TRATAMENTO DO ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

Transcrição

1 FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DO MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA CRISTIANA DANIELA MARINHO E SOARES TRATAMENTO DO ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO ARTIGO DE REVISÃO ÁREA CIENTÍFICA DE IMUNOLOGIA CLÍNICA TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE: Prof. Doutor CELSO PEREIRA Drª GRAÇA LOUREIRO

2 Índice Lista de abreviaturas e siglas.. página 3 I. Introdução....página 4 II. Materiais e métodos.. página 6 III. Fisiopatologia.. página 7 IV. Tratamento.. página Evicção dos factores predisponentes prevenção secundária página Tratamento farmacológico... página Tratamento da crise... página Considerações para a forma AH-nl-C1 INH.. página Tratamento preventivo.. página Tratamento preventivo de curta duração.... página Tratamento preventivo de longa duração... página Considerações para a forma AH-nl-C1 INH página Situações particulares.página Crianças.. página Mulheres... página Contracepção... página Gravidez e amamentação.... página Fármacos em estudo clínico... página 35 IV. Conclusão.. página 38 Anexos. página 40 Agradecimentos... página 42 Referências.. página 45

3 Lista de Abreviaturas e Siglas AH: Angioedema Hereditário AH-1: Angioedema Hereditário tipo 1 AH-2: Angioedema Hereditário tipo 2 AH-nl-C1 INH: Angioedema Hereditário com níveis normais de C1 INH ANGPT1: angiopoietina 1 BK: bradicinina C1 INH: inibidor da esterase C1 DGS: Direcção Geral de Saúde EACA: ácido α-aminocapróico FFP: plasma fresco congelado F-XI: factor XI da cascata da coagulação F-XII: factor XII da cascata da coagulação IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina LTP: tratamento preventivo de longa duração ODT: tratamento da crise (on-demand) OLE: extensão open-label OMS: Organização Mundial de Saúde pdc1 INH: C1 INH derivado do plasma RCT: randomized controlled trial rhc1 INH: C1 INH recombinante humano STP: tratamento preventivo de curta duração TA: ácido tranexâmico TIE2: tunica interna endothelial cell kinase-2 3

4 I. Introdução O Angioedema Hereditário (AH) é uma doença rara, de transmissão autossómica dominante e com uma prevalência mundial estimada de 1:50000 indivíduos, 1 sendo a prevalência estimada em Portugal de 1: indivíduos. 2 Tem, na grande maioria dos casos, transmissão autossómica dominante, 3 mas em cerca de 25% dos casos ocorre uma mutação de novo. 4 Há três sub-tipos de AH: o tipo 1 (AH-1), ao qual correspondem cerca de 85% dos casos, o tipo 2 (AH-2), representando cerca de 15%, e um terceiro sub-tipo, muito mais raro. 4,5 Apesar da fisiopatologia que é inerente a cada uma das formas da doença ser um pouco diferente, considera-se que o mecanismo que condiciona a doença é uma desregulação na produção de bradicinina (BK), um péptido vasoactivo que, entre outras funções, aumenta a permeabilidade vascular. 6 Nestes doentes, os níveis de BK estão aumentados, o que explica a formação de angioedemas, a principal manifestação da doença. 7 Os edemas podem manifestar- -se em qualquer local, nomeadamente a nível orofaríngeo, podendo conduzir à morte do doente por asfixia. 4 Segundo os resultados dum estudo retrospectivo realizado na Alemanha, com 221 doentes com AH com défice de C1 INH, os sintomas começam, em média, por volta dos 11 anos de vida (o intervalo das idades de início varia entre os 1 e os 40 anos) sendo que na maioria dos doentes se verificam episódios de angioedema na primeira década de vida. 8 Em doentes não tratados, verifica-se, em média, uma recorrência dos edemas a cada 7-14 dias. 9 Os locais mais comuns de formação de edema são os membros superiores e inferiores, face e abdómen. Apesar de raro, o edema laríngeo pode ocorrer; de facto, mais de metade dos doentes relata pelo menos um episódio durante a sua vida. Esta doença pode estar associada a elevada morbilidade e mortalidade se não for diagnosticada e tratada atempadamente, dado que, por exemplo, as dores abdominais, náuseas e vómitos determinados pelo edema abdominal 4

5 podem condicionar exploração cirúrgica desnecessária 10 e o edema laríngeo pode causar morte por asfixia. 11 Para além dos edemas, estão descritos outros sintomas, mais raros, derivados do envolvimento multiorgânico: cefaleias, envolvimento do tracto urinário com retenção urinária e disúria, envolvimento muscular com endurecimento dos músculos, artralgias, toracalgia, dor renal, e envolvimento esofágico com disfagia. 8 Apesar de todos os sub-tipos da doença terem manifestações clínicas muito semelhantes, há certas nuances que permitem distinguir o AH com défice de C1 INH do AH-nl-C1 INH. Essas diferenças estão resumidas na Tabela 1. Achado AH com défice de C1 INH AH com C1 INH normal Idade média de início dos 11,7 +/- 7,7 anos 26,8 +/- 14,9 anos sintomas Género F = M F >M Localização da crise Abdominal Facial Língua Quase todos experienciam Ocasional Incomum Ocorre em 50% dos doentes Comum Comum Eritema marginatum Comum Não visto Crises multiorgânicas Comum Incomum Intervalos livres de doença Geralmente curtos Podem ser consideráveis Tabela 1. Clínica do AH devido a défice em C1 INH e com C1 INH normal. Adaptado de: Zuraw B, Bork K, Binkley K, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy and Asthma Proceedings. 2012; 33(6):147. Legenda: AH: Angioedema Hereditário; C1 INH: inibidor da esterase C1; F: feminino; M: masculino. No que respeita aos esquemas de tratamento, existe o tratamento preventivo e o tratamento da crise. 12 Quanto à prevenção das crises, esta pode ser de curta duração, administrada antes de procedimentos médicos ou cirúrgicos que possam colocar os doentes em risco, ou de longa duração, utilizada em doentes que sofrem um elevado impacto da doença na sua qualidade de vida. 13 O panorama do tratamento do AH mudou muito na última década. Há, actualmente, quatro classes farmacológicas específicas para esta doença, nomeadamente os concentrados de C1 INH, que podem ser derivados do plasma ou recombinantes, o Icatibant e um inibidor da 5

