UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE FARMÁCIA. Farmacoepidemiologia. Programa Doutoral em Epidemiologia Faculdade de Medicina de Coimbra

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1 UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE FARMÁCIA Farmacoepidemiologia Programa Doutoral em Epidemiologia Faculdade de Medicina de Coimbra 20 de Abril de 2010

2 Sumário Exposição ao Medicamento: caracterização e métodos de avaliação da exposição Caracterização do efeito O erro nos Estudos Farmacoepidemiológicos Avaliação critica de artigo Ana Paula Martins 2

3 EXPOSIÇÃO AO MEDICAMENTO CARACTERIZAÇÃO E MÉTODOS DE AVALIAÇÃO

4 Parâmetros para avaliação da exposição ao medicamento 1. Rigor e exaustividade 2. Classificação não diferencial 3. Taxa de resposta 4. Utilização do fármaco ao longo do tempo (temporal tracking) 5. Populações especiais (crianças, idosos) 6. Informação detalhada sobre o medicamento 7. Informação detalhada sobre a utilização 8. Método epidemiológico disponível 9. Eficiência Ana Paula Martins 4

5 Caracterização da exposição Base de dados Questionários Registos médicos ou farmacêuticos Sensibilidade vs expecificidade Ana Paula Martins 5

6 Classificação da exposição Classificação Diferencial (diferential misclassification) Index dates Períodos de não exposição Exposição indeterminada Revisão do perfil de exposição Ana Paula Martins 6

7 Dinâmica da exposição Frequência (rara, comum, ubiquitária) Duração (curta, intermitente, longa) Ritmo (Ocasional, intermitente, contínuo) Processo de prescrição/utilização a) Prescrição selectiva (channeling, confounding by indication) b) Depletion of susceptibles Ana Paula Martins 7

8 Risk Window ou Time Window Tempo durante o qual se assume que o efeito (risco) pode ocorrer relacionado com a exposição em estudo Ana Paula Martins 8

9 Time window Utilização recente Utilização passada Utilização após a index date Viés devido à time-window (Protopathic bias) Viés de classificação Ana Paula Martins 9

10 Time Window Período de tempo após a exposição a um medicamento durante o qual o indivíduo é susceptível de vir a desenvolver um efeito adverso (EA) Problema: Exposição a AINEs e hemorragia GI Utilização recente: nos 30 dias antes do EA Utilização no passado: nos dias antes do EA Não expostos: nos últimos 365 dias antes do EA Ana Paula Martins 10

11 Immortal Time Período em que se considera que a exposição ao medicamento não foi relevante para o aparecimento do efeito Ana Paula Martins 11

12 CARACTERIZAÇÃO DO EFEITO

13 Hazard Function Probabilidade individual do aparecimento de um efeito (E) no momento t. Varia entre 0-1 e é dado pela AUC da função de risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo). Ana Paula Martins 13

14 Index Date ou Reference Date Data da ocorrência do efeito em estudo ou dos primeiros sintomas para os casos Ana Paula Martins 14

15 Frequência (Dinâmica do efeito) Raro/Comum Recorrente Ana Paula Martins 15

16 Tempo para o efeito (dinâmica do efeito) Imunológico Farmacológico Outro ( cancerogénico, teratogénico, outro) Ana Paula Martins 16

17 Hazard Function hazard Hazard constante Risco constante Tempo de exposição Ana Paula Martins 17

18 Hazard Functions Choque anafilático hazard Risco médio tempo Risco basal Ana Paula Martins 18

19 Hazard Functions Úlcera gástrica e AINEs hazard Risco médio tempo Risco basal Ana Paula Martins 19

20 Hazard Functions Cancro e medicamentos neoplásicos hazard Risco médio tempo Risco basal Ana Paula Martins 20

21 Hazard Functions Vacina do sarampo (complexa) hazard Risco basal tempo Ana Paula Martins 21

22 Hazard Functions Vacina da sarampo hazard Risco atribuível? Risco basal Encefalite? tempo Ana Paula Martins 22

23 Hazard Functions Vacina da varicela hazard Risco basal Encefalite? tempo Ana Paula Martins 23

24 Período de risco (dinâmica do efeito) Immortal time Efeito durante o uso do medicamento Efeito depois da descontinuação do tratamento Ana Paula Martins 24

