Deve ser usado exclusivamente por via intravenosa em perfusão.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO PARAPLATIN 1.NOME DO MEDICAMENTO Paraplatin 10 mg/ml solução injectável 2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada mililitro da solução contém 10 mg de carboplatina. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável. 4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1Indicações terapêuticas Paraplatin está indicado no tratamento do carcinoma avançado do ovário, carcinoma do pulmão de pequenas células e carcinoma da cabeça e do pescoço. Foram observadas respostas significativas quando o Paraplatin foi utilizado no tratamento do carcinoma do colo do útero. 4.2Posologia e modo de administração Deve ser usado exclusivamente por via intravenosa em perfusão. Doente com função renal normal: no adulto com função renal normal e sem tratamento prévio, a dose inicial recomendada de Paraplatin é de 400 mg/m 2, numa dose I.V. única (perfusão de 15 a 60 minutos). Em alternativa ver Fórmula para cálculo da dose. O tratamento só deve ser repetido depois de 4 semanas ou até que a contagem dos neutrófilos seja pelo menos de células/mm 3 e a contagem das plaquetas seja pelo menos de células/mm 3. A dose deve ser reduzida 20 a 25% nos doentes com factores de risco, como seja anterior tratamento mielossupressor e mau estado geral (índice de Karnofsky inferior a 80 ou índice de ECOG-Zubrod de 2-4). Recomenda-se a determinação do nadir hematológico através de hemogramas semanais nos ciclos iniciais do tratamento para se fazer os ajustes da dose nos ciclos subsequentes.

2 Doentes idosos: os doentes com 65 anos ou mais podem necessitar de ajustamento da dose no início do tratamento ou, subsequentemente, em função das suas condições físicas. Uma vez que no idoso a função renal está frequentemente diminuída, esta deve ser considerada na determinação da dose. Doentes pediátricos: os dados são insuficientes para suportar uma recomendação de dose na população pediátrica. Insuficiente renal: o doente com depuração da creatinina inferior a 60 ml/min apresenta maior risco de mielossupressão grave. A incidência de leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia graves é da ordem dos 25 % com as doses seguintes: Clearance da creatinina Dose inicial (dia 1) 41 a 59 ml/min 250 mg/m 2 I.V. 16 a 40 ml/min 200 mg/m 2 I.V. Os dados existentes são insuficientes para permitir a recomendação da dose de Paraplatin em doentes com depuração da creatinina de 15 ml/min ou menos. As recomendações posológicas aplicam-se ao ciclo inicial do tratamento; nos ciclos seguintes, as doses subsequentes devem ser ajustadas em função da tolerância do doente e do efeito mielossupressor. Poliquimioterapia: a dose de Paraplatin em combinação com outros fármacos mielossupressores requer ajustamentos da dose em função do esquema terapêutico adoptado. Fórmula para cálculo da dose: na determinação da dose inicial de Paraplatin pode usar-se fórmulas matemáticas com base na função renal pré-existente do doente ou na função renal e no nadir plaquetário desejado. O uso de fórmulas para o cálculo da dose quando comparado com o cálculo empírico da dose com base na área de superfície corporal permite atender às variações entre a função renal do doente antes do tratamento, que se não for considerada pode provocar uma subdosagem em doentes com função renal superior à normal ou uma sobredosagem no doente com compromisso da função renal. A fórmula de Calvert considera a taxa de filtração glomerular do doente (TFG em ml/min) e a área sob a curva da concentração versus tempo (AUC em mg/ml.min). Dose (mg) = AUC pretendida x (TFG + 25) (Nota: Com esta fórmula a dose total de Paraplatin é calculada em mg, e não em mg/m 2 ) Pode usar-se a fórmula de Egorin no doente com tratamento prévio intenso e que recebe Paraplatin em monoterapia: clearance creatinina contagem de plaquetas - nadir plaquetário desejado Dose (mg/m 2 ) = 0,091 ( em ml/min ) [ ( antes tratamento x 100) 17]área de super.corporal contagem de plaquetas antes tratament em m 2