6 calicreína plasmática. 14 No entanto, nem todos estes compostos estão aprovados para utilização em Portugal. Outras classes farmacológicas, não específicas para o AH, como os androgénios atenuados e os antifibrinolíticos, também podem ter indicação terapêutica em certas condições da doença. 15 Adicionalmente, há doentes com AH que carecem de considerações especiais, nomeadamente as crianças e as mulheres, seja pela não aprovação de determinados fármacos na sua faixa etária, seja por efeitos adversos que condicionam iatrogenia. 16,17 Tendo em conta que os doentes sofrem de edemas recorrentes, com elevada morbilidade e mortalidade, e que não há cura para esta doença, são de extrema importância o diagnóstico atempado da mesma, a sensibilização dos doentes para a necessidade de cumprimento terapêutico, bem como a identificação informática dos doentes para que possam ser correctamente tratados em caso de crise. 18,19 Por outro lado, dado que as vias de administração dos fármacos específicos disponíveis são essencialmente a via endovenosa ou subcutânea, existe a necessidade de investigar novas terapêuticas para esta doença. Desta forma, existem estudos clínicos a decorrer com novas moléculas ou com fármacos já existentes, mas com diferentes vias de administração. 20 Esta revisão tem como objectivos descrever de forma sumária a fisiopatologia do AH e analisar as principais formas de tratamento desta doença, os fármacos utilizados em cada esquema de tratamento, referir as diferenças do tratamento nas crianças e nas mulheres e, por último, descrever os fármacos que estão, actualmente, em fase de estudo clínico, e que são vistos como oportunidade de tratamento num futuro próximo. II. Materiais e métodos Este estudo consiste numa revisão da literatura médica sobre o tratamento do AH. Faz- -se, também, uma breve exposição acerca das alterações fisiopatológicas subjacentes à doença 6

7 e que fundamentam o tratamento, bem como se analisam fármacos que poderão vir a ser utilizados no tratamento. As bases de dados utilizadas foram a Pubmed, a Science Direct e o Research Gate. Os termos MeSH utilizados na pesquisa foram: Angioedemas, Hereditary; Hereditary angioedema Types I and II/therapy; Hereditay Angioedema Type III. Incluíram-se estudos considerados relevantes publicados nos últimos 10 anos (de ), com ressalva para outros considerados de particular interesse. Foram, também, incluídas as normas da DGS consideradas relevantes. No total, foram seleccionadas e revistas 77 publicações. III. Fisiopatologia O AH é uma doença rara que deve as suas manifestações a mutações genéticas em vários genes, muitos deles ainda desconhecidos. 9 A grande maioria dos doentes tem ou o sub-tipo 1 ou o 2, cuja patologia resulta de mutações no gene que codifica o inibidor da esterase C1 (C1 INH), 21 o SERPING1 3. Esta mutação condiciona um défice quantitativo (AH-1) ou qualitativo (AH-2) naquele inibidor. 7 O C1 INH é o principal inibidor de várias proteases do sistema do complemento e do sistema de contacto, inibindo também, mas em menor grau, o sistema da coagulação, interferindo com a plasmina, uma protease fibrinolítica, e o factor XI da cascata da coagulação (F-XI). 4 Assim, o seu défice resulta na activação contínua destas vias. 9 Como resultado desta desregulação, ocorre libertação de substâncias vasoactivas, preponderantemente BK, amina que deixa de ter a sua produção frenada. É reconhecida como o mediador principal na cascata de intervenientes desta doença 1 e funciona como um vasodilatador e um potenciador da permeabilidade vascular, por estimulação directa dos seus receptores no endotélio, os receptores B2. 6 7

8 Desta forma se explica a formação de angioedemas nestes doentes, ou seja, a formação de edema do tecido mucoso e/ou submucoso, por passagem de fluidos intravasculares para tecidos circundantes. 7 Na figura 1 sumarizam-se os processos fundamentais inerentes à fisiopatologia do AH. Via do complemento Sistema de contacto Cascata da coagulação O único inibidor de C1r e C1s não está funcionante Níveis de C2 e C4 estão diminuídos Clivagem do cininogénio pela calicreína e pelo F-XII não está inibida Formação de BK de forma desapropriada, o que conduz à formação de angioedemas Aumento dos níveis de plasmina, que activa o F- XII F-XII activado activa o sistema de contacto Figura 1. Fisiopatologia do Angioedema Hereditário: interacção do C1 INH com os sistemas do complemento, de contacto e da coagulação. Adaptado de: Kaplan A, Kusuman J. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: the role of the Bradykinin-forming cascade. Immunol Allegy Clin N Am. 2017; 37: 517. APM: alto peso molecular; C1 INH: inibidor da esterase C1; F-XII: factor XII da cascata da coagulação; F-XIIa: factor XII da cascata da coagulação activado; F-XIIf: fragmento do factor XII da cascata da coagulação. Na via do complemento, as alterações verificadas prendem-se com o facto de que o C1- INH é o principal regulador da activação precoce da via clássica do complemento e o único inibidor de C1r e C1s. Assim, em indivíduos normais, o C1 INH suprime a activação do C1. Na via das lectinas, inibe as mannose-binding lectin associated serine proteases (MASPs) 1 e 2. Ambas estas vias do complemento têm como função a activação de C2 e C4. Consequentemente, os doentes com AH-1 e 2 têm uma elevação de C1 activado, o que resulta numa diminuição dos níveis de C2 e C4. Numa situação de crise, os níveis de ambos diminuem ainda mais. 9 8

9 Outro sistema extremamente influenciado pelo C1 INH é o sistema de contacto, cujos componentes principais são o cininogénio, que funciona como substrato, e duas enzimas, a calicreína plasmática e o F-XII. Quando este sistema é accionado pelo F-XII activado, ocorre clivagem, pela calicreína plasmática, do cininogénio, o que culmina na produção de BK. 21 O C1 INH é um inibidor de várias etapas deste sistema, pelo que o seu défice resulta num aumento de produção de BK, a qual aumenta temporariamente a permeabilidade vascular. 6 A activação do sistema de contacto pelo F-XII tem influência na cascata da coagulação, dado que o F-XI é activado pelo F-XII, activando-se a via intrínseca da coagulação. 7 Adicionalmente, durante as crises da doença, verifica-se um aumento dos níveis de plasmina, enzima com papel reconhecido na fibrinólise mas também relevante nesta patologia, pois está envolvida na activação do sistema de contacto por activar o F-XII, facilitando a produção de BK. Adicionalmente, verifica-se a eficácia de agentes anti-fibrinolíticos, como o ácido tranexâmico e o ácido Ɛ-aminocapróico, no tratamento do AH, o que sublinha o papel da plasmina nesta patologia. 21 Por sua vez, os doentes com o terceiro sub-tipo têm níveis funcionais normais de C1 INH (AH-nl-C1 INH), apresentando cerca de 25% dos doentes mutações conhecidas no gene que codifica o factor XII (F-XII) da cascata da coagulação, o gene F Recentemente, foi descoberta uma nova mutação, potencialmente causadora do fenótipo da doença, no gene da angiopoetina 1 (ANGPT1). 23 Os restantes doentes terão mutações ainda desconhecidas. 9 A fisiopatologia do sub-tipo AH-nl-C1 INH é, ainda, pouco clara. No entanto, o angioedema destes casos, similarmente ao que ocorre nos défices de C1 INH, também não responde à terapêutica com corticosteróides ou anti-histamínicos. 24 À semelhança do que ocorre com os sub-tipos 1 e 2, também nestes doentes se verifica uma desregulação de vários sistemas, nomeadamente do sistema de contacto. Quando a mutação no gene F12 foi associada a este sub-tipo, considerava-se que era activadora do gene. 25 9

