INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO i) DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ADVATE 250, 500, 1.000, 1.500, 2.000, UI pó e solvente para solução injectável. ii) COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Contém Octocog alfa (Factor VIII recombinante de coagulação humana produzido por tecnologia recombinante do ADN em células do Ovário do Hamster Chinês) 250, 500, 1.000, 1.500, 2.000, UI/frasco. Octocog alfa 250, 500, 1.000, 1.500, 2.000, UI por 5 ml após reconstituição. A concentração após reconstituição é de 50,100, 200, 300, 400 UI/ml. A potência (UI) é determinada usando o doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao padrão da OMS. A actividade específica é de aproximadamente UI/mg de proteína. Preparado sem a adição de qualquer proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final. Excipientes: 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis. iii) FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injectável. Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um ph de 6,7 a 7,3. iv) INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE não contém Factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e, por isso, não está indicado para a doença de von Willebrand. v) POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia. Posologia A posologia e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente. Tratamento On demand A dose de factor VIII (FVIII) é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma). Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 1

2 de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose é determinada usando a seguinte fórmula: Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5 No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia: Grau de hemorragia/tipo de procedimento cirúrgico Hemorragia Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral. Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia Nível de factor VIII necessário (% ou UI/dl) Frequência das doses (horas)/ duração da terapêutica (dias) Repetir a injecção cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas em doentes com idade inferior a 6 anos), durante no mínimo 1 dia, até que o episódio hemorrágico, tal como indicado pela dor, esteja resolvido ou até que seja atingido o restabelecimento. Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma. Hemorragias possivelmente fatais. Cirurgia Pequena Incluindo extracções dentárias. Grande (pré e pós-operatório) Repetir a injecção cada 12 a 24 horas (cada 8 a 24 horas em doentes com idade inferior a 6 anos), durante 3 4 dias ou mais, até desaparecimento da dor ou da incapacidade aguda. Repetir a injecção cada 8 a 24 horas (cada 6 a 12 horas em doentes com idade inferior a 6 anos), até desaparecimento do perigo. A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em doentes com idade inferior a 6 anos), durante no mínimo 1 dia, até que seja atingido o restabelecimento. Repetir a injecção cada 8 a 24 horas (cada 6 a 24 horas em doentes com idade inferior a 6 anos) até à cicatrização adequada da ferida, seguida de terapêutica durante, no mínimo, mais 7 dias para manter uma actividade de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl). A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex., presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula. Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semi-vida. Profilaxia Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias. Em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana. Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 2

3 Os doentes devem ser monitorizados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor VIII. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia. Modo de administração ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado. O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min. No interesse dos doentes, é recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado, o nome e número de lote do medicamento seja registado. vi) CONTRA-INDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes ou às proteínas de ratinho ou do hamster. vii) EFEITOS INDESEJÁVEIS a. Resumo do perfil de segurança Durante os estudos clínicos com ADVATE, foram notificadas no total 56 reacções adversas medicamentosas (RAMs) em 27 de 234 doentes tratados. As RAMs que ocorreram no maior número de doentes foram desenvolvimento de inibidores do factor VIII (5 doentes), tendo todas elas ocorrido em doentes previamente não tratados com elevado risco de desenvolvimento de inibidores, cefaleia (5 doentes), febre e tonturas (3 doentes cada). Das 56 RAMs, nenhuma foi notificada em recém-nascidos, 16 foram notificadas em 13/32 bebés, 7 foram notificadas em 4/56 crianças, 8 foram notificadas em 4/31 adolescentes e 25 foram notificadas em 14/94 adultos. 1 b. Resumo das reacções adversas apresentado em tabela A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100), raros ( 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência. Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos Classes de Sistemas de Órgãos segundo a base de dados MedDRA Reacção adversa Frequência a Infecções e infestações Gripe Laringite Linfangite Doenças do sistema Reacção anafiláctica imunitário Hipersensibilidade c Doenças do sistema nervoso Cefaleia Frequente Tonturas Frequente Alteração da memória 1 Recém-nascidos (idade 0 1 mês), bebés (idade 1 mês 2 anos), crianças (idade 2-12 anos), adolescentes (idade anos) e adultos (idade superior a 16 anos) Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 3

