Quimioterapia perioperatória em pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal

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1 Quimioterapia perioperatória em pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal Daniela Nebuloni, Karla Souza, Rachel Riechelmann A quimioterapia tem papel bem estabelecido no câncer colorretal metastático, com melhor controle de sintomas, ganho em sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Cerca de 60% dos pacientes apresentam lesões hepáticas durante o curso da doença, sendo este o sítio mais comum de metástases do câncer colorretal. Para os pacientes com metástases exclusivamente hepáticas, a ressecção cirúrgica das lesões, factível em 25% dos casos, é o tratamento de escolha, proporcionando sobrevida em 5 anos que varia de 25 a 45% 1. Em tentativa de se obter melhores desfechos com a ressecção cirúrgica, diversos grupos avaliaram o benefício da adição de quimioterapia, sendo possíveis as seguintes abordagens: quimioterapia adjuvante ou quimioterapia perioperatória, para as lesões ressecáveis; e quimioterapia de conversão, para lesões inicialmente não passíveis de ressecção, porém potencialmente ressecáveis após resposta à quimioterapia. Essas estratégias contribuem com aparente ganho de sobrevida livre de progressão, sem diferença significativa em sobrevida global. Revisão sistemática e metanálise publicada em janeiro de 2015 incluiu 3 estudos randomizados controlados e 2 estudos observacionais, com 2475 pacientes incluídos nas análises de sobrevida; e comparou a ressecção cirúrgica de metástases hepáticas com intenção curativa versus a mesma abordagem associada à quimioterapia (antes e/ou após cirurgia) 2. Os resultados favorecem o tratamento combinado, com aumento significativo tanto em sobrevida livre de recorrência (HR 0,71 95% IC 0,61 0,83) quanto em sobrevida global (HR 0,77 95% IC 0,67 0,88). No entanto, pouco se conhece sobre como selecionar os melhores candidatos a cirurgia de ressecção de metástases hepáticas. A sociedade japonesa de cirurgia hepato-biliar-pancreática propôs um nomograma para predizer a sobrevida livre de progressão de pacientes candidatos a ressecção de metástases hepáticas de primário em cólon ou reto 3. Foram avaliadas as seguintes variáveis em 727 pacientes: metástase sincrônica (3 pontos); presença de linfonodo acometido no tumor primário (3 pontos); presença de 2-4 metástases (4 pontos); presença de 5 ou mais metástases hepáticas (9 pontos); maior metástase com diâmetro maior que 5 cm (2 pontos); metástase extra-hepática (4 pontos); dosagem de CA19.9>100 (4 pontos). A sobrevida livre de doença mediana estimada é acima de 8,4 anos para os pacientes com zero pontos; 1,9 anos para 5 anos; 1 ano para 10 pontos e 0,6 anos para pacientes com mais de 10 pontos. O intuito do nomograma é basear a indicação de quimioterapia perioperatória quando houver risco de recorrência de doença em curto intervalo. Anais do p.181

2 Abaixo, discutimos cada uma das estratégias de tratamento perioperatório e seus principais resultados. Quimioterapia adjuvante O conceito de adjuvância refere-se ao emprego de quimioterapia após o tratamento definitivo curativo (geralmente cirurgia), com intenção de eliminar doença micrometastática e, assim, retardar ou impedir a evolução da doença sistemicamente. Portanto, o intuito é a cura. Extrapolamos esse conceito no cenário da doença metastática quando metástases isoladas foram submetidas à cirurgia de ressecção e os pacientes não apresentam mais nenhuma evidência de doença macroscópica. Nesse contexto pode-se considerar a quimioterapia após metastasectomia como adjuvância. Nos anos 90, dois estudos prospectivos falharam em demonstrar ganho de sobrevida global nos pacientes submetidos a ressecção de metástases hepáticas seguida de 6 meses de quimioterapia (5-fluorouracil e leucovorin) versus observação após a cirurgia. Porém, estes foram estudos fechados precocemente por baixo recrutamento o que pode ter causado perda de poder para se detectar diferenças significativas. A análise combinada dos dados demostrou um benefício pequeno, porém significativo, da adjuvância em sobrevida livre de progressão (HR 1.39, 95% IC ) e um benefício marginal em sobrevida global (HR 1.39, 95% IC ) 2. Ficava pendente a avaliação de esquemas mais modernos e terapias-alvo neste contexto. Por isso, nos anos 2000, estudos compararam FOLFIRI versus 5-fluorouracil e leucovorin como adjuvância e não mostraram diferença em sobrevida global ou sobrevida livre de progressão, além de maior toxicidade do FOLFIRI. 