Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2

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1 Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2 I. O sistema adrenérgico. Os receptores adrenérgicos. Agonistas endógenos catecolaminas: aspectos químicos e estereoquímicos, relações estrutura actividade, selectividade para os receptores versus. II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. III. Desenvolvimento de fármacos agonistas, selectivos, dos adrenorreceptores 2 fármacos antiasmáticos. Relações estrutura actividade. IV. Síntese de ariletanolaminas. Síntese de ariloxipropanolaminas. Importância da obtenção de fármacos enantiosselectivamente puros. Bibliografia: Graham L. Patrick; An Introduction to Medicinal Chemistry 4/e, Oxford University Press, New York, (Avendaño, M.C. Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid: McGraw-ill, 2001) MF Simões, QF II,

2 0. Sistema nervoso periférico, transmisão, sinapses. CNS Brain Peripheral nerves A Receptors Muscle Nerve impulse eart Nerve Nerve Gastrointestinal tract (GIT) Vesicles containing neurotransmitters Spinal cord New signal Release of neurotransmitters Receptor binding and new signal MF Simões, QF II,

3 I. Os receptores adrenérgicos. Two types of adrenoceptor ( and ) Subtypes ( 1 and 2 ; 1, 2 and 3 ) Subtypes of subtypes ( 1A 1B 1D 2A 2B 2C ) G-protein coupled receptors Activating -adrenoreceptors generally contracts smooth muscle (except gut) Activating 2 -adrenoreceptors relaxes smooth muscle Activating 1 -adrenoceptor contracts cardiac muscle 2 -Adrenoceptors predominate in the airways 1 - Adrenoceptors predominate in the heart Receptors are distributed differently in different organs and tissues Receptor selective drugs act selectively at different organs and tissues MF Simões, QF II,

4 I. RECEPTORES: Diferenciação. Distribuição. Activação. Ef. Fisiológico MF Simões, QF II,

5 I. O sistema adrenérgico. Os receptores adrenérgicos (no Sistema nervoso periférico, mas também no SNC). MF Simões, QF II,

6 I. Os receptores adrenérgicos. MF Simões, QF II,

7 I. Os receptores adrenérgicos. Possíveis alvos de fármacos. 5.. Tyr Metabolites Noradrenaline Transport protein Adrenergic receptor Presynaptic receptor MF Simões, QF II, Enzymes in the biosynthesis of noradrenaline 2. Vesicles carrying noradrenaline 3. Exocytosis of vesicles with cell membrane 4. Adrenergic receptor 5. Transport protein for noradrenaline 6. Metabolic enzymes 7. Presynaptic receptors 7

8 I. Agonistas endógenos, mensageiros químicos catecolaminas: aspectos químicos e estereoquímicos. General structure -catecholamines O O NR O Catechol Alkylamine Noradrenaline - neurotransmitter O R O N 2 O Adrenaline - hormone O R O NMe O MF Simões, QF II,

9 I. Agonistas adrenérgicos: mensageiros químicos endógenos e isoprenalina. MF Simões, QF II,

10 I. Agonistas endógenos biossíntese e metabolismo. catecol-o-metiltransferase MF Simões, QF II,

11 I. Agonistas endógenos biossíntese e metabolismo. Monamino -oxidase - 2 O catecol-o-metiltransferase Metilação regiosselectiva MF Simões, QF II,

12 I. Catecolaminas: aspectos químicos e estereoquímicos. adrenalina MF Simões, QF II,

13 I. Agonistas endógenos catecolaminas: relações estrutura actividade, selectividade para os receptores versus. + 2 O m-fenol pode ser substituído por outros grupos dadores de especialmente para os -receptores MF Simões, QF II,

14 I. Agonistas endógenos: selectividade para os receptores versus. Isoprenalina Nor-adrenalina MF Simões, QF II,

15 I. Receptores -adrenérgicos e xenobióticos: acção e efeito fisiológico MF Simões, QF II,

16 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

17 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. O R O N 2 O R O NMe Activate all adrenergic receptors O Noradrenaline neurotransmitter O Adrenaline hormone No selectivity O O N Isoprenaline is a -agonist rather than antagonist O Isopropyl group Shows selectivity for -adrenoceptors Isoprenaline N-Isopropyl group is responsible for selectivity Lead compound MF Simões, QF II,

18 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Converting an agonist to a partial agonist O O N Cl O N O N O Cl Isoprenaline (agonist) Dichloroisoprenaline (partial agonist) Aril-etanol-aminas Pronethalol (partial agonist) carcinogénico Phenol groups are not required for antagonist activity Add extra binding groups to convert an agonist to an antagonist ydrophobic groups form extra van der Waals interactions Structure binds but produces a different induced fit Act as partial agonists - weakly activate receptors - block natural messenger MF Simões, QF II,

