CONSULTA PÚBLICA Nº 26, DE 19 DE AGOSTO DE 2010

Transcrição

1 CONSULTA PÚBLICA Nº 26, DE 19 DE AGOSTO DE 2010 O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições, Considerando o avanço no diagnóstico e no tratamento de neoplasias malignas e que esse desenvolvimento tem apontado para tratamentos mais eficazes, mas não necessariamente mais efetivos nem custo-efetivos; Considerando as proposições do Conselho Consultivo do Instituto Nacional de Câncer (CONSINCA); e Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS e do Departamento de Regulação, Controle e Avaliação - DRAC/SAS, resolve: Art. 1º Submeter à Consulta Pública as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma Colorretal, constantes do Anexo desta Portaria. 1º As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas de que trata este Artigo encontram-se disponíveis, também, no sítio: br/ sas- legislação. 2º Será dado o prazo de 40 (quarenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas às Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas de que trata este Artigo. 3º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o endereço eletrônico: DDT-Onco.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número desta Consulta Pública e o nome do anexo no título da mensagem. 4º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em: I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou no Exterior; II. Meta-análises de Ensaios Clínicos; e III. Estudos de custo-efetividade. Art. 2º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada, da Secretaria de Atenção à Saúde, coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada das Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas ora submetidas à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 1º deste Ato, sejam aprovadas e publicadas por meio de Portaria específica, passando a vigorar em todo o território nacional. Art. 3º Estabelecer que, durante o período da consulta pública, e até que seja publicada a versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios deverão utilizar as Diretrizes ora submetidas à consulta na regulação dos procedimentos nelas previstos. Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação. ALBERTO BELTRAME

2 ANEXO DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS 1. INTRODUÇÃO CARCINOMA COLORRETAL O câncer de cólon e reto abrange tumores malignos do intestino grosso. Tanto homens como mulheres são igualmente afetados, sendo uma doença tratável e freqüentemente curável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião do diagnóstico. A recorrência após a cirurgia é um importante evento clínico no curso da doença, constituindo-se nestes casos, em geral, na, causa primária de morte. Acredita-se que a maioria dos tumores colorretais origine-se de pólipos adenomatosos. Tais pólipos são neoplasias benignas do trato gastrointestinal, mas podem sofrer malignização com o tempo. O tipo histológico mais comum é o adenocarcinoma; outros tipos são condições raras, perfazendo 2% a 5% dos tumores colorretais, e requerem abordagens terapêuticas específicas. Dependendo da arquitetura glandular, pleomorfismo celular, e padrão da secreção de muco, o adenocarcinoma pode ser categorizado em três graus de diferenciação: bem diferenciado (grau I), moderadamente diferenciado (grau II), e mal diferenciado (grau III). 2. ESCOPO Esta diretriz compreende a abordagem terapêutica geral para o adenocarcinoma do cólon, adenocarcinoma do reto e carcinoma epidermóide do reto. O carcinoma epidermóde de reto é uma doença rara, agressiva, pouco representada em estudos clínicos. As modalidades terapêuticas aqui recomendadas para esta doença são as mesmas empregadas para o adenocarcinoma de reto. A seleção do tratamento deverá ser adequada ao estadiamento clínico da doença (classificação TNM, disponível em: capacidade funcional (escala ECOG/Zubrod), condições clínicas e preferência do doente. Os estabelecimentos de saúde credenciados para atendimento em oncologia devem dispor de protocolo clínico institucional complementar, adequado a esta diretriz, destinado a orientar a tomada de decisão clínica por doentes e médicos, avaliar e garantir qualidade na assistência, orientar a destinação de recursos na assistência à saúde e fornecer elementos de boa prática médica. 3. DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO DA EXTENSÃO DA DOENÇA O diagnóstico de câncer de cólon é estabelecido pelo estudo histopatológico convencional de espécime tumoral obtido através da colonoscopia ou do exame de peça cirúrgica. A colonoscopia é o método preferencial de diagnóstico por permitir o exame de todo o intestino grosso e a remoção ou biópsia de pólipos que possam estar localizados fora da área de ressecção da lesão principal. O diagnóstico da doença por exame radiológico contrastado do cólon (enema opaco) deve ser reservado para quando não houver acesso à colonoscopia ou quando existir contra-indicação médica para esse exame.