4, 5 Estudo retrospectivo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center avaliou retrospectivamente os seus resultados de quimioterapia perioperatória e adjuvante após ressecção de metástases hepáticas realizadas entre 1998 e Foram 236 pacientes no grupo adjuvância e 175 no grupo periopeoperatório 6. A análise univariada demostrou diferença significativa entre sobrevida livre de recorrência do grupo quimioterapia perioperatória (17,2 meses) e adjuvante (27,4 meses). Após ajuste por fatores clinico-patológicos e escore de risco clínico, a diferença se perdeu. Contudo, os grupos não estavam bem balanceados: o grupo adjuvante apresentava menos metástases, sobrevida livre de doença entre a cirurgia do primário e a recidiva hepática maior, menos doença bilateral, tumores maiores e escore de risco clínico mais baixo. O estudo nao inclui um grupo sem tratamento perioperatório. Quimioterapia perioperatória Para pacientes com metástases hepáticas ressecáveis, iniciar a abordagem com quimioterapia permite avaliar a responsividade ao tratamento sistêmico antes da metastasectomia, podendo-se, desta forma, evitar um procedimento cirúrgico fútil no caso de progressão de doença. Além disso, a depender da resposta à quimioterapia, as lesões podem diminuir, tornando o procedimento cirúrgico mais fácil e com maior chance de cirurgia R0. O papel da quimioterapia perioperatória foi avaliado pelo estudo EPOC (estudo EORTC 40983) no qual 364 pacientes com adenocarcinoma colorretal com até quatro Anais do p.182

3 metástases hepáticas foram randomizados para ressecção cirúrgica das lesões com ou sem FOLFOX4 (6 ciclos antes e 6 ciclos após a cirurgia) 7. A taxa de metastasectomia com sucesso foi semelhante entre os grupos (83% e 84% nos grupos com e sem quimioterapia respectivamente); entretanto houve maior incidência de complicações pós-operatórias, tais como infecção intra-abdominal, insuficiência hepática e fístula biliar, no grupo exposto à quimioterapia (25 versus 16%), sem diferença em mortalidade pós-operatória. Dos 182 pacientes expostos à quimioterapia, 67 apresentaram algum tipo de resposta (incluindo 4 respostas completas). A sobrevida livre de progressão na análise por intenção de tratamento, que era o desfecho primário do estudo, foi numericamente maior no grupo que recebeu tratamento perioperatório (34,5 versus 28,1% em 3 anos), porém não foi estatisticamente significativa (HR 0,79 95% IC 0,61 1,02). Nos pacientes elegíveis e naqueles submetidos à ressecção cirúrgica, a diferença numérica atingiu significância estatística, com ganho absoluto de 7,3% e 8,1% respectivamente. A análise dos dados com 8,5 anos de seguimento não evidenciou diferença significativa em sobrevida global (HR 0,88 95% IC 0,68 1,14), com medianas de sobrevida de 61,3 meses para o grupo da quimioterapia versus 54,3 meses para o grupo de cirurgia isolada 8. A incorporação de anticorpos monoclonais contra o EGFR (cetuximabe e panitumumabe) em linhas paliativas do tratamento do câncer colorretal tem atualmente benefício reconhecido em pacientes sem mutações no oncogene RAS. A associação de cetuximabe à quimioterapia perioperatória foi avaliada no estudo New EPOC, publicado em maio de 2014, no qual 272 pacientes com lesões hepáticas ressecáveis e sem mutações no KRAS éxon 2 foram randomizados para quimioterapia (FOLFOX, XELOX ou FOLFIRI) com ou sem cetuximabe por 12 semanas antes e 12 semanas