19 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Posteriormente, observou-se que algumas aril-oxi-propanol-aminas possuíam maior actividade bloqueadora (10 a 20 naphtyl vezes mais). O propranolol foi o fármaco de maior sucesso MF Simões, QF II, (até à actualidade) 19

20 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Spacer O N X O N Ether O 1 O N 2 Pronethalol (partial agonist) Introduce spacer (chain extension) Vary substituent position propranolol Spacer introduced - chain extension strategy Substituent is positioned at a different part of the ring Ether group acts as a hydrogen bond acceptor (extension strategy) times greater antagonist activity Used clinically as a racemate S-Enantiomer is the active enantiomer Propranolol (antagonist) MF Simões, QF II, Aryloxypropanolamine structure Act on 1 and 2 adrenoceptors 20

21 II. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

22 II. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

23 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas e ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

24 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. MF Simões, QF II,

25 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. Exemplo dos ensaios realizados MF Simões, QF II,

26 MF Simões, QF II,

27 resumo II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos : ariloxipropanolaminas Propranolol acts against both 1 and 2 - adrenoceptors Cannot be used with asthmatic patients Antagonism of 2 - adrenoceptors constricts airways Second generation - blockers are designed to be 1 -selective MF Simões, QF II,

28 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. resumo practolol MF Simões, QF II,

29 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. resumo MF Simões, QF II,

30 II. Fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. resumo MSA (+) MF Simões, QF II, 11-12? MSA, membranestabilizing activivity 30

31 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores 1 cardiosselectivos. Relações estrutura actividade de ariloxipropanolaminas. resumo 1 activity increased Includes an N-arylalkyl group Additional hydrogen bonding interactions are possible Extension strategy MF Simões, QF II,

32 II. Desenvolvimento de fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos. resumo MF Simões, QF II,

33 II. Fármacos bloqueadores - metabolismo de ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

34 II. Fármacos bloqueadores - metabolismo de ariloxipropanolaminas. MF Simões, QF II,

35 III. Desenvolvimento de fármacos agonistas, selectivos, dos adrenoreceptores 2. Fármacos antiasmáticos. Relações estrutura actividade de ariletanolaminas. Adreno-receptor 2 G-Protein-coupled receptor Activates the generation of cyclic AMP Predominant receptor in bronchial smooth muscle Activation results in smooth muscle relaxation Dilates or opens airways Agonists for the 2 -adrenoceptor are potential anti-asthmatic agents MF Simões, QF II,

36 III. Desenvolvimento de fármacos agonistas, selectivos, dos adrenorreceptores 2 Estudos (ex.): Carboxylic acid Ester Amide O O O O O O N Me N O O 2 N N O O O A B C Inactive 2 -Antagonist 2 -Antagonist MF Simões, QF II,

37 III. Desenvolvimento de fármacos agonistas, selectivos, dos adreno-receptores 2 (ariletanolaminas) Sulfonamide group retains 2 -agonist activity Long lasting selective 2 -agonist Not used clinically ydroxymethylene group retains 2 -agonist activity O shifted from aromatic ring by one bond length that forms a hydrogen bond to the target receptor Configuração e actividade Not recognised by COMT Same potency as isoprenaline 2000 times less active on the heart 4 hours duration of action Market leader for the treatment of asthma Administered as a racemate by inhalation MF Simões, QF II,

38 Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2 III. Desenvolvimento de agonistas dos adreno-receptores 2. Relações estrutura actividade das ariletanolaminas. OC 2 O N O MF Simões, QF II,

39 Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1 ) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2 III. Relações estrutura actividade das ariletanolaminas. MF Simões, QF II,

40 Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1 ) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2 III. Relações estrutura actividade das ariletanolaminas. Salmefamol O O N Extension O C 3 OMe Notes N-Arylalkyl group added Methoxy group interacts with a polar region of the binding site Extra binding interaction 1.5 times more active than sulbutamol Longer duration of action (6 hours) MF Simões, QF II,

41 Fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos ( 1 ) e fármacos agonistas dos receptores adrenérgicos 2 III. Relações estrutura actividade das ariletanolaminas. Salmeterol Polar group OC 2 O N O O ydrophobic ydrophobic Notes Increased lipophilicity Binds more strongly to tissue in vicinity of the receptor Longer lasting agent Used for nocturnal asthma N-Substituent is lengthened 2x more active than salbutamol Longer duration of action (12 hours) MF Simões, QF II,

42 Passado Futuro Do ponto de vista de desenho de fármacos/alvos terapêuticos têm interessse os receptores: 1 - coração; 2 - músculo liso brônquico; 1A - músculo liso da próstata; 1B - músculos lisos do coração e rim; 2 - SNC; 3 - tecido adiposo. MF Simões, QF II,