25 QUIZZZZ A time window é o período em que se considera que a exposição ao medicamento não foi relevante para o aparecimento do efeito A Função de Risco varia entre 0- e é dado pela AUC da distribuição do risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo), representando a probabilidade de ocorrência do evento E em cada momento t; O vies protopático é um erro sistemático que ocorre devido à utilização de um medicamento no momento imediatamente anterior à ocorrência do efeito o e em que o medicamento suspeito é usado para tratar o efeito mas não está de facto relacionado com o efeito Ana Paula Martins 25

26 Vies e confundimento Principais estratégias de Controlo

27 Protopathic bias ou vies de causalidade reversa Erro sistemático que ocorre devido à utilização de um medicamento no momento em que ocorre o efeito ou num momento imediatamente anterior (medicamento usado para tratar o efeito e não relacionado com o efeito) Exemplo: Aumento da incidência de tumor gástrico nos doentes a tomar cimetidina Ana Paula Martins 27

28 Tipos de vies em (farmaco)epidemiologia Selecção- Os grupos são similares em todos os aspectos importantes? Informação- A informação foi recolhida da mesma forma? Confundimento (tipo particular de vies) Ana Paula Martins 28

29 Vies de selecção (I) Traduz-se na distorção da estimativa de uma medida de risco (efeito) devido à distribuição desigual e não usual entre a exposição e o outcome entre os grupos em comparação (casos e controlos) Vies de referência Vies de auto-selecção Prevalence study bias (protopathic bias) Sample distortion bias Ana Paula Martins 29

30 Vies de Selecção (II) Introdução de um erro sistemático no: Recrutamento (aplicação dos critérios de inclusão) Seguimento (perdidos para seguimento) Ana Paula Martins 30

31 Vies de referência (referral bias) AINES Dor abdominal UP Quando a exposição ao medicamento influencia o diagnóstico Ana Paula Martins 31

32 Vies de auto-selecção (self selection bias) Erro que afecta muito os estudos de casocontrolo; Quando um doente decide não participar ou abandonar um estudo, a razão pode estar relacionada com o seu estadio relativamente à exposição ou ao outcome. A associação encontrada não representa a verdadeira associação entre a exposição e o outcome Drop-out Volunteer bias Ana Paula Martins 32

33 Vies de auto-selecção (self selection bias) Efeitos teratogénicos [caso-controlo] Mães com filhos com deficiência participam mais facilmente nos estudos Utilização de registos de nascimentos Ana Paula Martins 33

34 Vies de auto-selecção (self selection bias) Coorte os perdidos para seguimento podem modificar a magnitude dos resultados se pertencerem de forma sistemática a uma categoria especial da doença ou da exposição Ana Paula Martins 34

35 Depletion of susceptibles Risco maior de ocorrência de um efeito adverso nos indivíduos expostos ao medicamento pela primeira vez (incident or first-time users) indivíduos que já utilizaram o medicamento anteriormente (past users or prevalent users). Ana Paula Martins 35

36 Deplecção de susceptíveis Úlcera gástrica e AINEs [OR dinâmico] hazard Risco médio tempo Risco basal Ana Paula Martins 36

37 Estudos de caso-controlo Vies de Selecção Berkson bias- Admission bias Ocorre devido ao conhecimento prévio da exposição de interesse Exemplo. Mulheres com DIU são mais facilmente diagnosticadas com salpingite Newman bias- incidence-prevalence bias Ana Paula Martins 37

38 Prevalence study bias Vies de selecção que ocorre sobretudo em estudos de caso-controlo; Consiste na selecção de casos prevalentes em vez de casos incidentes A associação entre casos prevalentes e um efeito pode representar o impacto nos que têm bom prognóstico P=I x D Bom indicador de prognóstico Ana Paula Martins 38