após a metastasectomia 9. Análise dos dados com 20,7 meses de seguimento evidenciou efeito deletério da adição de cetuximabe à quimioterapia em relação à mediana de sobrevida livre de progressão: 14,1 meses versus 20,5 meses (HR 1,48 95% IC 1,04 2,12), não sendo recomendada a associação dessas medicações no cenário perioperatório. Portanto, o uso de cetuximabe ou panitumomabe no cenário perioperatório, está proscrito no momento. Uma questão relevante é lembrar-se dos riscos relacionados ao tratamento, principalmente a hepatoxicidade, pois diversas alterações hepáticas são descritas com o uso da quimioterapia pré-operatória. 10, 11, 12. Embora não seja bem definido o quanto estas alterações possam influenciar na morbidade cirúrgica, sabe-se que regimes com oxaliplatina estão associados a alterações nos sinusóides hepáticos (similar a doença veno-oclusiva hepática) e hiperplasia nodular, enquanto os regimes com irinotecano apresentam maior risco de esteatose e esteato-hepatite. Quimioterapia de conversão Refere-se ao emprego de quimioterapia em pacientes com metástases hepáticas inicialmente irressecáveis, com a intenção de atingir resposta clínica suficiente para tornar essas lesões passíveis de ressecção completa, e, assim, atingir melhores desfechos clínicos a longo prazo. Estudos mostram teoricamente cerca de 30% de sucesso com essa abordagem, porém esses valores caem na prática clínica. Anais do p.183

4 Dessa forma, apesar de não estar estabelecido um esquema terapêutico padrão nesse cenário, deve-se escolher um regime com altas taxas de resposta. As combinações de fluoropirimidinas com oxaliplatina ou com irinotecano são equivalentes em relação à eficácia, diferindo no perfil de toxicidades. Baseado em estudos de fase 2 promissores com a combina ção de três quimioterápicos (26% de sucesso na conversão), o grupo italiano GONO desenvolveu estudo de fase 3 com 244 pacien tes com adenocarcinoma colorretal com metástases irressecáveis comparando FOLFOXIRI com FOLFIRI 13, 14, 15. A taxa de resposta, que era o objetivo primário, foi significativamente maior para FOLFOXIRI (60 versus 34%), assim como a taxa de ressecção R0 de metástases hepáticas (36 versus 12%), sobrevida livre de doença (mediana 9,8 versus 6,9 meses) e sobrevida global (mediana 22,7 versus 16,7 meses). O METHEP foi outro estudo em pacientes com metástases hepáticas inicialmente irressecáveis que comparou esquemas padrão de quimioterapia (FOLFIRI ou FOLFOX4) contra esquemas mais intensos, sendo as opções FOLFIRI-HD (maior dose de irinotecano), FOLFOX7 (maior dose de oxaliplatina) ou FOLFIRINOX 16. A taxa de resposta variou de 33% para o braço padrão a 57% para o braço FOLFIRI- NOX, sendo que este último esquema propiciou maior taxa de conversão atingindo ressecabilidade de 67%. Em busca de ainda melhores desfechos, o grupo GONO avaliou em estudo fase 2 de braço único a adição de panitumumabe ao esquema FOLFOXIRI, incluindo apenas pacientes sem mutações em KRAS, NRAS, HRAS e BRAF 17. Foram incluídos 37 pacientes e 33 deles apresentaram algum tipo de resposta (taxa de resposta de 87%), sendo 3 respostas completas. Dos 16 pacientes submetidos a metastasectomia, 13 obtiveram cirurgia R0 (35% do total da amostra incluída no estudo). Outro anticorpo anti-egfr avaliado em estratégia de conversão é o cetuximabe, que foi adicionado a FOLFOX6 (braço A) e FOLFIRI (braço B) no estudo de fase 2 CE- LIM 18. Não houve diferença significativa em taxa de resposta entre o grupos A e B (68 e 57% respectivamente) nem em relação a taxa de cirurgia R0 (38% versus 30%). Análise posterior do status KRAS evidenciou maior taxa de resposta para os pacientes selvagens (70%) se comparados aos pacientes mutados (41%). Os pacientes que foram submetidos à metastasectomia R0 tiveram melhores desfechos em relação aos que não conseguiram ser submetidos a cirurgia ou aqueles com cirurgia não ótima; atingindo mediana de sobrevida livre de doença de 9,9 meses e taxa de sobrevida global em 5 anos de 