10 No entanto, estudos mais recentes revelaram que o que ocorre é a produção de um F-XII mutante, com maior capacidade de ser activado, quer por auto-activação, quer pela plasmina. 22 Um vez activado, este factor consegue activar o sistema de contacto por si só, o que resulta na produção de BK. 21 Consequentemente, considera-se que o mecanismo patológico por trás da formação de edemas também se deve à produção excessiva de substâncias vasoactivas, nomeadamente BK, apesar desta assunção se basear apenas no facto de que, durante as crises, há um aumento dos níveis de BK e uma deplecção de cininogénio. Um outro mediador que tem sido implicado é a plasmina, dado que o ácido tranexâmico (TA) tem eficácia terapêutica e durante as crises há diminuição dos níveis de uma proteína reguladora da plasmina. 22 Surpreendentemente, um estudo com doentes italianos, com mutação previamente desconhecida, permitiu identificar uma variante missense do gene da ANGPT1, o que resulta na codificação de uma proteína com menor capacidade de ligação ao seu receptor, tunica interna endothelial cell kinase-2 (TIE2). Como o TIE2 é endotelial, pode estar na base da formação do angioedema nestes doentes por uma via independente da BK de aumento da permeabilidade vascular. 23 Tem sido documentado um aumento da actividade da doença associado a níveis elevados de estrogénio; no entanto, pouco se sabe acerca do mecanismo subjacente para além de que o estrogénio estimula o sistema formador da BK através no aumento dos níveis de F-XII e aumenta a sinalização da BK a nível do endotélio. 21,24 Para qualquer dos sub-tipos da doença, o edema é a manifestação clássica. Caracterizase por ser recorrente, em várias partes do corpo, não inflamatório e não associado a prurido ou pápulas. Pode ser precedido por pródromos de parestesias, eritema marginatum e, menos frequentemente, fadiga, astenia ou desconforto local. Ao contrário de angioedemas alérgicos ou idiopáticos, o edema do AH não responde a corticoterapia ou a anti-histamínicos. 4,18 10

11 Os desencadeantes das crises são múltiplos, salientando-se o stress como um dos mais frequentemente reportados. Também as alterações hormonais são importantes precipitantes, com crises mais graves durante a puberdade, menstruação, e exposição a estrogénios exógenos. Outros exemplos de desencadeantes são o trauma, a fadiga, as infecções e a toma de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs). 18 De notar que existem vários inibidores fisiológicos da BK, um dos quais é a enzima conversora de angiotensina. Assim, a toma de IECAs, mesmo em indivíduos sem AH, pode precipitar uma crise de angioedema. 26,27 Sendo esta doença hereditária, é imperativa a exploração dos antecedentes familiares em doentes com clínica sugestiva. 18 Com vista ao diagnóstico definitivo, e à distinção entre os três sub-tipos da doença, devem ser feitos exames laboratoriais, cujos resultados se discriminam na Tabela 2. Tipo C4 Antigénio C1 Função C1 INH Gene F12 INH AH-1 Baixo Baixo Baixo Wild-type AH-2 Baixo Normal Baixo Wild-type AH-XII Normal ou quase Normal ou quase Normal ou quase normal Mutante normal normal AH-U Normal ou quase normal Normal ou quase normal Normal ou quase normal Wild-type Tabela 2: Perfil laboratorial dos doentes com AH. Adpatado de: Zuraw B, Christiansen S. How we manage persons with hereditary angioedema. British Journal of AHmatology. 2016; 173: 833. Legenda: C1 INH: inibidor da esterase C1; AH-1: Angioedema Hereditário tipo 1; AH-2: Angioedema Hereditário tipo 2; AH-XII: Angioedema Hereditário associado a mutação no gene F12; AH-U: Angioedema Hereditário com etiologia desconhecida. IV. Tratamento Apesar de ser uma doença rara, tem um enorme impacto no sistema de saúde. Um estudo epidemiológico realizado nos USA revelou que, no período de um ano, este sub-tipo da doença foi responsável por mais de 5000 atendimentos no serviço de urgência, tendo motivado hospitalização em 41% dos casos

12 Para além da morbilidade e mortalidade potencialmente associadas com a doença, que justificam, por si só, a necessidade de tratamento, verifica-se, também, uma diminuição na qualidade de vida dos doentes, nomeadamente associando-se a limitações nas actividades de vida diária, problemas psicológicos, ansiedade e depressão. 29 Assim, a prevenção das crises e o tratamento atempado das mesmas são essenciais, na medida em que não há nenhum tratamento curativo desta doença. 18 Tendo em conta a origem hemática de muitos dos fármacos disponíveis para tratamento desta patologia, e não obstante os recursos actuais para selecção dos dadores de plasma e eliminação das partículas virais, a OMS recomenda a vacinação, contra a hepatite A e B, de todos os doentes aos quais sejam administrados produtos de origem hemática. Adicionalmente, devem ser pesquisadas anualmente a infecção por hepatite A e B e HIV Evicção dos factores predisponentes prevenção secundária Tendo em conta a associação entre as crises e determinados factores precipitantes, os doentes devem procurar prevenir as crises evitando a exposição aos mesmos. Desta forma, aconselha-se que: 13 a) seja tratado, quer com antibioterapia quer com cirurgia, se necessário, qualquer foco infeccioso; se houver repetição de crises abdominais, deve fazer-se pesquisa e eventual erradicação de Helicobacter pylori; b) se evitem traumas mecânicos, nomeadamente intervenções dentárias; ressalva-se que, a serem necessários procedimentos invasivos, deve ser preconizado tratamento preventivo de curta duração (ver ponto deste trabalho); c) se identifique e trate situações de stress mental; d) se evite o uso de fármacos que possam determinar uma crise, como sejam IECAs ou estrogéneos exógenos. 12