39 Estudo de Caso Controlo Vies de selecção Estrogeneos na fase pósmenopáusica (E) Enfarte do miocárdio (D) F Selecção (sim ou não) para o estudo caso-controlo (C) E D C Casos têm maior probabilidade de ser seleccionados que os não casos (D C) Controlos mais prováveis com fractura da anca (F) Factor protector dos estrogenos na fractura da anca (E F) Ana Paula Martins 39

40 Vies protopático causalidade reversa Descrito pela primeira vez por Feinstein [Clinical epidemiology: The architecture of clinical research; Philadelphia:WB Saunders, 1985] Está muito associado ao facto de se selecionarem casos com manifestações clínicas (e não na fase pré-clinica); Ocorre também pela dificuldade de avaliar a exposição no passado e garantir a temporalidade. Ana Paula Martins 40

41 Vies Protopático (I) Sintomas Fase pré-clinica Febre Consumo AAS Melenas Cancro cólon Fase clínica t Direccionalidade Temporalidade Perceber o mecanismo fisiopatológico da doença é muito importante no desenho do estudo Ana Paula Martins 41

42 Vies Protopático (II) Este vies é habitual em farmacoepidemiologia porque: a) A doença não é habitualmente identificada no seu estadio pré-clínico (onset of symptoms); b) A exposição ao medicamento muda de um dia para o outro (muito dinâmica). Ana Paula Martins 42

43 Vies de classificação e informação Misclassification bias Um indivíduo num estudo é classificado relativamente à exposição e ao outcome existe um risco de erro, i.e, os indivíduos podem ser considerados expostos sem o serem e os indivíduos não doentes considerados doentes (casos) não o serem (ou vice-versa). Ana Paula Martins 43

44 Misclassification bias Se esta classificação errada ocorre aleatoriamente o vies é não diferencial ou random misclassification (falta de precisão no instrumento de medição) Se a classificação errada ocorre preferencialmente num dos grupos em análise relativamente à exposição ou ao outcome denomina-se sistemática ou diferencial. Recall bias-estudo caso-controlo Detection bias-coorte e caso controlo Ana Paula Martins 44

45 Detection bias Ocorre quando o procedimento para quantificar a exposição não é similar em casos e controlos (maior atenção na avaliação dos casos relativamente aos controlos). Mulheres a fazer THS têm maior probabilidade de ser monitorizadas relativamente do que as outras mulheres, respectivamente no que se refere ao cancro do endométrio e doença cardiovascular (excesso de risco nas mulheres com THS) Ana Paula Martins 45

46 Como se controlam os vies de selecção? Os vies de selecção têm de ser prevenidos na fase do delineamento do estudo porque não podem ser corrigidos na análise. a) Amostragem aleatória de casos e controlos (ou doentes expostos e não expostos) para serem incluídos no estudo na população em geral; b) Recrutamento sistemático de uma série consecutiva de doentes (para prevenir a autoselecção); c) Adopção de um procedimento standartizado (em função da natureza e severidade da doença). Se existir uma definição geográfica dos casos incidentes existe um ganho importante para a redução do vies de referência (referral bias). Ana Paula Martins 46

47 Cont. a) Minimização dos doentes perdidos para seguimento nos estudos de coorte. b) Implementação de um procedimento de rastreabilidade para os que abandonam o estudo para avaliar a razão do abandono e, se possível medir o seu estado de saúde. c) Seleccionar apenas casos incidentes; d) Selecção aleatória da exposição ao medicamento que previne, simultaneamente, auto-selecção e o vies de referência (referral bias) Ana Paula Martins 47

48 Como se controlam os vies de informação? Controlam-se no desenho com técnicas como: A) Ocultação (blinding)- é a estratégia mais importante e permite que a avaliação da exposição e do outcome seja independente dos objectivos do estudo. B) Standartização dos processos de medição- uso de questionários, treino de entrevistadores, garantir níveis de concordância para observadores diferentes. C) Definição criteriosa de outcome e exposição. Ana Paula Martins 48

