TABAGISMO E CÂNCER DE PULMÃO * Manual do Instrutor

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1 1 05/06 TABAGISMO E CÂNCER DE PULMÃO * Manual do Instrutor OBJETIVOS discutir os elementos do delineamento da pesquisa e as vantagens e desvantagens de estudos tipo caso-controle versus estudos prospectivos de coorte; discutir alguns vieses que possam ter afetado este estudo; calcular e interpretar os riscos relativo e atribuível, o "Odds Ratio" e o risco atribuível na população ; analisar como essas medidas refletem ou não a força da associação e sua importância em saúde pública ; rever critério de causação. QUESTÕES E RESPOSTAS Questão 1a -O que caracteriza a primeira pesquisa como um estudo tipo caso-controle? Resposta 1a -Em um estudo tipo caso-controle, as pessoas que apresentam comprovadamente a doença objeto da investigação (neste caso o câncer de pulmão), são comparadas com outras que não têm a doença (controles). O objetivo é determinar se os dois grupos diferem quanto à proporção de pessoas que foram expostas a um fator específico ( neste exemplo, fumar cigarros ). Questão 1b - O que caracteriza a segunda pesquisa como um estudo de coorte? Resposta 1b - Os estudos de coorte envolvem um grupo de pessoas bem definido. Algumas delas expostas ao fator de risco sob investigação e outras não. Em um estudo prospectivo de coorte, as pessoas são seguidas no tempo, para determinar possíveis diferenças na ocorrência de doença entre expostos e não expostos. Questão 2 - Por que foram escolhidos hospitais para o desenvolvimento deste estudo (caso-controle)? Quais outras fontes de casos e controles poderiam ter sido usadas? * Fonte : Centers For Diseases Control and Prevention CDC-EIS Summer Course Material Didático Traduzido no Dep. de Epidemiologia da Fac. de Saúde Pública da USP, pelo prof. Eliseu Alves Waldman. Copyright 1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo É autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte

2 2 Resposta 2 - Hospitais: alta probabilidade e facilidade de encontrar casos, diagnóstico preciso, população de fácil acesso para estudo. Outras fontes: casos: registros de câncer, atestados de óbitos, arquivos de seguradoras, consultórios médicos, registros de doenças ocupacionais, controles: vizinhos, conhecidos, base populacional Questão 3 - Quais são as vantagens de terem sido selecionados controles nos mesmos hospitais em que foram identificados os casos? Resposta mais conveniente - pareamento de tempo - controles por situação sócio-econômica, local de residência, semelhança no critério de diagnóstico e no acesso aos cuidados médicos. Questão 4a - Até que ponto, os pacientes internados com câncer de pulmão são representativos de todas as pessoas acometidas por esse mal? Resposta 4a - Bastante representativos dado que, pela gravidade, a maioria dos casos são internados. Entretanto, eles podem estar em diferentes estágios da doença, apresentar ou não complicações ou ainda, outras doenças associadas. Questão 4b - Até que ponto os pacientes internados com outras patologias, que não o câncer de pulmão, são representativos de todas as pessoas não atingidas por esse mal? Resposta 4b - Em princípio, pacientes internados não são muito representativos da população geral. Neste caso, também não o são, pois em virtude de estarem internados, apresentam-se, provavelmente, com maiores chances de serem fumantes. Questão 4c - Como a representatividade dos grupos estudados pode afetar a interpretação dos resultados da pesquisa? Resposta 4c - O propósito da inclusão de controles em estudos tipo caso-controle é a obtenção da freqüência de exposição ao risco estudado, na população da qual os

3 3 casos são retirados. Pacientes hospitalizados podem estar nessa condição por outros diagnósticos relacionados ao tabagismo. A freqüência de fumantes entre hospitalizados é geralmente maior do que a encontrada na população em geral. O efeito da alta freqüência de fumantes entre os controles nos levará à subestimação do tabagismo como verdadeiro risco associado ao câncer de pulmão. Teremos então um viés ou "bias" de seleção. Tabela 7 - Informações necessárias para as perguntas 5 e 6. Casos Controles Fumantes Odds ratio = (1350/7) / (1296/61) = 9,1 Não Fumantes de Mantel-Haenszel = 44.0 Total Intervalo de Confiança de 95%=(4,0-21,8) Proporção de fumantes 99,5 % 95,5% Odds de fumar 192,9/1 21,2/1 "Odds Ratio" = 192,2/21,2 = 9,1 Questão 5 - A partir da Tabela 7, calcule a proporção de casos e controles que fumavam. O que você infere destas proporções? Resposta 5 - Embora os casos apresentem uma proporção discretamente mais alta de fumantes do que os controles, essas proporções são nitidamente próximas e podem sugerir a ausência de diferença entre casos e controles. Questão 6 - Calcular o "Odds Ratio" para o risco de fumar, interpretando os resultados. Resposta 6 - Neste exemplo, como o câncer de pulmão é uma doença rara, o "Odds Ratio" é muito próximo do risco relativo. Assumindo que esse estudo não apresente "bias", podemos inferir que o risco de câncer de pulmão deve ser 9 vezes maior entre fumantes do que em não fumantes. Questão 7 - Calcule o "Odds Ratio" segundo categoria de consumo diário de cigarros, comparando cada categoria de fumantes com os não fumantes. Interprete estes resultados.