13 2. Tratamento farmacológico De acordo com a guideline da Organização Mundial de Saúde (OMS) para o management do AH, 5 o tratamento desta patologia tem dois pilares fundamentais: o tratamento da crise (on-demand treatment - ODT) e o tratamento preventivo. Dentro da prevenção, distinguem-se, ainda, a de curta duração (STP), e a de longa duração (LTP). Importa referir que, até à data, não foram realizados RCTs com doentes com AH-nl C1 INH, apenas estudos observacionais. O tratamento é, em larga escala, semelhante ao utilizado nos doentes com défice do C1 INH. 22 No anexo A.1. encontra-se uma tabela com um resumo de todos os fármacos disponíveis actualmente para tratamento do AH Tratamento da crise Manifestações agudas de carácter urgente Edema da glote Edema faringolaríngeo Edema cervicofacial Edema abdominal Edemas periféricos moderados a graves Tabela 3. Adaptado de: Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, Campos A, Cimbollek S, Guilarte M, et al. Consensus Statement on the Diagnosis, Management, and Treatment of Angioedema Mediated by Bradykinin. Part II. Treatment, follow-up and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(6): As manifestações agudas que carecem sempre de tratamento urgente estão enumeradas na Tabela 3. Deve também ter-se em conta, nomeadamente nos edemas periféricos, o impacto da crise na qualidade de vida doente quando se considera a implementação de estratégia terapêutica. 13 A base do tratamento das crises é a reposição do C1 INH através de concentrados ou de plasma fresco congelado (FFP), o bloqueio da cascata que culmina na formação de BK, o antagonismo do efeito da BK nos seus receptores endoteliais ou o bloqueio da activação do F-XII. Assim, os fármacos actualmente disponíveis para o ODT do AH são: C1 INH derivado de plasma humano purificado (pdc1 INH), C1 INH recombinante humano (rhc1 INH), antagonista dos receptores de BK (Icatibant), inibidor da calicreína 13

14 plasmática, agentes anti-fibrinolíticos e FFP. 12 Em Portugal, nem todos estes tratamentos estão aprovados. Um estudo prospectivo observacional, 30 realizado entre 2009 e 2012, com doentes cujas crises foram tratadas com Icatibant versus placebo administrados por profissionais de saúde ou em auto-administração mostrou que, quanto mais precocemente o tratamento for instituído, menor a duração da crise; paralelamente, os doentes que fizeram auto-administração foram os que conseguiram fazer a administração farmacológica mais precoce. Assim, este estudo corrobora a forte recomendação da OMS 5 de que todos os doentes sejam ensinados, após diagnóstico, a fazer auto-adminstração de um concentrado de C1 INH ou de Icatibant. Desta forma, numa situação de crise, procura-se prevenir eventuais atrasos em chegar aos cuidados de saúde, na administração farmacológica, ou mesmo tratamento inapropriado ou ausência de tratamento, factores que podem determinar fracasso terapêutico. Se o doente for uma criança, deve ser treinado um adulto para fazer a administração em caso de crise. Em 2009, foi aprovada em Portugal a criação de um Cartão da Pessoa com Doença Rara (CPDR), projecto desenvolvido em O AH faz parte da lista das doenças raras em Portugal, devendo estes doentes ter o CPDR, que existe quer em formato de papel, quer digital, na plataforma dos dados de saúde. Isto permite que, à chegada aos cuidados de saúde do doente com uma crise, em qualquer hospital de Portugal continental e ilhas, os profissionais de saúde saibam como a tratar. 19 Desta forma, permitindo o acesso à especificidade clínica de cada doente, é facilitado o encaminhamento dos utentes para unidades de saúde especializadas. Segundo a norma 008/2014 da Direcção Geral de Saúde (DGS), actualizada a 27/02/2017, o pedido do CPDR é da competência exclusiva do médico, após confirmação diagnóstica. Actualmente, em Portugal, só está aprovado o tratamento da crise com fármacos de administração hospitalar, ou seja, a auto-administração farmacológica ainda não é possível. 14

15 É recomendado que todos os doentes com crise sejam vigiados e monitorizados durante 12h, devendo ser mantida a permeabilidade da via aérea e garantido um acesso venoso periférico para administração farmacológica. A medicina intensiva deve estar sempre disponível, caso seja necessário suporte da permeabilidade da via aérea. Seguidamente, far-se-á uma revisão dos fármacos actualmente preconizados nas crises de AH. pdc1 INH Existem vários tipos de concentrado de pdc1 INH, de administração endovenosa, pasterizados e nanofiltrados: Berinert, Cinryze e Cetor. 31 Em Portugal, apenas o Berinert está comercializado. Berinert Em 2009, foi realizado um Randomized Controlled Trial (RCT) duplamente cego, chamado I.M.P.A.C.T. 1 (International Multicentre Prospective Angioedema C1 INH Trial 1), no qual se provou, de forma estatisticamente significativa, a eficácia e segurança do uso deste princípio activo no tratamento das crises de AH localizadas na face ou abdómen. Os doentes foram divididos, de forma randomizada, em três grupos, tendo um sido tratado com placebo, outro com Berinert na dose de 10U/kg e um outro com 20U/kg do composto. A dose mais eficaz foi a de 20U/kg, com a qual mais de 75% dos doentes tiveram um alívio sintomático que iniciou 1h após o tratamento. Não se verificou recorrência do angioedema. 32 Um outro estudo, observacional, I.M.P.A.C.T. 2, uma extensão do I.M.P.A.C.T 1, veio acrescentar a semelhante eficácia do composto, na mesma dose, para todas as localizações das crises, nomeadamente no edema laríngeo. Os doentes foram seguidos durante 24 meses e, 15