3 A investigação de eventuais metástases intra-abdominais, pélvicas deve ser feita alternativamente por meio de exame ultrasonográfico, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, à critério clínico. A investigação de metástases pulmonares deve ser efetuada por meio de exame radiológico simples de tórax e tomografia computadorizada, à critério clínico. Na suspeita de câncer retal pela história clínica é mandatória a realização de um exame proctológico (toque retal). A identificação correta do local da lesão e a possibilidade de obtenção de espécime para estudo histopatológico fazem com que a retossigmoidoscopia (rígida ou flexível) seja sempre indicada na suspeita de câncer retal. Nos casos confirmados da doença, a infiltração e extensão do tumor de reto devem ser avaliadas quando possível pela ultra-sonografia endorretal, que tem acurácia comparável à tomografia computadorizada pélvica, ou pela ressonância magnética. Pelo risco de tumores sincrônicos do cólon, a colonoscopia deve ser realizada sempre que possível antes do tratamento destes doentes. 4. TRATAMENTO 4.1. CIRURGIA CÂNCER DE CÓLON O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica por via aberta do tumor primário e linfonodos regionais. A cirurgia por via laparoscópica em casos selecionados enseja a mesma taxa de sucesso terapêutico que a cirurgia por via convencional, havendo benefícios (redução mediana de 1 dia na permanência hospitalar e menor uso de analgésicos) e riscos associados ao procedimento (necessidade de conversão para cirurgia aberta em 1 a cada 5 casos). Não se encontra definido nesta doença um papel para a dissecção linfonodal seletiva radioguiada, baseada na retirada de linfonodo sentinela; tal procedimento deve ser restrito a protocolos clínicos experimentais. A ressecção cirúrgica padrão deve visar margem distal livre de infiltração neoplásica, quando houver na peça cirúrgica, um limite de ressecção superior a 1,5 a 2,0 cm. A realização concomitante da ooforectomia pode ser reservada apenas para doentes menopausadas. Havendo suspeita de comprometimento de órgãos e/ou estruturas vizinhas à lesão, deve-se visar ressecção completa em monobloco. O tratamento cirúrgico pode ainda ser indicado com intenção curativa para casos selecionados de doentes com metástases hepáticas e pulmonares ressecáveis, ou com finalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reserva funcional do órgão comprometido CÂNCER DE RETO O tratamento padrão para o câncer de reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Excetuando-se lesões T1, passíveis de excisão local em casos selecionados, a excisão total do mesorreto. Mesmo após cirurgia ótima, a taxa de recorrência local nesta doença justifica a realização de tratamento multidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A

4 quimiorradioterapia complementar pode ser administrada antes da cirurgia (neoadjuvante) para doentes com doença no estágio clínico T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico (adjuvante) para doentes com doença no estágio II ou III QUIMIOTERAPIA A quimioterapia adjuvante está indicada para doentes com câncer colorretal no estágio III e excepcionalmente no estágio II, à critério clínico. Empregam-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil, UFT ou capecitabina), associados ou não a oxaliplatina ou irinotecano. Não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo bevacizumabe ou cetuximabe no tratamento adjuvante do câncer de cólon. A quimioterapia prévia está indicada para doentes com câncer de reto no estágio II ou III, associada à radioterapia. Empregamse esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil, UFT ou capecitabina), associados ou não a oxaliplatina ou irinotecano. Não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo bevacizumabe ou cetuximabe no tratamento prévio do câncer de reto. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico, à critério clínico. Empregam-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil, UFT ou capecitabina), associados ou não a oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe, observando-se características clínicas do doente e condutas médicas padronizadas na instituição. Em doentes com metástases hepáticas ressecáveis (número limitado de lesões, localização intrahepática, ausência de envolvimento vascular, ausência ou mínima doença metastática extra-hepática, reserva funcional hepática adequada), a ressecção completa da doença hepática pode resultar em taxas de sobrevida em 5-anos de 25% a 40%. Doentes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima doença metastática extra-hepática podem se beneficiar de quimioterapia intraarterial associada à quimioterapia paliativa sistêmica baseada em fluoropirimidinas, contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, com objetivo de reduzir o volume tumoral e permitir a ressecção cirúrgica. A resposta objetiva à quimioterapia prévia à cirurgia não implica em maior sobrevida e o prognóstico de doentes com metástases hepáticas tratados por cirurgia e quimioterapia sistêmica não difere segundo a ordem do tratamento recebido. Em um estudo preliminar, o uso de regime terapêutico contendo cetuximabe promoveu taxa de ressecabilidade maior que controles históricos, porém o significado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevida são desconhecidos. Muitos regimes de quimioterapia sistêmica podem ser usados com finalidade paliativa, contendo medicamentos tais como 5-fluorouracil, capecitabina, UFT, irinotecano, oxaliplatina, raltitrexede, bevacizumabe e cetuximabe, em monoterapia ou em associação, por até três linhas de tratamento. A seleção do tratamento deve considerar as características fisiológicas e capacidade funcional individuais, perfil de toxicidade clínica, preferências do doente e protocolos terapêuticos institucionais. Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 1ª linha seja realizada para doentes com capacidade funcional 0, 1 ou 2 na escala de Zubrod. Quando medicamente possível, o