4 4 Resposta 7 - Os valores do "Odds Ratio" aumentam continuamente, o que torna consistente a relação dose-resposta entre o número diário de cigarros fumados e a força da associação. Tabela 8 - Informações necessárias para a questão 7. Número diário de Casos Controles "Odds Ratio" cigarros , , , ,3 Total de fumantes ,1 Total Questão 8 - Quais são as outras explicações possíveis para esta aparente associação? Resposta 8 - Vício de seleção, vício de informação, fatores de confusão, o acaso (embora os testes estatísticos indiquem que o acaso é uma explicação pouco provável). Um exemplo de "bias" de seleção, neste estudo, é o fato dos controles terem sido escolhidos entre pacientes hospitalizados, grupo que geralmente apresenta maior proporção de fumantes do que a população geral. O efeito desse "bias" tende mais a subestimar do que superestimar o risco do câncer de pulmão associado ao tabagismo. O "bias" de informação pode ter ocorrido se os casos de câncer de pulmão oferecerem informações mais precisas a respeito de sua história pregressa, relativa ao tabagismo, do que os controles. Esse "bias", provavelmente, não ocorreu nesse estudo, uma vez que a hipótese da associação entre câncer de pulmão e tabagismo não era muito difundida àquela época e também porque os controles eram igualmente pacientes hospitalizados. A idade pode ter sido um fator de confusão nesse estudo. Para um fator induzir à confusão, ele deve estar associado com, mas não ser conseqüência de uma exposição, e independente dessa associação com a exposição, deve também estar associado com o efeito. Se o câncer de pulmão é mais provável de ocorrer entre pessoas idosas e ser idoso está associado com uma maior possibilidade de ser tabagista, então a associação entre fumar e câncer de pulmão pode simplesmente refletir a associação entre idade e câncer de pulmão. PARTE II

5 5 Questão 9 - Como os resultados do estudo podem ser afetados pela taxa de 68% de questionários respondidos? Resposta 9 - Em termos realistas, 68 % de respostas é um bom resultado para estudos que usam, como instrumento, questionários enviados pelo correio. Se a participação num estudo de coorte prospectivo não está relacionada à exposição e à doença, então uma taxa sub-ótima de respostas irá somente diminuir a força do estudo, sem, no entanto, introduzir "bias" na medida de associação. Por outro lado, se a participação num estudo de coorte prospectivo estiver relacionada com a exposição e com a doença, então, poderemos ter um "bias" de seleção. Portanto, você deve caracterizar, sempre que possível da melhor maneira, o grupo formado pelos que não responderam ao questonário, com o objetivo de identificar possíveis diferenças com aqueles que responderam ao questionário. Exemplificando: um número maior de doenças graves poderia estar presente, no início do estudo, em médicos que não responderam ao questionário, se comparados com aqueles que responderam. Nesse caso, as taxas de óbito observadas bem no início do estudo podem ser falsamente baixas. Isto ocorreu de fato e diminuiu com o tempo. Por outro lado, se os fumantes e os não fumantes que não responderam diferirem em alguma característica que afete o risco de câncer de pulmão (ex.: idade), o resultado pode ser então distorcido. Da mesma forma, se uma pessoa que fuma muito tende a responder menos do que uma que fuma pouco, os resultados serão também distorcidos. Se as pessoas que não responderam, em ambas as categorias de exposição, não diferirem quanto a características que afetam o risco de câncer de pulmão, então os resultados não serão distorcidos, mas a força do estudo será reduzida (menos dados). Mesmo que as pessoas que não responderam diferirem das que responderam, segundo a exposição ao fumo (mas não segundo outros fatores de confusão), os resultados não serão distorcidos mas, novamente, a força do estudo será reduzida. Vale lembrar que para a elaboração de um protocolo de pesquisa é indispensável o domínio, não só do método, mas também das questões relativas ao objeto de estudo. Ex.: necessidade de categorizar os estágios da doença, em função de sua evolução natural ou decorrentes de intervenções anteriores ao início do estudo. Questão 10a - Calcule as taxas de câncer de pulmão, o risco relativo e o risco atribuível para cada categoria de fumante. Comente o significado de cada uma destas medidas.