49 Estudos de Utilização de Medicamentos Estudos da comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos numa sociedade, bem como a análise das consequências médicas, sociais e económicas resultantes (OMS). A utilização de medicamentos pode ser considerada um indicador socio-sanitário porque é um dos recursos sanitários mais utilizados e cuja utilização está melhor documentada. Ana Paula Martins 49

50 Estudos de Utilização de Medicamentos Os Estudos de Consumo de Medicamentos têm como finalidade última avaliar o papel dos medicamentos na sociedade. (Hartzema & Martini) Ana Paula Martins 50

51 Estudos de Utilização de Medicamentos Visam caracterizar qualitativa e quantitativamente o uso de medicamentos numa dada comunidade Descrevem padrões de utilização de medicamentos em populações específicas Analisam a evolução da utilização de medicamentos através do tempo Ana Paula Martins 51

52 Estudos de Utilização de Medicamentos Identificam e hierarquizam os problemas associados à utilização de medicamentos Contribuem para a solução dos problemas através de acções fundamentadas Avaliam os efeitos produzidos pelas acções tomadas Ana Paula Martins 52

53 Estudos de Utilização de Medicamentos Padrão de Utilização de medicamentos é influenciado por: Características do doente Características do sistema de saúde Ana Paula Martins 53

54 Estudos de Utilização de Medicamentos Características do doente Natureza e severidade da doença Estado geral Expectativa face ao sucesso terapêutico Personalidade Valores culturais Nível de instrução Idade Sexo Grupo étnico Ana Paula Martins 54

55 Estudos de Utilização de Medicamentos Características do sistema de saúde Acessibilidade Normas de prescrição Tipo de comparticipação Ana Paula Martins 55

56 Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas Idade Pediatria: medicamentos de 3 grupos farmacoterapêuticos (anti-infecciosos, sistema nervoso central e respiratório) representam mais de ¾ dos medicamentos prescritos Geriatria: analgésicos e laxantes representam mais de metade dos OTC utilizados A população com mais de 65 anos constitui os principais consumidores de medicamentos Ana Paula Martins 56

57 Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas Sexo As mulheres são mais consumidoras que os homens. Grupo Étnico Os indivíduos caucasianos utilizam mais medicamentos do que os indivíduos de raça negra. Ana Paula Martins 57

58 Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas Tendências Temporais Aumento progressivo de consumo continuado de medicamentos psicotrópicos e antidepressivos Aumento progressivo de consumo de medicamentos anti-hipertensivos com redução da utilização de associações com diuréticos e o aumento da prescrição de bloqueadores dos canais de cálcio (1989 e 1992) Ana Paula Martins 58

59 Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas Tendências Temporais (cont.) Aumento progressivo de utilização de betabloqueadores (52% para 76%), aspirina (25% para 88%) e de estreptoquinase (2,4% para 32,4%) no tratamento do enfarte do miocárdio ( ) Utilizadores de terapêuticas específicas Risco acrescido de acidente de viação entre os utilizadores continuados de benzodiazepinas Ana Paula Martins 59

60 Estudos de Consumo de Medicamentos Objectivos Definir padrões de consumo de medicamentos pelas populações Conhecer as taxas de efeitos adversos notificadas Monitorizar o efeito da regulamentação e da informação sobre medicamentos Estimar prevalências brutas de doenças Realizar estudos farmacoeconómicos Planear a produção e distribuição de medicamentos Melhorar a qualidade de prescrição 1969 WHO Drug Utilization Research Group (DURG) Ana Paula Martins 60

61 Estudos de Consumo de Medicamentos Pré-requisitos em estudos de utilização de medicamentos Dispor de fontes de informação válidas e precisas e sobre as quais se conheça perfeitamente o seu alcance e limitações Dispor de uma classificação precisa e não ambígua que permita a sua ampla utilização e que facilite as comparações Utilização de unidades de medida que sejam estáveis no tempo e permitam comparações não enviesadas Definição e validação de parâmetros de valorização qualitativa que sejam úteis para permitir estudos comparativos. Ana Paula Martins 61

