente significante, assim como as taxas de resposta. Uma maior proporção de pacientes descontinuou o tratamento em decorrência de eventos adversos nos grupos com bevacizumabe (30% x 21%). Das quatro perfurações gastrointestinais no grupo tratado com bevacizumabe, uma foi fatal. Houve também aumento nos eventos tromboembólicos no grupo tratado com bevacizumabe. Neste estudo, o tempo de tratamento foi similar entre o grupo do bevacizumabe e o placebo (mediana de ± 6 meses) 48 (A). Um outro estudo avaliou a quimioterapia de segunda linha com oxaliplatina. Oitocentos e vinte e nove pacientes com câncer de cólon metastático previamente tratados com irinotecano + fluoropirimidina foram aleatorizados em 3 braços: FOLFOX4+bevacizumabe (10mg/kg) versus FOLFOX4 versus bevacizumabe isolados. A sobrevida mediana foi de 12,9 x 10,8 x 10,2 meses, respectivamente. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,3 x 4,7 x 2,7 meses, respectivamente, p<0,0001. Resposta global 22,7% x 8,6% x 3,3%, respectivamente, p< 0,0001. Houve maior taxa de eventos adversos G3-4 no grupo FOLFOX4 + bevacizumabe quando comparado com quimioterapia isolada (75% x 61%). Dentre estes eventos, destacaramse: sangramento gastrointestinal e hipertensão. Nos braços tratados com bevacizumabe, ocorreram duas mortes por hemorragia no sistema nervoso central (uma em cada braço) e seis perfurações intestinais (sendo duas fatais). Deve ser considerada a diferença na duração mediana do tratamento, fato que pode ter influenciado o seu resultado: FOLFOX4+bevacizumabe 10 ciclos, FOLFOX4 sete ciclos e bevacizumabe isolado quatro ciclo 53 (A). Toxicidade do Bevacizumabe Destaca-se na toxicidade relacionada ao bevacizumabe: aumento da hipertensão grau 3, aumento da proteinúria, além de eventos com maior potencial de gravidade, como maior incidência de perfuração gastrointestinal e de eventos trombóticos arteriais (que incluem infarto agudo do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório) 54 (A). Assim, em relação ao bevacizumabe, temos tanto estudos que demonstraram ganho na Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 13

14 sobrevida global (por exemplo, IFL ± bevacizumabe 20 x 15 meses) quanto outros, inclusive com o uso de oxaliplatina, sem evidência de benefício. Uma observação que pode ser feita é que esta sobrevida de 20 meses já é relatada, atualmente, em estudos que não utilizaram anticorpos monoclonais. A toxicidade relacionada a esta droga não pode ser negligenciada, não raro estando associada a eventos adversos fatais. CETUXIMABE O cetuximabe é uma imunoglobulina G1 quimérica monoclonal que reconhece e se liga ao domínio extracelular do EGFR, inibindo a ativação deste receptor. Baseado em resultados preliminares de estudos fase II, foi realizado um estudo fase II com 329 pacientes com câncer colônico que haviam progredido três meses após ou durante a quimioterapia baseada em irinotecano. Comparou-se a combinação de cetuximabe mais irinotecano versus cetuximabe isolado, sendo observada uma taxa de resposta de 22,9% versus 10,8%, respectivamente, p= 0,007. O tempo para a progressão do tumor foi de 4,1 x 1,5 meses, respectivamente, p<0,001. Não houve diferença na sobrevida global (8,6 x 6,9 meses, p= 0,48). A principal toxicidade relacionada ao cetuximabe observada foi o rash cutâneo 55 (A). Cetuximabe na Quimioterapia de primeira linha Em um estudo, 1198 pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático foram aleatorizados para receber quimioterapia de primeira linha com FOFIRI, com ou sem o cetuximabe. Houve ganho na sobrevida livre de progressão (end point primário) 8,9 x 8 meses, p= 0,048. Não houve diferença na mediana de sobrevida global (19,9 x 18,6 meses com e sem cetuximabe, respectivamente, p= 0,31). A taxa de resposta foi de 46,9 x 38,7% a favor do grupo do cetuximabe,p= 0, (A). Em uma análise não planejada, de subgrupo, nos casos em que foi possível a análise da mutação do K-ras, observou-se maior taxa de resposta no grupo com o K-ras selvagem (wild-type) 61 x 37% quando tratado com o cetuximabe, p= 0,03. Este aumento na taxa de resposta levou a um aumento da taxa de ressecção de metástases (ainda não definido se trouxe algum impacto na cura ou na sobrevida a longo prazo). A sobrevida livre de progressão na população com o K-ras selvagem foi de 9,9 versus 8,7 meses a favor do grupo que utilizou o cetuximabe. Não houve diferença estatisticamente significante na sobrevida global 56 (A). Ocorreu aumento na incidência de eventos adversos G3-4 no grupo do cetuximabe (79,3 x 61,0%), sendo principalmente diarreia, reações cutâneas e reações infusionais 56 (A). Outro estudo avaliou o papel da associação do FOLFOX4 com o cetuximabe. Observouse benefício na associação do cetuximabe, nos pacientes com o K-ras wild type (selvagem), tanto na taxa de resposta (61 x 37%, p= 0,011) como na sobrevida livre de progressão na população de 7,7 versus 7,2 meses a favor do grupo que utilizou o cetuximabe, p= 0,016. Não houve diferença estatisticamente significante na sobrevida global 57 (A). 14 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