6 6 Tabela 9 - Informações necessárias para a questão 10. Consumo diário de cigarros Casos de câncer de pulmão Pessoas/ano sob risco Taxa p pessoas/ano Risco Relativo Risco Atribuível ,07 Referência Referência ,57 8,1 0, ,39 19,8 1,32 25 ou ,27 32,4 2,20 Todos os fumantes ,30 18,6 1,23 Total ,94 Resposta 10a - Chame a atenção para os seguintes pontos : - a possibilidade de calcular diretamente as taxas, inclusive as taxas para cada categoria de exposição; - os dados mostram que taxas de mortalidade por câncer de pulmão, aumentam com a quantidade de cigarros fumados; - o risco relativo é uma medida da força da associação. Neste caso, ele mostra o aumento proporcional de risco com o aumento de exposição ao tabagismo; - o risco atribuível é o excesso de risco atribuível à exposição, ou seja, reflete a diferença das taxas de incidência entre os grupos expostos e não expostos ao risco. Ele aumenta de 0,57 a 2,27 por pessoas/ano com o aumento do consumo de cigarros, portanto, o excesso de risco é de 1,23 óbitos por pessoas/ano. Questão 10b - Que proporção de casos de câncer de pulmão, entre os expostos, pode ser atribuída ao tabagismo? O que significa e qual a denominação dessa proporção? Resposta 10b - Esta proporção pode ser chamada de : Fração atribuível (ou proporção) entre os expostos (terminologia que adotaremos neste texto); - porcentagem de risco atribuível; - fração etiológica entre expostos; Ela pode ser calculada de diferentes formas, uma delas é a seguinte: Inc.E. - Inc. N.E. Inc. Exposto ou = Fracao Atrib. entre os Expostos

7 7 1,30-0,07 = 0,95 ou 95,0 % 1,30 Assim, a maioria (95,0 % ), mas não a totalidade dos casos de câncer de pulmão entre os fumantes, é atribuível ao hábito de fumar cigarros. Em outros termos, ele indica a proporção dos casos entre os expostos, atribuível ao fator de risco. Os fumantes, independentemente da exposição ao tabagismo, apresentam tanto quanto a população em geral, um risco de 0,07/ pessoas/ano de serem atingidos pelo Ca de pulmão. Questão 10c - Se nenhuma pessoa fumasse, quantos casos de câncer de pulmão seriam evitados? Resposta 10c - Ao todo 95,0 % dos casos, entre os fumantes, são atribuíveis ao tabagismo. Portanto, se nenhuma pessoa fumasse, 95,0 % dos 133 casos, ou seja, 126 casos teriam sido evitados. Com esses dados podemos também calcular o que denominamos Risco Atribuível na População, que constitui a proporção de casos ocorridos na população, atribuível ao fator de risco em estudo. Pode ser calculada da seguinte forma : Inc. pop.-inc. N Exp. Inc. pop. ou = Fracao Etiol. na Pop. 0,94-0,07 0,94 = 0,925 ou 92,5% Interpretação: 92,5% de todos os casos de câncer de pulmão ocorridos na população, poderiam ter sido atribuídos ao hábito de fumar cigarros. Questão 11 - O que estes dados significam para a prática de saúde pública e medicina preventiva? Resposta 11 - Os riscos mais baixos de morte por câncer de pulmão são vistos entre aquelas que nunca fumaram. Por outro lado, diminui com o tempo, a partir do abandono do tabagismo embora, mesmo depois de 20 anos de abstinência, o risco permaneça aproximadamente três vezes maior do que entre os não fumantes. Portanto, as atitudes de parar de fumar são válidas do ponto de vista de saúde pública, mas as atitudes de prevenção (para evitar o fumo) são mais valiosas.

