As teorias do Sistema Imune. Que determinam. A etiologia e terapia de doenças autoimunes

Transcrição

1 As teorias do Sistema Imune Que determinam A etiologia e terapia de doenças autoimunes

2 Sumário Teoria da Selecção Clonal ede Imunitária e Células T eguladoras

3 Parte II Das anomalias da Teoria da Selecção Clonal às Novas Perspectivas Sobre o Sistema Imunitário e a Autoimunidade

4 ecapitulando Teoria da Selecção Clonal

5 Teoria da Selecção Clonal Tolerancia ao próprio por anergia, apoptose ou deleção de células T autoreactivas

6 Teoria da Selecção Clonal Etiologia da autoimunidade Antigénios sequestrados Delecção ineficiente Mímica antigénica e reactividade cruzada Determinantes crípticos e epitope spreading Teoria da Selecção Clonal Terapia da autoimunidade Objectivo: eliminar e silenciar linfocitos autoreactivos A práctica: Imunossupressão

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8 Selecção clonal prevê Correlacção directa entre incidência de Infecções microbianas e autoimunidade Mas... Frequentemente infecções microbianas e Autoimunidade apresentam-se inversamente correlacionadas

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10 Terapia de autoimunidade Droga Acção Alvo Efeitos secundários Corticoides Depleção profunda de linfocitos T e B Todas Imunossupressão Osteopenia e fracturas Miopatia Necrose avascular Complicações oftalmologicas (e.g.glaucoma) Ciclofosfamida Depleção profunda de linfocitos T e B Nefrite associada SLE Ciclosporina Supressão de linfocitos T SLE, A Vasculite Miosite Imunossupressão Doença linforeticular Imunossupressão Elevada toxicidade renal

11 Terapia de autoimunidade In general, the management of human systemic autoimmune disease is empirical and unsatisfactory. For the most part, broadly immunosuppressive drugs, such as corticosteroids, are used in a wide variety of severe autoimmune and inflammatory disorders; in milder conditions, antiinflammatory agents acting on eicosanoid metabolism are often sufficient. Philipe Cohen In: Fundamental Immunology (Ed. W. Paul)

12 A Teoria da Selecção Clonal como Paradigma Dominante da Imunologia e suas Implicações quanto a Autoimunidade O ei vai nu!

13 Burnet Lederberg Organismo Célula

14 Lederberg Jerne Célula Organismo

15 CST Prevê Tolerancia ecessiva Stem Cell G.O.D n n

16 CST Prevê Tolerancia ecessiva Stem Cell G.O.D n n

17 CST Prevê Tolerancia ecessiva Stem Cell G.O.D n n

18 Tolerancia pode ser dominante

19 Gershon, 1970 Suppressor cell as the Maestro of the Immunological Orchestra

20 Niels Jerne Supressão dos linfocitos é a essência do Sistema Imune

21 Para uma teoria de rede do sistema imunitário

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23 Tolerância dominante ao próprio Mediada por células reguladoras T CD4+ Shimon Sakaguchi

24 CD25- CD4+ T cells E T E E E T T T T (Target cells) Autoimmune Healthy or Autoimmune CD25+CD4+T cells (egulatory cells) Healthy

25 CTL TH CTL CTL CTL CTL CTL CTL Antigen TH TH TH TH TH TH TH TH B TH B B B B B B

26 CTL Antigen TH TH B

27 Tolerancia versus autoimunidade Autoreactividade fisiológica vs patológica Dinâmica de populações patogénicas e reguladoras

28 As anomalias da Teoria da Selecção Clonal 1. Existe uma autoreactividade fisiológica (autoimunidade não patológica) 2. Existem células reguladoras/supressoras 3. Correlação inversa entre incidência de infecções e autoimunidade

29 Etiologia Autoimunidade como falência da regulação Alteração da autoreactividade fisiologica Estratégia terapeutica epôr autoreactividade fisiológica Estimular as células reguladoras Suprimir as células patogénicas

30 À procura das células T reguladoras À procura de uma teoria das células T reguladoras

31 Dinâmica de populações patogénicas e reguladoras

32 Principais classes de cooperation intercelular A B IL-X T T C D T T T

33 Subclasses de cooperação intercelular H1 H2 T T T Lechler Waldmann T T T Shevach Sakaguchi H3 H4 Waldmann Coutinho T Carneiro T T T

34 Hipótese Células reguladoras dependem de e inibem a expressão de um factor de crescimento produzido pelas células patogénicas T Qual é o factor de crescimento? Quais a implicações funcionais?

35 Quais a implicações da hipótese? 1. Faz inferências sobre o fenotipo Molecular das células 2. Prevê uma correlação inversa entre autoimunidade e infecção 3. Permite explicar o relativo sucesso dos imunossupressores 4. Antevê autoimunidade como um complex genetic trait

36 Modelo do complexo IL-2 IL2α,β,γ IL2α CD25 IL-2

37 IL-2 as a good candidate growth factor In vitro egulatory cells do no express IL-2 egulatory cells express CD25 egulatory cells proliferate when stimulated in the presence of IL-2 egulatory cells inhibit IL-2 mna expression in their targets In co-cultures regulatory cells proliferate better than their targets In vivo Animals deficient in IL-2, CD25, IL-2β chain exhibit lymphoproliferative disorders and autoimmunity

38 Mecanismo e fenotipo moleculares egulatory Cell CD28 TC IL-2 IL-2αβγ IL-2(α)βγ TF (TC) mna IL-2 Gene EM Target Cell

39 Mecanismo e fenotipo moleculares Programa bioinformatico de comparação dos promotores (sequencias reguladoras) dos genes do CD25 e da IL-2

40 Correlação inversa entre autoimunidade e infecção Modelação do mecanismo pelo qual uma infecção previne uma autoimunidade

41 elativo sucesso dos imunossupressores Explorar a não linearidade do mecanismo

42 Autoimunidade como um complex genetic trait Autoimunidade reais não são um fenotipo Mendeliano Múltiplos alelos de susceptibilidade que não são NEM NECESSÁIOS NEM SUFICIENTES à doença Modelação e simulação da evolução de genes de acordo com a hipótese das celulas reguladoras

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