62 Estudos de Utilização de Medicamentos Tipo de Estudos Estudos de Oferta Quantitativos ou qualitativos Estudos de Consumo Quantitativos ou qualitativos Ana Paula Martins 62

63 Tipos de Estudos Estudos Quantitativos estatísticas de consumo de medicamentos por sexo, idade, região, instituição, etc. Fornece: informação sobre uso excessivo ou uso deficiente; denominadores para cálculos de taxas de ocorrência de efeitos adversos de medicamentos; Ana Paula Martins 63

64 Tipos de Estudos Estudos Quantitativos Fornece (cont.): marcadores indirectos prevalência; planeamento de importação, custos, produção e distribuição. Ana Paula Martins 64

65 Tipos de Estudos Estudos Quantitativos Permitem: monitorizar a utilização de determinados grupos terapêuticos (ex.: hipnóticos e sedativos, analgésicos opiáceos, etc...); monitorizar o efeito da regulamentação na área do medicamento; Ana Paula Martins 65

66 Tipos de Estudos Estudos Qualitativos uso adequado do medicamento; detecção e medida de problemas Informação: Indicação para uso Dose diária prescrita Duração terapêutica Ana Paula Martins 66

67 Tipos de Estudos Estudos Qualitativos DUR (Drug Utilization Reviews) Ex.: EUA uso inadequado de antibióticos e repercussões (efeitos adversos, ambiente, económicas). valor intrínseco elevado estudos de padrão de utilização (Belfast,...) Ana Paula Martins 67

68 Tipos de Estudos Estudos Qualitativos DU90% (Drug Use 90%) número de medicamentos que correspondem a 90% do uso e a percentagem destes medicamentos que consta dos protocolos, formulários da área geográfica DUE (Drug Use Evaluation programs) monitorização da qualidade da prescrição Ana Paula Martins 68

69 Método DU90% 1. Identificar todos os produtos farmacêuticos que têm DDDs 2. Calcular o n.º de medicamentos que constitui 90% do volume total de DDDs prescritos (=DU90%) Determinar o período de tempo da análise (anual, trimestral,...) Determinar o total de DDD s utilizado durante esse período Ordenar os medicamentos por volume de DDD s Ana Paula Martins 69

70 Método DU90% Identificar os volumes de DDD s que constituem 90% do total calculado Contar o n.º total de medicamentos usados, e o n.º total de medicamentos que compõem os 90% de DDD s usadas 3. Comparar o custo do DU90% com o custo dos remanescentes 10% 4. Comparar DU90% com recomendações e calcular índice de adesão % do n.º de DDD s dos medicamentos recomendados que estão no DU90% Ana Paula Martins 70

71 Prescription Sequence Analysis Alguns efeitos adversos (EA) de medicamentos são condições que por si levam ao consumo de medicamentos Medicamento A EA Medicamento B Frequência de sequência não usual Não capta EA que não levam à utilização de medicamentos Informação fiável e completa Ana Paula Martins 71

72 Prescription Sequence Analysis Método: Simulação de Monte Carlo Ex.: predizer o n.º de vezes que um antidepressor é iniciado num determinado período de tempo após o uso de flunarizina Informação rápida que permite aferir plausibilidade de estudo de casos. Ana Paula Martins 72

73 Prescription Sequence Analysis Quando surge uma crise na gestão do risco de um produto farmacêutico há 2 alternativas: Analisar os estudos pós-marketing em andamento; Iniciar e completar novos estudos (Ex.: PSA) Há que obter resultados muito rapidamente. Prescription Sequence Analysis permite dar uma resposta num curto espaço de tempo (ca. 15 dias). Ana Paula Martins 73

74 PEM PEM (Prescription Event Monitoring) [UK] Estudo de coorte, não-intervencional, uma forma de farmacovigilância Base legal Informação recolhida de doentes a quem foi prescrito um dos medicamentos sob vigilância Reflexo da prática clínica corrente e não grupo hiper-seleccionado Ana Paula Martins 74