16 Efeitos secundários verificados nos doentes tratados com pdc1 INH - cefaleia - nasofaringite - dor abdominal - infecção do tracto respiratório superior - desconforto abdominal - agravamento da sintomatologia - sintomas Influenza-like - rash - infecção micótica vulvovaginal - náuseas Tabela 4. Adapatado de: Craig T, Bewtra A, Bahna S, et al. C1 esterase inhibitor concentrate in 1085 Hereditary Angioedema Attacks final results of the I.M.P.A.C.T. 2 study. Allergy. 2011; 66(12): 1610 adicionalmente, foi avaliada a presença de efeitos secundários e anticorpos anti-c1 INH. Verificou-se que 43,9% dos doentes reportaram pelo menos um efeito secundário, sendo os mais frequentes as cefaleias e as nasofaringites (Tabela 4). Apesar de 33,3% dos doentes serem positivos para anticorpo, não se verificou que este fosse inibidor do composto farmacológico, ou seja, manteve-se a eficácia do tratamento. 33 Num estudo multicêntrico prospectivo e retrospectivo publicado em 2016, que estudou a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do Berinert no ODT e no tratamento preventivo em 343 doentes, verificou-se dois eventos tromboembólicos, ambos em doentes com factores de risco para esse tipo de eventos. 34 Classicamente, os compostos derivados do plasma humano não eram purificados nem pasteurizados, mecanismos estes que permitem remover bactérias e vírus. Assim, admitia-se haver risco de transmissão de patogénios. 35 Actualmente, para além da purificação seguida de pasteurização, todos os dadores são saudáveis e rigorosamente seleccionados. 31 Nos estudos I.M.P.A.C.T. 1 e 2 não se observou seroconversão para vírus da imunodeficiência humana, hepatites víricas ou parvovírus B19, o que são dados fortes a favor da segurança deste fármaco. 32,33 Cinryze Este fármaco foi introduzido na Europa em Em 2010, foram publicados os resultados de um RCT realizado com o Cinryze, cujo endpoint primário foi o tempo necessário para o início do edema, comparativamente ao uso de placebo. Usou-se uma única dose de 1000 unidades do concentrado. Concluiu-se que o tempo médio para o início do efeito do fármaco 16

17 foi de 2h, enquanto que o placebo demorou pelo menos 4h a surtir efeito. Adicionalmente, constatou-se que o tempo médio para alívio completo dos sintomas no grupo tratado com o concentrado foi de 12,3h; no grupo tratado com placebo, foram necessárias, em média, 25h para alcançar o mesmo resultado. Uma OLE deste estudo revelou que a eficácia do concentrado se manteve para administrações repetidas, com uma média de início de resposta ao fármaco de 30 min e com 93% dos doentes com melhoria dentro de 4h. O único efeito adverso associado ao fármaco, no RCT, foi eritema no local da administração. Apesar de não terem sido feitas serologias nos doentes tratados com o Cinryze, de forma a avaliar a transmissão viral, os autores referem que o concentrado passou por processos de nanofiltração, para além da pasteurização, o que confere um nível mais avançado de segurança. 36 A dose preconizada é de 1000U por dia, cada 3 a 4 dias. 1 Cetor Este fármaco já está comercializado desde 1997, mas só mais recentemente na sua produção foi implementado um processo de nanofiltração, que permite eliminar potenciais partículas virais muito pequenas. Para além disso, todos os dadores de plasma são sujeitos a um controlo serológico rigoroso. Hofstra e colaboradores estudaram a eficácia e segurança deste fármaco no ODT e no tratamento preventivo das crises. No que respeita ao tratamento das crises, usou-se uma dose única de 1000 unidades, administrada dentro de 5 horas do início da crise. À semelhança dos resultados obtidos no RCT do Cinryze, registou-se um tempo médio para início da resolução da crise de 2h e um tempo médio para resolução completa dos sintomas de 21,3h. Em nenhum dos casos foi necessária a repetição da administração. Adicionalmente, não se registou transmissão viral a nenhum dos doentes

18 rhc1 INH O rhc1 INH, conestat alfa, é uma glicoproteína exógena, derivada da purificação do leite de coelhos transgénicos, que expressam a proteína nas glândulas mamárias. Como a proteína recombinante tem uma sequência de aminoácidos idêntica à do C1 INH endógeno, actua da mesma forma, permitindo, assim, repôr a proteína em falta. 38 Actualmente, existem dois tipos de rhc1 INH, o Ruconest e o Rhucin. Nenhum está aprovado em Portugal. Ruconest O Ruconest foi aprovado na Europa em 2010, sendo uma alternativa ao uso de pdc1 INH devido aos riscos mínimos de transmissão de microorganismos patogénicos do sangue humano, não havendo casos registados da mesma. 35 Vários estudos foram já realizados no sentido de testar a eficácia deste fármaco nas crises, nomeadamente dois RCTs duplamente cegos 39,40 e três OLE 41,42,43. Em ambos os RCT se demonstrou a eficácia superior do rhc1 INH relativamente ao placebo em diminuir o tempo até ao alívio dos sintomas. Um estudo prospectivo realizado em 2013, com dois doentes com défice de C1 INH, estudou a eficácia do rhc1 INH no tratamento em ambulatório; em conjunto, os doentes tiveram 65 crises, e apenas uma crise em cada doente necessitou de repetição da administração. 44 Similarmente, na OLE mais recente, 43 Li e colaboradores observaram que 96% das crises foram resolvidas com uma dose única de Ruconest de 50U/kg, respeitando um máximo de 2400U. Paralelamente, este estudo permitiu concluir que a eficácia do rhc1 INH é mantida em administrações subsequentes, dado que não se verificou a produção de anticorpos neutralizantes da glicoproteína após a repetição do tratamento. No que respeita à segurança deste fármaco, não foram registadas descontinuações na terapêutica devido a efeitos adversos, embora 27% dos doentes tenham reportado efeitos adversos. Na Tabela 5 estão listados os 18

19 Efeitos secundários da terapêutica com rhc1 INH - nasofaringite - elevação da concentração de D-dímeros - cefaleia - tosse - flatulência - diarreia - lacrimejamento - dorsalgia - arrepios - fadiga - prurido - rash Tabela 5. Adaptado de: Li H, Moldovan D, Bernstein J, et al. Recombinant Human-C1 Inhibitor is effectve and safe for repeat hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol Pract. 3(3): diferentes efeitos adversos reportados pelos doentes. Concluiu-se, também, que o aumento no número de administrações não se associou a um aumento na percentagem verificada de efeitos secundários. A dose recomendada de Ruconest é de 50UI/kg, em infusão e.v. durante 5 min para doentes até 84kg, não excedendo as 4200 UI/dose. Para os doentes com 84kg ou de peso superior, a dose a administrar deve ser de 4200UI em infusao e.v. durante 5 min. Não devem ser excedidas as 2 doses em cada 24 horas. 45 Rhucin De forma a avaliar a eficácia deste fármaco, foram realizados dois RCTs, um europeu e outro norte-americano. 46 Em ambos, o tratamento com o factor recombinante reduziu de forma estatisticamente significativa o tempo necessário para o início da diminuição da sintomatologia. É importante referir que não se registaram efeitos adversos ou recorrência do angioedema. No estudo norte-americano, foi testado o placebo contra duas dosagens diferentes do Rhucin, 50 ou 100 U/kg, não se tendo encontrado uma diferença estatisticamente significativa entre ambas. A dose preconizada é de 50U/kg. 1 Icatibant O Icatibant (Firazyr ) é um fármaco de administração subcutânea aprovado na união europeia em 2008, e aprovado em Portugal. A sua acção deve-se ao efeito antagónico da ligação da BK aos seus receptores B2, bloqueando, assim, o mediador mais importante da doença