15 Cetuximabe na Quimioterapia de segunda linha Em um estudo fase III, com pacientes portadores de câncer colorretal que experimentaram falência do tratamento após a primeira linha com FOLFOX, estes foram aleatorizados para receber irinotecano associado ou não ao cetuximabe. Observou-se aumento na taxa de resposta (16 x 4%, p<0,0001), na sobrevida livre de progressão (4 x 2,6 meses, p<0,0001), na qualidade de vida e na toxicidade (principalmente rash, diarreia e hipomagnesemia) para a associação. Não houve ganho de sobrevida global (10,7 x 10,0 meses, p= 071) 58 (A). Quanto à adição do cetuximabe no tratamento, observa-se pequeno benefício na taxa de resposta e na sobrevida livre de progressão (principalmente no subgrupo do K-ras selvagem), sem, no entanto, ter sido observado ganho de sobrevida global. O uso deste anticorpo também se relaciona a aumento na toxicidade. Necessitamos aguardar estudos prospectivos aleatorizados, fase III, em pacientes com K-ras selvagem, com intuito de avaliar o ganho de sobrevida. ESQUEMAS MISTOS Associação de anticorpo - Capox + Bevacizumabe, com ou sem Cetuximabe Um outro estudo avaliou o tratamento de primeira linha com capecitabina, oxaliplatina e bevacizumabe, com ou sem a associação do cetuximabe. No entanto, observou-se piora na sobrevida livre de progressão (10,7 grupo com capecitabina oxaliplatina e bevacizumabe versus 9,4 meses com o mesmo esquema mais cetuximabe p= 0,01) e na qualidade de vida no grupo que associou os dois anticorpos 59 (A). Panitumumabe Estudo que comparou a associação do Panitumumabe com quimioterapia mais bevacizumabe demonstrou aumento na toxicidade e piora na sobrevida livre de progressão nesta associação (10 meses para grupo com panitumumab versus 11,4 meses para grupo controle, OD 1,27 IC95% 1,06 a 1,52), mediana de sobrevida de 19,4 versus 24,5 meses, respectivamente 60 (A). Recomenda-se o uso de bevacizumabe associado a esquemas baseados em oxaliplatina para câncer de colon metastático 53 (A). Também está indicada associação de cetuximabe ao FOLFOX e CAPOX ou FOLFIRI com Kras WT (selvagem) 56 (A). A utilização destas drogas é recomendada pelo ganho na sobrevida livre de doença e taxa de resposta, ambos relacionados ao benefício na qualidade de vida, embora não alterem de forma significativa a sobrevida global, estejam associados a aumento dos eventos colaterais e alto custo. 13. H Á INDICAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM PACIENTES COM METÁSTASE HEPÁTICA? Pacientes com possibilidade de ressecção imediata do tumor de cólon metastático para o fígado, manutenção de ressecção com margens negativas e manutenção de reserva hepática devem ser consideradas para cirurgia sem quimioterapia neoadjuvante 61 (A) 62 (D). A possibilidade de quimioterapia neoadjvante nestes Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 15