4 Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos Classes de Sistemas de Órgãos segundo a base de dados MedDRA Reacção adversa Frequência a Tremores Enxaqueca Disgeusia Afecções oculares Inflamação do olho Vasculopatias Hematoma Afrontamentos Palidez Doenças respiratórias, Dispneia torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Diarreia Dor abdominal superior Náuseas Vómitos Afecções dos tecidos Prurido cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Hiperhidrose Dermatite da fralda Perturbações gerais e Pirexia Frequente alterações no local de Edema periférico administração Dor torácica Arrepios Sensação anormal Fadiga Mal-estar geral Exames complementares de Anticorpo anti-factor VIII positivo c Frequente diagnóstico Aumento da alanina aminotransferase Diminuição do factor VIII de coagulação b Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Diminuição do hematócrito Teste laboratorial anómalo Complicações pós-intervenção Hemorragia pós-intervenção Reacção no local da intervenção a) Calculada com base no número total de doentes (234). b) A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias do pós-operatório). A hemostase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos. c) RAMs explicadas na secção c. c. Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes 2 pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A (FVIII 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII 150 dias, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda 2 doentes pediátricos (idade 0 16 anos) e adultos (idade superior a 16 anos) Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 4

5 modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Também em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos, diagnosticados com hemofilia A (FVIII 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII 50 dias, não foi detectado inibidor de FVIII. Num estudo clínico a decorrer com doentes não tratados anteriormente, 5 (20%) de 25 doentes que receberam ADVATE desenvolveram inibidores ao factor VIII. Destes, 4 tinham título alto (> 5 UB) e 1 tinha título baixo ( 5 UB). A frequência dos inibidores FVIII detectada até agora está dentro dos limites esperados e anteriormente detectados. RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico A resposta imunitária dos doentes a quantidades vestigiais de proteínas contaminantes foi analisada através de exames ao título de anticorpos a estas proteínas, parâmetros laboratoriais e notificação de acontecimentos adversos. Dos 182 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos pela análise de regressão linear e 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios. Um doente apresentou em simultâneo tendência de subida estatisticamente significativa e um pico constante no nível de anticorpo para proteínas anti- OHC mas nenhum outro sinal ou sintoma indicativo de uma reacção alérgica ou resposta de hipersensibilidade. Dos 182 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa pela análise de regressão linear e 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório. Um doente apresentou em simultâneo tendência de subida estatisticamente significativa e também revelou um pico constante no nível de anticorpo anti-igg murina. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em inúmeras exposições repetidas ao produto em estudo. Hipersensibilidade As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido. d. População pediátrica Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs. viii) ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Reacções de hipersensibilidade Tal como para qualquer outro produto proteico intravenoso, são possíveis reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico. Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com o ADVATE, manifestando-se sob a forma de tonturas, parestesia, erupção cutânea, rubor, tumefacção facial, urticária e prurido. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Os doentes devem ser informados dos sinais imediatos das reacções tipo de hipersensibilidade incluindo urticária, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por ex., tonturas ou síncope), choque e dispneia aguda (por ex., opressão torácica, pieira). Se ocorrerem estes sintomas, o doente deve ser aconselhado a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o seu médico. Em caso de choque anafiláctico, deverão ser seguidas as actuais práticas clínicas padrão para o tratamento do choque. Formação de inibidores A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento Bethesda modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 5

6 inibidores após os primeiros 100 dias de exposição. Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial de desenvolvimento de inibidores. Os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Complicações relacionadas com o cateter no tratamento Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter. Considerações relacionadas com os excipientes Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado. ix) INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE. - Classificação quanto à dispensa ao público: MSMR Restrita - Para mais informações deverá contactar o titular da autorização de introdução no mercado Informações Essenciais Compatíveis com o Resumo das Características do Medicamento_ vs.promocional004 6