75 PEM No Reino Unido todas as pessoas estão registradas num médico de família, que funciona como gateway para os especialistas e prescreve os medicamentos considerados necessários. Recolhe informação de ca doentes a utilizarem determinado medicamento Análises intermediárias (interim analysis) são realizadas cada doentes por estudo Ligação com a indústria para que esta possa completar e reportar as RAM. Ana Paula Martins 75

76 PEM Taxa de participação: 58% O médico não é remunerado Em 65 estudos o período médio de recolha da informação foi de 16 meses (mediana=14) Gravidez durante o tratamento ou que ocorra nos 3 meses após fim do tratamento são acompanhadas até ao fim. Ana Paula Martins 76

77 PEM Médico prescreve medicamento A em estudo 6 meses depois Doente adquire medicamento prescrito Farmácia envia informação ao orgão que regula os preços Envio do questionário para os médicos DSRG recebe listagem dos medicamentos em estudo dispensados Ana Paula Martins 77

78 A Evolução dos Modelos de Estudos Observacionais em Farmacoepidemiologia Selecção do tipo de estudo segundo a frequência de exposição e de efeito Exposições Frequentes e Efeitos Raros Caso Controlo Exposições Raras e Efeitos Frequentes Coorte Exposições Raras e Efeitos Raros Caso - Coorte Ana Paula Martins 78

79 Selecção do tipo de estudo segundo o ritmo e a duração da exposição Exposições Contínuas e Prolongadas Exposições Intermitentes e Breves Caso - Controlo Coorte Caso - Coorte Caso - Controlo intra Coorte Case Crossover Exposições Intermitentes e Prolongadas Case Time Control Ana Paula Martins 79

80 Estudo de Caso-Controlo intra Coorte Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são emparelhados com os não casos (elementos da mesma coorte sem o efeito) e comparados quanto à frequência de exposição a novos determinantes (seguimento retrospectivo). Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e os determinantes a frequência de exposição será semelhante entre os casos e os não casos (H 0 ). São indicados para testar novas hipóteses formuladas após o início do seguimento da coorte e para quantificar a influência de variáveis de confundimento Optimizam o seguimento de uma coorte Ana Paula Martins 80

81 Estudo de Caso-Controlo intra Coorte Coorte Exposição 1 Não Afectados Afectados Seguimento prospectivo Não Expostos 2 Expostos 2 Seguimento retrospectivo Casos + - Não Casos Casos Emparelhamento Expostos a b c d OR = a x d b x c Ana Paula Martins 81

82 Estudos de Caso-Control Intra Coorte Exemplo: Avaliação associação entre os hábitos tabágicos e do IMC e a ocorrência de Tromboembolismo Venoso (TV) em utilizadoras de Contraceptivos Orais (CO) Utilizadoras de CO Casos TV Não Casos IMC OR = 2,7 >25 vs < 20 IMC Hábitos Tabágicos 75 Casos Hábitos Tabágicos OR = 1,8 Fuma vs Não Fuma IMC Hábitos Tabágicos 300 Não Casos Ana Paula Martins 82 Jick et al. The Lancet 1995; 346:

83 Estudo de Caso-Coorte Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são comparados, quanto à frequência de exposição a novos determinantes, com um grupo seleccionado aleatoriamente de uma população de referência (seguimento retrospectivo). Na amostra seleccionada poderão estar incluídos indivíduos afectados pelo problema em estudo, os quais constituirão casos. Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e o atributo em investigação a frequência de exposição será semelhante entre os casos e o grupo testemunho proveniente da população de referência (H 0 ) São indicados quando a exposição e o efeito são raros (p.ex: no início da comercialização de um medicamento) Optimizam o seguimento de uma coorte Ana Paula Martins 83