20 Nos RCT For Angioedema Subcutaneous Treatment (FAST-1 e FAST-2), o Icatibant 30 mg, numa única injecção de 3 ml, foi testado, respectivamente, contra placebo e ácido tranexâmico. Em ambos, o tempo necessário para o início da redução dos sintomas foi inferior quando usado o Icatibant. No entanto, quando comparado com o placebo, não se considerou que o resultado tivesse sido estatisticamente significativo, 48 o que motivou a realização de um novo RCT, o FAST-3. No estudo FAST-3, 49 voltou a comparar-se a eficácia do Icatibant 30 mg, subcutâneo, contra placebo. Permitiu concluir que o tempo para início da redução do angioedema é significativamente menor quando se usa o Icatibant, atestando a eficácia deste fármaco para tratamento das crises cutâneas e abdominais de AH, sendo que os autores sugeriram a realização de mais estudos para atestar a eficácia nas crises laríngeas. No que concerne à segurança deste fármaco, 41,3% dos doentes tratados com Icatibant tiveram algum efeito adverso e nenhum doente abandonou a terapêutica devido a efeitos adversos. Na Tabela 6 explicitam-se os efeitos adversos mais comumente verificados. Não se detectaram anticorpos anti-icatibant durante 5 semanas após o tratamento. Efeitos adversos mais frequentes verificados após Icatibant no estudo FAST-3 - Angioedema piorou ou recorreu - Reacção no local da injecção (eritema ou edema) - Cefaleia - Infecções (sinusite, infecção do tracto urinário, nasofaringite) - Distúrbios gastro-intestinais (distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, náusea) - Febre Tabela 6. Adaptado de Lumry W, Li H, Levy R, et al. Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B 2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: The FAST-3 trial. Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2011; 107(6): De forma a avaliar a eficácia de múltiplas utilizações do Icatibant, realizaram-se OLE dos estudos FAST-1,2,3. Nestes estudos, concluiu-se que a sua eficácia é mantida para múltiplas utilizações

21 O Icatibant deve ser administrado sub-cutaneamente, de forma lenta, na região abdominal, em dose única. A administração pode ser repetida após 6 horas, em caso de necessidade. No entanto, não devem ser administradas mais de três injecções dentro de 24 horas. 47 Inibidor da calicreína plasmática O único fármaco desta classe é o Ecallantide (previamente denominado DX-88), uma proteína recombinante produzida pela levedura Pichia pastoris. Tem administração subcutânea e actua na crise do AH ao impedir a formação de BK através do seu precursor cininogénio, pois inibe de forma potente e específica a calicreína plasmática. Dada a estreita ligação entre o sistema de contacto e a cascata da coagulação, este fármaco também está a ser estudado para a prevenção de hemorragias durante as cirurgias cardiotorácicas. 50 Actualmente, não está disponível em Portugal. Os ensaios que estudaram a eficácia deste fármaco contra placebo denominaram-se The Evaluation of DX-88 in Mitigating Angioedema (EDEMA). 14 No EDEMA 3, 51 um RCT que estudou a eficácia do Ecallantide comparativamente ao placebo, a dose usada do fármaco foi de 30 mg. Em média, o tempo necessário para que o fármaco surtisse efeitos a nível da sintomatologia foi de 2,75h, comparativamente às pelo menos 4h necessárias para o grupo ao qual se administrou placebo. Em 56% dos doentes aos quais se administrou Ecallantide verificou-se pelo menos um efeito adverso. Efeitos adversos reportados no estudo EDEMA3 e 4 - cefaleias - náuseas - nasofaringite - diarreia - dor abdominal - febre - congestão nasal - fadiga - reacção no local da injecção - ruptura de quisto ovárico Tabela 7. Efeitos adversos da terapêutica com Ecallantide Similarmente, os resultados do EDEMA4 52 foram mais um dado a favor da eficácia significativa deste fármaco nas crises de AH, relativamente ao uso de placebo. Foi usada a 21

22 mesma dose de Ecallantide que no estudo EDEMA3 e os endpoints foram muito semelhantes, mas mais doentes fizeram parte do estudo. Na OLE do EDEMA 4, 14% dos doentes necessitaram de uma nova dose do fármaco. Na Tabela 7 explicitam-se os efeitos adversos verificados nos doentes sujeitos ao tratamento com Ecallantide nos estudos EDEMA 3 e EDEMA 4. Fármacos de recurso - Ácido tranexâmico, Ácido α-amino-capróico e FFP Estes fármacos apenas devem ser utilizados em situação de excepção, no caso de crises excepcionalmente graves, na indisponibilidade dos tratamentos específicos discutidos neste trabalho, e apenas até transferência para hospital diferenciado, dado que não há estudos controlados que comprovem a sua eficácia nas crises. 13 No entanto, são utilizados em alguns países, nomeadamente em Portugal, nas condições anteriormente citadas. O TA e o ácido α-aminocapróico (EACA) são agentes anti-fibrinolíticos que, ao alterarem os locais de activação da plasmina, impedem a activação do F-XII por esta protease, o que tem efeito benéfico nas crises da doença por diminuir a produção de BK. 12 Ambos são de administração endovenosa lenta. O TA deve ser administrado a cada 4 horas, na dose de 15mg/kg. 13 Por sua vez, o FFP tem utilidade porque o plasma humano contém C1 INH. Todavia, a sua administração acarreta o risco de transmissão de doenças infeciosas e, adicionalmente, há risco de agravamento sintomático devido ao aumento de consumo do inibidor pelos seus substratos existentes no plasma. 14 Devem ser administradas duas unidades de 200 ml cada Considerações para a forma AH-nl-C1 INH Surpreendentemente, os doentes com este tipo da doença parecem responder ao tratamento com concentrados de C1 INH. De facto, um estudo observacional publicado em 22