5 tratamento deve ser feito com regimes contendo fluoropirimidina associada com oxaliplatina ou irinotecano. A adição de bevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidinas e oxaliplatina não resultou em benefício em termos de ganho de sobrevida para os doentes tratados, em que pese uma análise de subgrupo posterior (doentes maiores de 65 anos), não planejada antes do experimento, sugerir o contrário. Em regimes contendo irinotecano, recomenda-se a associação com fluoropirimidinas por infusão prolongada ou em formulação oral. Não há demonstração de vantagem em termos de ganho de sobrevida para a adição de bevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidinas infusional e irinotecano. Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 2ª linha ou 3ª linha sejam realizadas apenas para doentes com capacidade funcional 0 ou 1 na escala de Zubrod, pois não há evidência científica de que o tratamento antineoplásico paliativo seja seguro ou eficaz para doentes com capacidade funcional 2. O regime de tratamento deve ser selecionado segundo o esquema terapêutico usado anteriormente e o perfil de segurança e eficácia então observados. O uso de quimioterapia paliativa contendo cetuximabe é de limitada aplicação prática, restrita a doentes com capacidade funcional 0 ou 1, em 3ª linha de quimioterapia, com expressão KRAS tumoral conhecida. Quando usada, deve ser limitada aos doentes com tumores que apresentem expressão do gene KRAS natural, pois os doentes com tumores expressando KRAS mutado logram piores resultados terapêuticos com o uso deste medicamento. A avaliação da resposta ao tratamento antineoplásico sistêmico deve ser feita pelos critérios RECIST, sempre que aplicáveis: RC (resposta completa) = desaparecimento das lesões-alvo. RP (resposta parcial) = redução de 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo. PD (progressão de doença) = aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo. DE (doença estável) = pequenas alterações que não cumprem os critérios acima. A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de: Toxicidade clínica graus 3 e 4, conforme os parâmetros propostos pelo National Cancer Institute (EUA), de uso internacional. Redução da capacidade funcional do doente para os níveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod. Ausência de resposta após o 4º ciclo de quimioterapia. A qualquer tempo, na evidência de progressão de doença. Falta de aderência ao tratamento. Manifestação voluntária do doente, após esclarecimento dos riscos envolvidos RADIOTERAPIA