84 Coorte em estudo Não Expostos Seguimento prospectivo Estudo de Caso-Coorte Casos Expostos Seguimento retrospectivo Grupo de referência Expostos + - Casos + - a b c d OR = a x d b x c Selecção aleatória Ana Paula Martins 84

85 Estudos de Caso-Coorte Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de anafilaxia associada ao uso de glafeninanaholanda População Holandesa Total de internamentos por anafilaxia 336 Casos Nº de Casos imputáveis à Glafenina (a) Nº de Casos imputáveis a outros Medicamentos (b) Nº de Prescrições de Glafenina (c) Nº de Prescrições de outros Medicamentos (d) OR = a x d b x c OR = 167,7 Grupo de referência: Consumidores de medicamentos dispensados numa amostra representativa de farmácias 28 Farmácias; utentes prescrições Ana Paula Martins 85 Van Der Klaw et al. Br J Clin Pharmacol 1993; 35:

86 Estudos de caso controlo são a escolha certa quando... O tempo de latência da doença é longo; A doença é rara; Exposições frequentes; Quando se conhecem mal os factores etiológicos e se podem medir ao mesmo tempo o risco de vários factores suspeitos Ana Paula Martins 86

87 Estudo de Case-Crossover Estudo que inclui apenas indivíduos afectados pelo efeito em estudo e compara a probabilidade da sua ocorrência quando expostos ao atributo em investigação durante um período considerado como período de risco (Time Case Period) com a probabilidade de ocorrência fora do período de risco (Time Control Period ). Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e a exposição a proporção de casos ocorridos dentro e fora do período de risco é semelhante (H 0 ) Ana Paula Martins 87

88 Case crossover é um método científico para responder à questão: Este efeito foi desencadeado por qualquer exposição/factor não usual que ocorreu num período imediatamente anterior ao aparecimento do referido efeito? Ana Paula Martins 88

89 O desafio é identificar e qualificar O que aconteceu no período imediatamente anterior ao efeito? O que aconteceu não é habitual? Ana Paula Martins 89

90 Para estudar Para que têm sido utilizados os modelos case crossover Intensidade dos factores preditivos do EM Exercício físico Fúria/zanga Actividade sexual Uso de cocaína Infecções respiratórias Ana Paula Martins 90

91 Cont. Está a ser usado cada vez mais no estudo de Acidentes em geral Reacções adversas a medicamentos Ana Paula Martins 91

92 Definição de case crossover CASE Um CASO serve como seu próprio controlo Análogo aos crossover experimentais com observação retrospectiva Diferenças entre o modelo observacional e experimental - O investigador não controla o início e o fim da exposição a um factor súbito. - A frequência da exposição é medida numa amostra do tempo total em que o indivíduo estava em risco do aparecimento do efeito (semelhança com o modelo casos e controlos). Ana Paula Martins 92

93 Crossover Alternância entre uma exposição a baixas doses de um medicamento e altas doses e vice versa. Este crossover pode ser gradual (ao longo do tempo). Ana Paula Martins 93

94 Estudo de Case-Crossover Casos Período de seguimento dos casos no período controlo (Time Control Period) Período de seguimento dos casos no período de risco (Time Case Period) OR = b c Período controlo Exposto Não Exp Período de risco Exposto Não Exp a c b d Casos ocorridos no período de risco Casos ocorridos no período controlo Ana Paula Martins 94

95 Estudo de Case-Crossover Este modelo é adequado para investigar associações entre a ocorrência de efeitos súbitos e exposições transitórias comparando o número de casos ocorridos dentro e fora do período de risco. Nestas circunstâncias os períodos de tempo em que o efeito não se manifestou constituem períodos controlo São muito utilizados na investigação epidemiológica de acidentes de viação, do enfarte de miocárdio e de RAMs Ana Paula Martins 95

96 Estudo de Case-Crossover Vantagens: Garantem um maior controlo sobre o Viés de selecção e as variáveis de confundimento pois os casos são controlos de si mesmos São mais baratos e fáceis de implementar por não requerem a selecção de participantes como controlos Limitações: São afectados pelo Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias) principalmente se o período de risco considerado for longo São afectados pelo Viés de Memória Ana Paula Martins 96