23 2017, realizado com 72 doentes com mutação no gene F12, mostrou a eficácia destes concentrados no tratamento da crise, na medida em que reduziu o tempo de duração do edema de uma média 64,1h nos edemas não tratados para uma média de 28h se fosse feito tratamento. Também nos edemas laríngeos, verificou-se uma diminuição estatisticamente significativa no tempo de crise. 53 Já trabalhos anteriores tinham mostrado a eficácia do C1 INH e, também, do Icatibant. 54,55 No entanto, há registos de situações nas quais os concentrados de C1 INH não foram eficazes ou apenas se consideraram moderadamente eficazes. 56 Relativamente ao Icatibant, para além dos trabalhos já referidos, nos quais o seu uso foi útil em alguns doentes, foi realizado um estudo open-label que avaliou a eficácia deste fármaco em doentes com AH-1 e AH-nl-C1 INH. O Icatibant foi considerado eficaz em ambos os grupos. Contudo, no grupo sem défice de C1 INH, houve mais doentes a necessitar de repetição da administração. 57 Também o Ecallantide revelou eficácia na ODT, embora apenas tenha sido relatado o uso num doente, com resolução completa da crise 90 minutos depois da sua administração. 58 Quanto aos agentes anti-fibrinolíticos, os resultados têm sido pouco conclusivos. 22 Num estudo espanhol, apenas em um dos 6 doentes tratados com TA se verificou efeito do fármaco. 54 Relativamente ao uso de FFP, há um relato do uso num doente com mutação no gene F12, com eficácia terapêutica Tratamento preventivo Esta forma de tratamento tem como objectivo a prevenção das crises de angioedema. As diferentes guidelines existentes nos vários países revelam diferentes perspectivas acerca de em que doentes e circunstâncias deve ser instituído tratamento farmacológico preventivo. 15 Apesar do tratamento farmacológico ajudar na diminuição do número e gravidade das crises, é muito importante reforçar que não há uma prevenção que seja completamente eficaz, 23

24 ou seja, continua a existir a possibilidade da necessidade da instituição de ODT. Assim, os doentes devem ser sensibilizados para a procura de cuidados médicos e eventualmente ensinados a fazer auto-administração farmacológica em caso de crise Tratamento preventivo de curta duração Este tipo de prevenção também é chamada pré-procedural, na medida em que a sua administração deve ser feita antes de determinados procedimentos médicos ou cirúrgicos que podem despoletar uma crise, quer pelo trauma, quer pelo stress emocional que uma cirurgia acarreta no doente. 5 Na Tabela 8 enumeram-se as situações nas quais a OMS preconiza a instituição deste tipo de terapêutica. Assim, é preconizada a instituição de tratamento preventivo previamente a todos os procedimentos programados do foro odontológio, cirurgia maxilofacial ou outra que requeira intubação e procedimentos endoscópicos e outros minimamente invasivos, os quais devem ser preferencialmente realizados na instituição Necessidade de instituição de tratamento preventivo de curta duração - extracção dentária - manipulação das vias aéreas superiores - manipulação da faringe - entubação endotraqueal - broncoscopias e endoscopias Tabela 8. Adaptado de Craig T, Pürsün E, Bork K, Bowen T, Boyssen H, Farkas H, et al. WAO Guideline for the management of Hereditary Angioedema. WAO Journal. 2012; 5: hospitalar de seguimento da pessoa com AH e com marcação prioritária. 13 Os fármacos actualmente disponíveis para este tipo de tratamento são os concentrados de pdc1 INH, os androgénios atenuados e o TA. 59 Um estudo retrospectivo comparou a eficácia destes fármacos na STP e concluiu que o mais eficaz em diminuir o número de crises pósprocedurais é o concentrado do inibidor e o menos eficaz o TA. Não foram reportados efeitos adversos associados à STP com nenhum dos fármacos, pelo que, para além de eficaz, é uma terapêutica segura. 60 Dado que os androgénios atenuados e os antifibrinolíticos demoram cerca de 5 dias a surtir efeito, é necessário iniciar a sua administração 5 dias antes do procedimento. A sua 24

25 administração deve continuar nos 2 a 3 dias posteriores ao evento. Adicionalmente, no dia do procedimento, 1 a 4 horas antes, deve ser feita a administração de pdc1 INH. 13 Salvaguarda-se que, tendo em conta que a fisiopatologia do sub-tipo AH-nl C1 INH ainda não é bem conhecida, não se identificaram, ainda, os precipitantes das crises de angioedema e não há publicações que permitam concluir acerca da frequência das crises associadas a procedimentos médicos ou cirúrgicos. Consequentemente, apesar do uso de concentrados de C1 INH ser aparentemente eficaz na prevenção das crises, não é claro se realmente são eficazes ou se aquele procedimento não despoletaria uma crise por si só. 22 Concentrados de C1 INH Um estudo retrospectivo, publicado em 2011, teve como objectivo avaliar o risco de edema laríngeo e facial em doentes sujeitos a extracção dentária, com e sem STP. O fármaco usado foi o Berinert, usado na dose de 500U ou 1000U, 1h antes da cirurgia. Verificou-se que 21,5% dos doentes aos quais não se administrou terapêutica preventiva tiveram algum tipo de sintomatologia, enquanto que nos doentes que fizeram STP a percentagem de doentes com sintomas foi de 12,5%. Assim, concluiu-se que o risco de uma crise é significativamente diminuído após o uso deste fármaco. Adicionalmente, concluiu-se que o uso de 1000U é mais eficaz que o uso de 500U. 61 Em Portugal, recomenda-se a administração deste concentrado de uma a 6 horas antes do procedimento, na dose de 20U/kg, em perfusão lenta de 1 ml/min. Num outro estudo, feito com o Cinryze, apenas 2% dos doentes tiveram sintomatologia nos três dias subsequentes a um procedimento médico, dentário ou cirúrgico. De ressalvar que, neste estudo, os procedimentos realizados sob STP foram de vários tipos, e não só extracções dentárias ou com manipulação da orofaringe