16 pacientes pode ser considerada, aproveitando-se da possibilidade, inclusive, de um teste de sensibilidade in vivo do esquema quimioterápico utilizado. A monitorização das lesões deve ser intensiva e sugere-se não estender o tratamento quimioterápico, devido à possibilidade de toxicidade hepática causada pela quiomioterapia. Nos casos de irressecabilidade das metástases, os pacientes devem ser submetidos a quimioterapia neoadjuvante, também chamada quimioterapia de conversão, que tem como objetivo tornar as lesões ressecáveis 63 (D). Nos pacientes com metástases hepáticas ressecáveis não há indicação de quimioterapia neoadjuvante. Nos casos de metástases irressecáveis está indicada a quimioterapia de conversão 61 (A). 14. Q UAIS SÃO OS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS UTILIZADOS? O melhor regime neoadjuvante não está bem estabelecido. Os esquemas mais recomendados são os que apresentam alta taxa de resposta, como FOLFOX e FOLFIRI. Em um estudo prospectivo que avaliou 1104 pacientes com metástases irressecáveis no fígado submetidos a quimioterapia com 5FU e oxaliplativa ou irinotecano, a sobrevida em 5 e 10 anos foi de 33-23% (p= 0,01) 64 (C). Com a adição de bevacizumabe ou cetuximabe, aumentou-se o potencial de pacientes elegíveis para ressecção, entretanto, sem alterar a sobrevida no grupo estudado 65 (A) 66 (C). Os esquemas terapêuticos recomendados são o FOLFOX e FOLFIRI 64 (C). Não há benefício na sobrevida com adição de bevacizumabe ou cetuximabe 65 (A). 15. Q UAL É O MOMENTO DE OPERAR OS PACIENTES COM METÁSTASES HEPÁTICAS IRRESSECÁVEIS EM PROGRAMA DE QUIMIOTERAPIA? A cirurgia deve ser realizada no momento em que os estudos radiológicos demonstrarem que as metástases são potencialmente ressecáveis (possibilidade de ressecção com margens negativas e de manter reserva hepática). As imagens devem ser realizadas frequentemente (a cada 6 semanas da quimioterapia). Entre 12-33% dos pacientes têm boa resposta à quimioterapia, permitindo ressecção completa (R0). A sobrevida varia de 30-35% com a ressecção versus 4-9% sem ressecção 67 (A) 68 (B) 69 (C). A taxa de resposta patológica completa após neoadjuvância é apenas 4-9%, e mesmo os pacientes que tiveram resposta radiológica completa contêm tumores viáveis (83%) e devem ser submetidos a ressecção cirúrgica. Caso seja factível, a extensão da ressecção deve incluir partes do fígado com resposta completa à imagem 70,71 (B). O procedimento cirúrgico está indicado no momento em que é demonstrado que as metástases hepáticas são potencialmente ressecáveis 67 (A). 16. A PÓS A RESSECÇÃO HEPÁTICA É RECOMENDADO TRATAMENTO ADJUVANTE? Poucos estudos avaliaram o benefício da quimioterapia adjuvante pós ressecção hepática. 16 Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico

17 Os estudos FFCD e EORTIC utilizaram 5FU e leucovorin para estes pacientes. Em análise combinada, totalizando 278 pacientes, a sobrevida livre de progressão foi de 28 versus 19 meses, p= 0,058, e a sobrevida global de 62 versus 47 meses, sem significância estatística 72 (A). Quanto ao uso da oxaliplatina, um estudo analisou o uso perioperatório de FOLFOX4 (seis ciclos antes e seis após a cirurgia) em pacientes com metástase hepática previamente ressecável versus apenas tratamento cirúrgico. O aumento da taxa de sobrevida livre de progressão em três anos para pacientes aleatorizados foi de 7,3% para 35,4%, p= 0,058, para pacientes elegíveis o aumento foi de 8,1% para 36,2%, p= 0,041,e para paciente que se submeteram a apenas cirurgia foi de 9,2% a 42%, p= 0,025. Portanto, em pacientes elegíveis e ressecados há benefício de tratamento perioperatório com FOLFOX4 73 (A). O estudo analisando uso de FOLFIRI versus 5FU/leucovorim e ácido folínico (FUFA) verificou apenas tendência de aumento de sobrevida livre de progressão com o FOLFIRI de 24,7 em relação ao FUFA de 21,6 meses, p= 0,47 74 (A). Porém, não foi utilizada a oxaliplatina, droga usada neste cenário. É recomendado o tratamento neoadjuvante para metástases hepáticas. É discutível a indicação de tratamento adjuvante isolado após ressecções de metástases hepáticas, sendo preconizado, por ausência de estudos e baseados na experiência clínica, o emprego por seis meses de quimioterapia baseada em oxaliplatina 73 (A). Câncer de Cólon: Tratamento Quimioterápico 17

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