97 Estudo de Case-Crossover Alguns autores consideram que este modelo só é aplicável nas seguintes condições : O seguimento da população assegura a recolha de todos os casos O estatuto de exposição dos indivíduos em estudo é conhecido ao longo de todo o período de seguimento O estatuto de exposição altera-se durante o período de seguimento Sob hipótese de existência de uma realção causa-efeito entre a exposição e a ocorrência é possível definir um período de risco (time window) O período de risco (time window) é curto relativamente ao período de seguimento O risco de ocorrência é a priori constante durante o período de risco Ana Paula Martins 97 (time window)

98 Estudos de Case-Crossover Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de acidentes de trânsito associada ao uso de benzodiazepinas (BDZP) Total de Condutores envolvidos em acidentes de trânsito = Consumidores de BDZP = 916 Consumidores no dia do acidente = 235 Não Consumidores no dia do acidente = 681 OR = Probabilidade de ter acidente enquanto exposto a BDZP Probabilidade de ter acidente enquanto não exposto a BDZP OR = 1,62 Padrão de Consumo de BDZP no dia do acidente Padrão de Consumo de BDZP no mesmo dia da semana de cada uma das 18 semanas anteriores Ana Paula Martins 98 Barbone F et al. The Lancet 1998; 352:

99 Estudos de Case-Time Control Os indivíduos afectados pelo efeito em estudo são avaliados quanto à exposição em dois períodos de tempo, o correspondente ao presente (Current Period), tendo em conta a duração da exposição necessária para produzir o efeito, e o período imediatamente anterior (Reference Period) Esta análise pressupõe que as exposições são independentes e que não se verifica Efeito de Carry Over entre o Current Period eo Reference Period Neste modelo é incluído um grupo controlo tradicional para estimar as tendências de exposição nos dois períodos de investigação para os casos e proceder a ajustamentos necessários para minimizar o Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias) Ana Paula Martins 99

100 Estudo de Case-Time Control Casos Período de seguimento dos casos no período controlo (Reference Period) Controlos expostos no período de risco Período de seguimento dos casos no período de risco (Current Period) Casos ocorridos no período de risco Casos ocorridos no período controlo Controlos Controlos expostos no período controlo Ana Paula Martins 100

101 Estudos de Case-Time Control Vantagens: São indicados quando a exposição é prolongada e varia ao longo do tempo Asseguram um melhor controlo do Viés de Tendência Temporal, do Confundimento por Indicação e de fenómenos de Switching Limitações: São afectados pelo Viés de Selecção devido à integração de um grupo testemunho independente Ana Paula Martins 101

102 Check List -What to look for in observational studies? (Lancet, vol 159,Janeiro 19, 2002, Grimes and Schulz) Is selection bias present? In a cohort study, are participants in the exposed and unexposed groups similar in all important respects except for the exposure? In a case-control study, are cases and controls similar in all important respects except for the disease in question? Is information bias present? In a cohort study, is information about outcome obtained in the same way for those exposed and unexposed? In a case-control study, is information about exposure gathered in the same way for cases and controls? Is confounding present? Could the results be accounted for by the presence of a factor eg, age, smoking, sexual behaviour, diet associated with both the exposure and the outcome but not directly involved in the causal pathway? If the results cannot be explained by these three biases, could they be the result of chance? What are the relative risk or odds ratio and 95% CI? Is the difference statistically significant, and, if not, did the study have adequate power to find a clinically important difference? If the results still cannot be explained away, then (and only then) might the findings be real and worthy of note. Ana Paula Martins 102

103 Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, specially in elderly patients taking oral corticosteroides Qual o desenho do estudo? Quais os vies? Quais os factores de confundimento? Ana Paula Martins 103

104 Anti-diabetic Drug Use and The Risk of Motor Vehicle Crash in the Elderly Qual o desenho do estudo? Quais os vies? Quais os factores de confundimento? Ana Paula Martins 104