26 Nos adultos, 1 a 4 horas antes do procedimento de risco, deve ser administrada uma dose de 500 a 1500 U. 13 Androgénios atenuados Não há estudos controlados sobre a eficácia destes fármacos na STP. É recomendada a sua utilização 5 dias antes e até 2 a 3 dias depois do procedimento. São de administração oral, e o danazol deve ser administrado na dose de mg por dia, enquanto o estanozolol é usado na dose de 4 a 6 mg por dia. 13 Em Portugal, apenas o danazol está aprovado. Antifibrinolíticos O TA é, dos três fármacos, o menos usado. 59 Deve ser administrado na dose de 1 g a cada 6 horas desde 5 dias antes do procedimento até 2 dias depois do mesmo. 13 Há, no entanto, guidelines que aconselham contra o seu uso ou recomendam apenas a utilização como fármaco de recurso, pela falta de certeza da sua eficácia Tratamento preventivo de longa duração Este tipo de tratamento tem por base uma administração farmacológica regular de forma a prevenir a sintomatologia da doença. 5 Não é, ainda, consensual em todos os países a que doentes deve ser preconizado este tratamento. Deve ser considerada LTP nos doentes severamente sintomáticos e tendo em conta, também, a frequência das crises, recursos de saúde e falha em alcançar uma qualidade de vida adequada com recurso a ODT. 15 Um grupo de trabalho espanhol acordou indicações mais específicas para início de LTP, as quais se encontram enumeradas na Tabela 9. Os fármacos actualmente disponíveis para este tipo de tratamento são androgénios atenuados, concentrados de C1 INH, anti-fibrinolíticos e progestativos

27 Indicações para início de tratamento preventivo de longa duração - edema laríngeo - 1 episódio mensal de edema mucocutâneo - 1 crise abdominal grave no último ano - 1 crise cérvico-facial grave no último ano - compromisso da qualidade de vida no último ano Tabela 9, Adaptado de: Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, Campos A, Cimbollek S, Guilarte M, et al. Consensus Statement on the Diagnosis, Management, and Treatment of Angioedema Mediated by Bradykinin. Part II. Treatment, follow-up and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(6): Apesar de se verificar que os doentes com o sub-tipo AH-nl-C1 INH têm intervalos livres de doença mais alargados, é comum o uso de LTP. 22 Na generalidade, os fármacos utilizados são os mesmos dos usados nas formas com défice do inibidor. De facto, Bork e colaboradores 53 demonstraram, num estudo observacional, a eficácia da administração continuada de fármacos com aplicação robusta nos sub-tipos 1 e 2, na redução da frequência das crises, nomeadamente danazol, progestativos e AT. Androgénios atenuados O uso destes fármacos no tratamento do AH remonta a Desde então, foram realizados vários estudos que demonstram a sua eficácia na prevenção das crises. 12 Os androgénios mais usados são os derivados sintéticos 17-α-alquilados, danazol e estanozolol. Apesar da sua ampla utilização, o mecanismo da sua eficácia não está completamente esclarecido, mas admite-se que induzem um aumento dos níveis de C1 INH, que estimulam a expressão do inibidor pelo mrna e que aumentam os níveis plasmáticos da aminopeptidase P, a qual está envolvida no catabolismo das cininas. 13 Foram realizados RCTs e várias OLE e estudos retrospectivos, sendo que em todos os estudos se concluiu que os androgénios são muito eficazes, não só reduzindo a frequência das crises mas, também, a sua severidade. 63 A maioria dos estudos objectivaram a eficácia do danazol, mas quando se usam outros androgénios a eficácia é similar

28 A maior limitação no uso destes fármacos prende-se com as suas reacções adversas e efeitos secundários a longo prazo, listadas na Tabela 10. Efeitos secundários ao uso de androgénios atenuados - elevação dos níveis de enzimas hepáticas - neoplasias hepáticas - alteração do perfil lipídico (elevação do C-LDL e ApoB-100 e diminuição do C-HDL e ApoA- 1) - anomalias do tracto urinário (hematúria, sintomas irritativos e cistite hemorrágica) - elevação na CK e aldolase - rabdmiólise (na co-adminstração com estatinas) - efeitos hormonais (virilização, irregularidades menstruais, acne, seborreia, hirsutismo, alterações vocais, sintomas vasomotores, ganho de peso e diminuição da líbido). Referências Tabela 10. C-LDL: colesterol lipoproteína de baixa densidade; C-HDL: colesterol lipoproteína de alta densidade; CK: creatina fosfocinase Tendo em conta a panóplia de efeitos secundários destes fármacos, alguns potencialmente graves, preconiza-se a administração de uma dose de indução, mais alta, e administrada até o doente se encontrar assintomático, com posterior diminuição da dosagem até se atingir uma dose mínima eficaz. O danazol tem uma dose de indução de mg por dia e uma dose de manutenção variável com mínimo de mg por dia. O estanozolol deve ser administrado, inicialmente, na dose de 6 a 12 mg por dia, tendo uma dose de manutenção de 2 mg a cada 72 horas. Ambos são de administração oral. 13 Em Portugal, apenas o danazol está aprovado para o tratamento preventivo. Os doentes sob esta terapêutica devem ser monitorizados de forma regular, com exame físico e realização de exames laboratoriais, como sejam hemograma completo, análise do perfil lipídico, testes de função hepática e análises urinárias. Há, ainda, guidelines que recomendam a realização anual de uma ecografia hepática

29 Concentrados de C1 INH Como já referido neste trabalho, os concentrados de C1 INH podem ser de administração endovenosa ou subcutânea. Apenas os de administração endovenosa estão aprovados para LTP. 59 Foi realizado um RCT com 22 doentes, aos quais se fez administração, duas vezes por semana, com 1000U de um concentrado nanofiltrado (Cinryze ) ou de placebo, durante períodos de 12 semanas. Concluiu-se que os doentes aos quais se fez administração do concentrado tiveram significativamente menos crises e, quando tiveram crises, estas foram menos graves e de menor duração. 36 Um estudo subsequente, feito com mais doentes, veio corroborar estas conclusões, na medida em que se verificou uma redução de 93,7% no número de crises mensais. No entanto, é de relevo referir que alguns doentes se encontravam, simultaneamente, sob androgénios orais. Adicionalmente, os autores consideraram que o fármaco é de administração segura, na medida em que não se verificaram reacções adversas graves nem transmissão de vírus da hepatite B ou C, HIV ou parvovírus B O Cinryze está actualmente aprovado na Europa para prevenção das crises, mas não se encontra aprovado em Portugal, usando-se para esse fim o Berinert. A dose do pdc1 INH é de 1000 a 1500 U uma a três vezes por semana. 13 Antifibrinolíticos Tanto o TA como o EACA têm eficácia comprovada em diminuir o número de crises de AH, sendo o TA o composto mais eficaz dos dois. 13 Comparativamente com outras classes farmacológicas, os antifibrinolíticos não são tão eficazes. No entanto, devido ao seu melhor perfil de segurança, têm uma ampla utilização, nomeadamente em crianças