6 A radioterapia não é recomendada rotineiramente no tratamento pós-operatório de doentes com câncer de cólon. Estudos clínicos retrospectivos sugerem que doentes selecionados podem ser beneficiados pela irradiação do leito tumoral em situações clínicas específicas (lesão T4, presença de perfuração ou obstrução intestinal e doença residual pós-operatória). A decisão quanto à indicação da radioterapia adjuvante para doentes com câncer de reto no estágio I deve considerar a extensão da doença e o grau de diferenciação histológica do tumor: tumor bem diferenciado (Grau I), restrito à submucosa, não necessita tratamento complementar; tumor moderadamente diferenciado (Grau II) ou que atinge a muscular própria se beneficia de radioterapia adjuvante; tumor indiferenciado (Grau III) ou que atinge gordura periretal ou se há invasão vascular, indica-se quimioradioterapia. A radioterapia é recomendada como parte do tratamento para doentes com cancer retal estágio II ou III, consistindo na irradiação pélvica (45Gy a 55Gy) associada à quimioterapia com 5-fluorouracil. O tratamento não promove ganho de sobrevida, porém reduz o risco de recorrência locorregional da doença OPÇÕES TERAPÊUTICAS POR ESTÁGIO CLÍNICO CÂNCER DE CÓLON: Estágio 0: Excisão local ou polipectomia, com margens livres. Ressecção segmentar do cólon, para lesões que não são passíveis de excisão local. Estágio I: Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Estágio II: Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Quimioterapia adjuvante não é recomendada rotineiramente, podendo ser empregada para casos selecionados (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória e tumores mal diferenciados). Recomenda-se apenas esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil ou capecitabina), por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida para a adição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe. Estágio III: Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Quimioterapia adjuvante com esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil ou capecitabina) e oxaliplatina. Regimes contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe não são recomendados neste cenário clínico, por não haver demonstração de vantagem clínica

7 em termos de ganho desobrevida quando comparados aos tratamentos contendo apenas fluoropirimidinas. Estágio IV: Ressecção cirúrgica para lesões localmente recidivadas, lesões obstrutivas ou hemorrágicas, metástases pulmonares e metástases hepáticas, procedimento primário ou após quimioterapia paliativa regional ou sistêmica. Radioterapia paliativa, com finalidade antiálgica ou hemostática. Quimioterapia paliativa regional e/ou sistêmica CÂNCER DE RETO Estágio 0: Polipectomia simples ou excisão local. Ressecção local transanal ou transcoccígea. Radioterapia externa e endocavitária. Estágio I: Ressecção ampla e anastomose término-terminal ou coloanal. Amputação abdominoperineal do reto. Ressecção local transanal ou transcoccígea, seguida ou não por radioterapia ou radioquimioterapia. Estágios II e III: Quimiorradioterapia neoadjuvante seguida por cirurgia radical. Excisão mesorretal total e ressecção anterior baixa ou amputação abdominoperineal. Quimiorradioterapia adjuvante após cirurgia radical. Quimioterapia adjuvante para casos selecionados no estágio II (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória e tumores mal diferenciados). Recomenda-se apenas esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil ou capecitabina), por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida para a adição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe. Quimioterapia adjuvante (estágio III) com esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidinas (5-fluorouracil ou capecitabina) e oxaliplatina. Regimes contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe não são recomendados neste

8 cenário clínico, por não haver demonstração de vantagem clínica em termos de ganho de sobrevida quando comparados aos tratamentos contendo apenas fluoropirimidinas. Doença recidivada ou estágio IV: Ressecção paliativa anterior baixa ou amputação abdominoperineal. Ressecção de metastases hepatica ou pulmonar. Quimiorradioterapia paliativa. Quimioterapia paliativa. Radioterapia paliativa. 5. REGULAÇÃO, CONTROLE, AVALIAÇÃO E AUDITORIA. A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da rede assistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as ações de controle e avaliação. Ações de controle e avaliação incluem, entre outras, a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES), a autorização prévia dos procedimentos, o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, freqüência apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus pagos), a verificação dos percentuais das freqüências dos procedimentos quimioterápicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira maior do que segunda maior do que terceira - sinaliza a efetividade terapêutica). Ações de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da regulação do acesso assistencial; a qualidade da autorização; a conformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipos e doses); a compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico e capacidade funcional (escala de Zubrod); a compatibilidade da cobrança com os serviços executados; a abrangência e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfação dos doentes. 6. BIBLIOGRAFIA 01- André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350 (23): , Andre T, Colin P, Louvet C, et al.: Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 21 (15): , Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 22 (16): , 2004.