46,2% 19. Apesar dos resultados interessantes, o CELIM não tinha nenhum braço com quimioterapia isolada. Um estudo chinês se propôs a esclarecer essa questão: randomizou 138 pacientes com metástases hepáticas irressecáveis de adenocarcinoma colorretal KRAS selvagem para receber quimioterapia (FOLFIRI ou FOLFOX6) com ou sem cetuximabe 20. O objetivo primário era taxa de conversão efetiva e o estudo foi positivo com diferença significativa em favor do braço com adição de cetuximabe (taxa de cirurgia R0: 25,7 versus 7,4%). Além disso, também houve benefício em favor do tratamento combinado em relação a taxa de resposta (57,1 versus 29,4%) e mediana de sobrevida (30,9 versus 25,7 meses). Estudos em primeira linha com XELOX ou FOLFOX avaliando adição do anticorpo contra o VEGF (bevacizumabe) evidenciou pequeno aumento na taxa de res- Anais do p.184

5 secção (8,4 versus 6,1%) 21. Já no estudo TRIBE, a comparação de esquema duplo ou triplo de quimioterapia (FOLFIRI versus FOLFOXIRI), ambos com bevacizumabe, não foi evidenciada diferença significativa na taxa de cirurgia R0 de lesões hepáticas (15 versus 12%) 22. Em todos os estudos discutidos, a taxa de ressecabilidade foi desfecho secundário, o que nos impede de traçar conclusões definitivas. No entanto, pode-se considerar que a estratégia de conversão tem benefício em aumentar taxa de ressecção, e, em alguns estudos, aparente ganho também em sobrevida. Diversos regimes de quimioterapia são factíveis nessa estratégia devendo-se considerar para a escolha das drogas o volume de doença metastática, o status do KRAS e NRAS e perfil de toxicidades de cada combinação. Pelas recomendações das diretrizes brasileiras de câncer colorretal do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais, o esquema escolhido para conversão deve ser aquele que oferecer maior taxa de resposta e que estiver disponível 23. Conclusões O tratamento cirúrgico das metástases hepáticas em pacientes com câncer colorretal metastático sem metástases extra-hepáticas mudou o prognóstico dos pacientes. Nesse sentido, grandes esforços têm sido feitos no intuito de se atingir uma metastasectomia hepática R0. A quimioterapia é fundamental neste contexto, não apenas para tratamento das lesões visíveis por imagem, mas também para tratamento dos focos microscópicos que justificam a recidiva subsequente, ainda que bem operados. No entanto, é necessário individualizar-se o tratamento. Pacientes com lesões pequenas, com risco de desaparecer com o tratamento neoadjuvante (ou seja, antes da cirurgia), podem ser tratadas cirurgicamente e oferecido tratamento adjuvante. Pacientes com lesões maiores e com comportamento agressivo, deveriam ser submetidos à quimioterapia seguida de cirurgia, ainda que apresentem lesões ressecáveis upfront. Isso porque teremos a oportunidade de estudar o comportamento biológico da neoplasia e de pouparmos de uma intervenção cirúrgica, os pacientes que desenvolvem novas metástases durante o tratamento neoadjuvante. Uma vez que o paciente tenha apresentado resposta ou estabilidade de doença, poderá ser operado e o tratamento adjuvante completará os 6 meses de tratamento iniciados na neoadjuvância. Este é o tratamento perioperatório. De acordo com os dados apresentados, a quimioterapia escolhida pode se abster de associação com anti-egfr e usualmente são empregadas 2 ou 3 drogas (5-fluorouracil, leucovorin, associados a oxaliplatina ou irinotecano). Temos também o cenário dos pacientes considerados inicialmente irressecáveis e submetidos a tratamento de conversão. Neste caso, o objetivo é cito-reduzir, o que justifica a associação de varias drogas, para aumentar-se a taxa de resposta e, consequentemente, a taxa de ressecabilidade. Neste contexto, é essencial saberse o status RAS, pois os pacientes selvagens (ou seja, não-mutados) são os que se poderiam se beneficiar de um tratamento que utiliza anti-egfr (cetuximabe, panitumumabe). Anais do p.185

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