8 8 Questão 12a - Qual das duas doenças tem uma associação mais forte como hábito de fumar? Explique? Resposta 12a - O risco relativo é uma medida de associação. Assim, existe uma associação muito mais forte entre fumar e mortalidade por câncer de pulmão, do que entre fumar e mortalidade por doenças cardiovasculares, como é indicado pelo risco relativo 14 vezes maior para fumantes (18,5 versus 1,3). Questão 12b - Qual proporção na população, de cada uma das duas doenças, pode ser atribuída ao tabagismo? Qual a denominação dessa proporção? Como essa proporção difere daquela que você calculou na questão 10b? Resposta 12b - Essa proporção é denominada : - Risco Atribuível na População ( terminologia que adotaremos neste texto ). - Fração ( ou proporção ) Atribuível na População. - Fração Etiológica na População Essa proporção é a porcentagem de doença na população atribuível à exposição. Existem várias fórmulas que permitem seu cálculo. Uma delas é a seguinte : Taxa na pop. - Taxa nos N. exp. Taxa na pop. = Risco Atribuivel na Populacao Risco Atribuível na População CA de Pulmão 0,94-0,07 / 0,94 = 0,925 ou 92,5 % D. Cadiovascular 8,87-7,32 / 8,87 = 0,174 ou 17,4 % Em outras palavras, 92,5 % dos óbitos ocorridos na população, causados por CA de pulmão e 17,4 % dos causados por doença cardiovascular são atribuíveis ao tabagismo. Em comparação, a fração atribuível entre os expostos (calculado na pergunta 10b) é a porcentagem de doença entre o grupo exposto que é atribuível à exposição. Nesse caso, 95,0 % dos óbitos entre os fumantes pode ser atribuído ao fato de fumarem, enquanto, 23,0 % dos óbitos por doença cardiovascular pode ser atribuída à mesma exposição. Note que os valores destas duas medidas (fração atribuível entre os expostos e risco atribuível na população ) são próximos porque a freqüência do hábito de fumar na população em estudo é muito alta. Se a freqüência do hábito de fumar fosse mais baixa, o Risco Atribuível na População seria mais baixo, enquanto a Fração Atribuível entre os Expostos não seria afetado pela freqüência da exposição ao risco.

9 9 Questão 12c -Se utilizarmos o risco atribuível como um indicador em saúde pública, para qual doença o hábito de fumar constitui fator de risco de maior importância? Por que? Resposta 12c - Uma forma de responder esta questão é determinar a taxa de cada doença na população atribuível à exposição ao cigarro, da seguinte forma: Incidência na População / pessoas-ano Risco Atribuível Na População ou -CA de Pulmão 0,94 / pessoas/ano 0,925 = 0,87 óbitos por CA de pulmão por pessoas/ano. -Doença Cardiovascular 8,87/1.000 pessoas-ano 0,174 = 1,54 óbitos por doença cardiovascular por pessoas/ano O número de óbitos relacionados ao hábito de fumar por 1000 pessoas/ano, é maior para doenças cardiovasculares do que para câncer de pulmão, mesmo considerando que o risco relativo seja significativamente menor. Assim, fumar é da maior importância em saúde pública para doenças cardiovasculares, uma vez que se ninguém fumasse seria prevenido um maior número de óbitos por doença cardiovascular do que por câncer de pulmão. Questão 13 - Compare os resultados dos dois estudos. Comente as semelhanças e diferenças quanto às medidas de associação calculadas. Resposta 13 - O "Odds Ratio" no estudo caso-controle subestima de forma importante o risco relativo, provavelmente devido ao critério de seleção de pacientes internados para controles (controles internados com outras doenças eram provavelmente fumantes). Entretanto, no geral, os dois estudos possuem resultados bastante consistentes, evidenciando um efeito dose-resposta em ambos. Questão 14a - Quais são as vantagens e desvantagens do estudo tipo caso-controle versus o estudo de coorte?

10 10 Resposta 14a - CASO-CONTROLE COORTE Tamanho da Amostra pequeno grande Custo menor maior Tempo de Estudo curto longo Doenças Raras vantagem desvantagem Exposição Rara desvantagem vantagem Múltiplas Exposições vantagem desvantagem Múltiplos Efeitos desvantagem vantagem História Natural desvantagem vantagem Coeficientes não pode ser medido vantagem "Bias"de Memória problema potencial problema menor Perdas no Seguimento vantagem problema potencial "Bias"de Seleção problema potencial problema menor Questão 14b - Qual tipo de estudo (coorte ou caso-controle) você teria feito em primeiro lugar? Explique. Por que fazer o outro tipo de estudo? Resposta 14b - Primeiro, um estudo caso-controle é mais rápido e mais fácil. Se o estudo tipo caso-controle fornece resultados que indicam a necessidade de novas investigações, então é apropriado fazer um segundo estudo para confirmar os resultados. O estudo de coorte é mais difícil e mais caro para ser desenvolvido e também mais lento quanto aos resultados de campo, permite a confirmação, melhor avaliação da progressão natural da doença face à exposição ao risco, permite o cálculo de taxas e, dependendo da escolha dos temas do estudo, permite, com maior freqüência, a generalização. Questão 15 - Quais dos seguintes critérios de verificação de associação são preenchidos pelas evidências apresentadas neste dois estudos? Resposta 15 - Força da associação Consistência com outros estudos Exposição precede a doença Efeitos dose-resposta Especificidade do efeito Plausibilidade biológica Sim Não