Puberdade Precoce. Marilia Martins Guimarães

Transcrição

1 Puberdade Precoce Marilia Martins Guimarães

2 Conceitos Básicos Eixo gonadotrófico na infância e puberdade FSH Fetal Lactente 3-6 anos 5-8 anos Puberal GnRH GnRH GnRH GnRH GnRH LH FSH LH FSH LH FSH LH T,E FSH LH T,E T,E T,E T,E Ação hormonal Adrenarca Ação hormonal Mini Puberdade

3 Conceitos Básicos Dados Epidemiológicos 15 a 29/ Incidência anual 1,5 a 2,9/ ,02% Prevalência <0,05% Fqua JS, JCEM 2013

4 Genética da Puberdade Ojeda SR et al Mol Cell Endocrinol. 2010

5 Kisspepetina + Neurokinina B + Dinorfina Kisspepetina Neurokinina B Dinorfina GnRH

6 Bianco SDC. December 2012 Volume 3 Article 149

7 Atualização na Puberdade Precoce Diagnóstico Etiologia Idade

8 Estudo de Herman-Giddens Meninas- mamas White African-American Percent Age meninas US Média ± 2,5DP Pediatrics 1997; 99:

9 Estudo de Herman-Giddens Meninas pelos pubianos White African-American Percent Age meninas US Pediatrics 99; ,1997

10 Idade da puberdade em meninos n=4131 Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;

11 Idade da puberdade em meninos n=4131 Herman-Giddens ME et al Pediatrics 2012;

12 Idade da Puberdade em meninos Sørensen et al.j Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):

13 Puberdade normal cedo Adrenarca precoce Telarca precoce PPC idiopática Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:

14 Características Clínicas 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual 64 (22,1%) normais 225 Puberdade Precoce Kiliç A. et al J Clin Res Pediatr Endocrinol December; 4(4):

15 Tendência secular na idade da menarca Sorensen K et al, Horm Res Paediatr 2012;77:

16 Conclusões Estudos populacionais mostram avanço secular na idade de início de puberdade em meninas normais, sem avanço da idade da menarca Não estaria associado com mudanças na reativação do eixo HHG Telarca gonadotrofina-independente Redefinir a idade limite para avaliação de PP? Não identificação de crianças com PP rapidamente progressiva Sub diagnóstico de patologias potencialmente tratáveis Tempo de puberdade Fatores genéticos Mudanças influência ambiental Obesidade, nutrição fetal, hábitos dietéticos na infância, atividade física, exposição aos desreguladores endócrinos

17 Desreguladores endócrinos Puberdade Precoce x Controles BPA (bisfenol-a) Ftalato dibutil ftalato (DBP), mono(2-etilhexil) ftalato (MEHP), monobutil ftalato(mbp) t-octilfenol (t-op) Nonilfenol (n-np) Isoflavonas Equol Genisteina Diadzeina PP 1,3+ PP 2,67+ PP 1,37+ PP 1,3+ PP 1,12+ PP 1,15+ Yum T et al. J Env Sci Health 2013;48(8):912-7

18 Atualização na Puberdade Precoce Diagnóstico Etiologia Idade

19 Etiologia + Telarca Precoce Isolada + Pubarca Precoce Isolada SOP Fuqua JS JCEM, June 2013, 98(6):

20 Atualização na Puberdade Precoce Diagnóstico Etiologia Idade

21 LH basal na predição de PPC em meninas Imune ensaios mais sensíveis Dosagem basal de Gonadotrofinas discrimina valores púberes e pré-púberes no diagnóstico de PPC? Objetivo: LH basal valor preditivo no diagnóstico ou exclusão de PPC Avaliação dos níveis basais de LH e FSH em pacientes cujo diagnóstico de PPC foi confirmado ou descartado LH no teste de GnRH (pico LH 5 UI/L = Ativação do eixo) Sinais puberais progressivos, VC e avanço de IO Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:

22 Resultados n=80 P < 0,01 Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:

23 Resultados LH 0,1 UI/L (ICMA) 36/38 (94,7%): pré-púberes 15/42 (35,7%): púberes LH > 0,1 Valor Preditivo (+): 93,1% Valor Preditivo (-): 70,5% Níveis séricos basais de LH Yehonatan Pasternak Y et al EJE(2012);66:

24 Sinais puberais em meninas < 8 anos Abordagem proposta para diagnóstico de PPC LH basal ICMA-UI/L Alto (> 0,1) Baixo ( 0,1) Alto ( 5) LH após Teste estímulo GnRH Baixo (< 5) Puberdade Precoce Central Seguimento Pasternak Y et al EJE (2012);66:

25 Conclusões Dosagem basal de LH basal pode ser adequada para confirmar mas não para descartar a presença de PPC na maioria das meninas avaliadas com sinais puberais precoces Necessária avaliação cuidadosa do ensaio utilizado para o diagnóstico de PPC Pasternak Y et al EJE (2012);66:

26 Características Laboratoriais 289 meninas entre 7 e 8 anos Precocidade Sexual 64 (22,1%) normais 225 Puberdade Precoce Kiliç A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol December; 4(4):

27 Atualização na Puberdade Precoce Diagnóstico Etiologia Idade

28 Tratamento Antagonista da Kisspeptina Antagonista da Kisspeptina Bicalutamide Fulvestrant IA Análogo GnRH IA Espironolactona Cetoconazol IA

29 Antagonista do Kisspeptina Abstract Kisspeptin is now known to be an important regulator of the hypothalamic--pituitary-gonadal axis and is the target of a range of regulators, such as steroid hormone feedback, nutritional and metabolic regulation. Kisspeptin binds to its cognate receptor, KISS1R (also called GPR54), on GnRH neurons and stimulates their activity, which in turn provides an obligatory signal for GnRH secretion-thus gating down-stream events supporting reproduction. The development of peripherally active kisspeptin antagonists could offer a unique therapeutic agent for treating hormone-dependent disorders of reproduction, including precocious puberty, endometriosis, and metastatic prostate cancer. The following chapter discusses the advances made in the search for both peptide and small molecule kisspeptin antagonists and their use in delineating the role of kisspeptin within the reproductive system. To date, four peptide antagonists and one small molecule antagonist have been designed. Roseweir AK et al Adv Exp Med Biol 2013;784:

30 GnRH Indicado precisamente abaixo dos 6 anos para ambos os sexos e abaixo dos 9 anos para meninos Não há suficiente evidência para confiar em alguma variável clínica (IC, IO, duração do tratamento, altura, alvo genético e velocidade de crescimento) para decidir a parada do tratamento (CIII). Assim, é razoável considerar estes parâmetros e avaliar as preferências com os pais e paciente, visando que a menarca ocorra em idade próxima a da população em geral (CIII). Carel JC et alpediatrics Apr;123(4):e752-62

31 Bicalutamide Antagonista de receptor de androgênio 2 mg/kg/dia Associado aos inibidores da aromatase (IA) Indicação Testoxicose e Síndrome de MCune Albright Estudo BATT 1 ano 14 meninos (2 9 anos) diminuição da velocidade de crescimento avanço da Idade óssea. Ginecomastia (50%) Reiter EO et al J Pediatr Endocrinol Metab Oct;23(10): Tessaris D et al. Endocrine Journal 2012, 59 (2),

32 Fulvestrant Antagonista do Receptor de Estrogênio IM - Dose 4mg/mês Indicado Síndrome de MCune Albright Tratadas 30 meninas Sangramentos 12 dias/ano 1 dia/ano Sims EK et al Int J Pediatr Endocrinol. 2012; 2012(1): 26

33 Outros tratamentos Antagonista de GnRH (Cetrorelix) Competem com os receptores de GnRH Agem por 72 horas Vantagem Ausência de estímulo inicial Em fase experimental desde 2005 ( com ratos) 3 meninas e 1 menino tratados Roth C.L et al Horm Res. 2005;63(5):

34 Atualização na Puberdade Precoce Diagnóstico Etiologia Idade

35 Telarca Comum antes dos 2 anos de idade 20/67 (29,9%) evoluíram com puberdade cedo Fatores de risco Z VC (1 ano) > 1DP para a idade (2,4 x -0,2) Avanço Z IO (0,7 1,4 x -2 1,4) (p=0,0003) LH basal > 0,3 UI/L (ICMA) OR: 7,8 (p=0,003) Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):

36 Desenvolvimento mamário isolado em meninas < 2 anos VC em 1 ano > 1 DP ou LH basal 0,3 UI/L (ICMA) Progressão puberal esperada nos próximos 6 meses VC < 1 escore Z e LH basal < 0,3 UI/L Considerar: Teste GnRH, imagem (RM) Observar Tranquilizar e Seguimento em 6 meses SIM Progressão puberal? NÃO Repetir LH basal ou teste GnRH Observação Uçar A et al J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4(3):

37 Custos do tratamento da Puberdade Precoce 172 pacientes com PPC X 688 controles Chen S-Y et al, Endocrine Practice, 2012

38 Evolução a longo prazo Problemas Psicológicos Sem Tratamento com agnrh Altura Mais beneficiadas as que iniciam o tratamento antes dos 6 anos Fertilidade e Nascimento vivos 80% ciclos normais Fertilidade mantida Nascimentos vivos normais Fqua JS, JCEM 2013