9 04- Bilchik AJ, Nora DT, Sobin LH, et al.: Effect of lymphatic mapping on the new tumornode-metastasis classification for colorectal cancer. J Clin Oncol 21 (4): , Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopicassisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, Boostrom SY, Nagorney DM, Donohue JH, Harmsen S, Thomsen K, Que F, Kendrick M, Reid-Lombardo KM. Impact of neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX/FOLFIRI on disease-free and overall survival of patients with colorectal metastases. J Gastrointest Surg; 13(11):2003-9, BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Cuidados paliativos oncológicos: controle de sintomas. Rio de Janeiro: INCA, p. 08- Colon and rectum. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp Compton CC, Greene FL: The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 54 (6): , Cordeiro F, Yamaguchi NH, Habr-Gama A, Cutait R, Reinan RJ, Abramoff R, Perdicaris M, Moraes A. Diagnóstico, Estadiamento e Tratamento Cirúrgico e Multidisciplinar do Câncer Colorretal. Projeto Diretrizes: Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, 2001; 12 pp. 11- De Gramont A, Banzi M, Navarro M, et al.: Oxaliplatin/ 5-FU/LV in adjuvant colon cancer: results of the international randomized MOSAIC trial. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-1015, Esser S, Reilly WT, Riley LB, et al.: The role of sentinel lymph node mapping in staging of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum 44 (6): 850-4; discussion 854-6, Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, Lang H, Frilling A, Stoehlmacher J, Weitz J, Konopke R, Stroszczynski C, Liersch T, Ockert D, Herrmann T, Goekkurt E, Parisi F, Köhne CH. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 11(1):38-47, Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, Frizelle FA, Hobday KS, Batts KP, Nelson H: Adenosquamous and squamous carcinoma of the colon and upper rectum. Dis Colon Rectum 4: , Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, Wierzbicki R, Ganju V, Jeffery M, Schulz J, Richards D, Soufi-Mahjoubi R, Wang B, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus

10 infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 25(30): , Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al.: Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22 (10): , Hamilton SR, Aaltonen LA: Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, Hebbar M, Pruvot FR, Romano O, Triboulet JP, de Gramont A. Integration of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer. Cancer Treat Rev 35(8):668-75, Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as firstline treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19 (8): , IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol 17 (5): , Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Yi J, Sarkar S, Rosen O. Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials. J Clin Oncol 27(2): , Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL, Goodwin JW, Fehrenbacher L, Ramanathan RK, Conley BA, Flynn PJ, Soori G, Colman LK, Levine EA, Lanier KS, Wolmark N. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 25(16): , Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, O'Connell MJ, Colangelo LH, Smith RE, Seay TE, Giguere JK, Marshall ME, Jacobs AD, Colman LK, Soran A, Yothers G, Wolmark N. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 24(13): , Lubezky N, Geva R, Shmueli E, Nakache R, Klausner JM, Figer A, Ben-Haim M. Is there a survival benefit to neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy, combined with surgery for respectable colorectal liver metastases? World J Surg 33(5): , Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al.: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C- 04) J Clin Oncol 17 (5): , 1999.

11 28- Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al.: Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup protocol J Clin Oncol 22 (16): , Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol 5(6): , QUASAR Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 355 (9215): , Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 26(12):2013-9, Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al.: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345 (15): , Schild SE, Gunderson LL, Haddock MG, et al.: The treatment of locally advanced colon cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37 (1): 51-8, Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): , Tappenden P, Jones R, Paisley S, Carroll C. Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer. Health Technol Assess 11(12):1-128, iii-iv, Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al.: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 352(26): , Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, Barone C, Aranda E, Nordlinger B, Topham C, Tabernero J, André T, Sobrero AF, Mini E, Greil R, Di Costanzo F, Collette L, Cisar L, Zhang X, Khayat D, Bokemeyer C, Roth AD, Cunningham D. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 27(19): , Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al.: Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19 (21): , Willett CG, Fung CY, Kaufman DS, et al.: Postoperative radiation therapy for high-risk colon carcinoma. J Clin Oncol 11 (6): , Willett CG, Goldberg S, Shellito PC, et al.: Does postoperative irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon cancer? Cancer J Sci Am 5 (4): 242-7, 1999.

12 41- Willett CG. Sphincter preservation in rectal cancer. Local excision followed by postoperative radiation therapy. Semin Radiat Oncol 8(1):24-9, 1998.