3 4.3Contra-indicações Paraplatin está contra-indicado em doentes com: hipersensibilidade à carboplatina ou a outros compostos derivados da platina disfunção renal grave mielossupressão grave risco de hemorragia 4.4Advertências e precauções especiais de utilização Paraplatin deve ser administrado sob vigilância de um médico com experiência no uso de antineoplásicos. Regularmente, devem ser feitos hemogramas e testes para avaliação das funções renal e hepática. O tratamento deve ser interrompido se ocorrer depressão da medula óssea anormal ou resultados das funções renal e hepática anormais. Reacções alérgicas: tal como ocorre com outros compostos de platina foram relatadas reacções alérgicas que podem ocorrer minutos após a administração. O risco de ocorrência de reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, é maior em doentes expostos anteriormente a derivados da platina. Toxicidade hematológica: a leucopenia, a neutropenia e a trombocitopenia são dependentes da dose. Recomenda-se a monitorização frequente das contagens do sangue periférico durante o tratamento com o Paraplatin e em caso de toxicidade até que se atinja a recuperação. O dia médio do nadir é o 21º dia em monoterapia e o 15º dia em poliquimioterapia. Em geral não se devem repetir os ciclos intermitentes únicos do Paraplatin até que as contagens dos leucócitos, dos neutrófilos e das plaquetas voltem aos valores normais. A anemia é frequente e cumulativa. Pode ser necessário fazer transfusões durante o tratamento com carboplatina, sobretudo nos doentes em tratamento prolongado. A gravidade da mielossupressão aumenta em doentes com tratamento prévio (em particular com a cisplatina) ou com compromisso da função renal. Nestes doentes a dose inicial deve ser reduzida (ver secção 4.2) e os efeitos devem ser monitorizados com frequentes contagens do sangue periférico. A administração de carboplatina em poliquimioterapia com outras formas de tratamento mielossupressoras requer precaução para minimizar os efeitos aditivos. Toxicidade neurológica: se bem que a toxicidade neurológica periférica seja em geral rara e ligeira, a sua frequência aumenta nos doentes com mais de 65 anos e nos doentes anteriormente tratados com cisplatina. A estabilização ou melhoria da neurotoxicidade préexistente induzida pela cisplatina ocorreu em cerca de metade dos doentes que receberam carboplatina como tratamento secundário. Foram relatadas raramente alterações visuais, incluindo perda da visão, após o uso de Paraplatin em doses mais elevadas do que as recomendadas em doentes com insuficiência renal. Verificou-se a recuperação total ou parcial da visão algumas semanas após a interrupção das doses elevadas.

4 Outros: apesar da carboplatina apresentar um potencial nefrotóxico limitado, o tratamento concomitante com aminoglicosidos aumentou a toxicidade renal e auditiva. A perda da função auditiva com importância clínica foi relatada em crianças quando a carboplatina foi administrada em doses mais elevadas do que as recomendadas em poliquimioterapia com outros agentes ototóxicos. Doses muito elevadas de carboplatina (5 vezes ou mais as doses recomendadas em monoterapia) produziram alterações graves na função hepática e renal. A carboplatina pode causar náuseas e vómitos, os quais podem ser mais graves em doentes anteriormente tratados, sobretudo em doentes tratados antes com cisplatina. Foi relatado que a medicação prévia com antieméticos e o aumento do tempo de perfusão da carboplatina ou a administração da dose durante 5 dias consecutivos são utéis na redução da incidência e intensidade destes efeitos indesejáveis. Uso em crianças: a segurança e eficácia não foram estudadas sistematicamente. Uso em idosos: nos estudos em poliquimioterapia com a carboplatina e ciclofosfamida, os doentes idosos tratados com carboplatina foram mais predispostos a desenvolver trombocitopenia grave do que os doentes jovens. Nos estudos com a carboplatina em monoterapia para o tratamento de diferentes tipos de tumores, a incidência de acontecimentos adversos foi similar no doente jovem e idoso. Contudo, não pode ser excluída a maior sensibilidade de alguns doentes idosos. 4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não se recomenda o uso da carboplatina com fármacos nefrotóxicos (ver secção 4.4). 4.6Gravidez e aleitamento Gravidez: a carboplatina pode causar lesão do feto quando administrado à mulher grávida. No rato, a carboplatina mostrou ser embriotóxica e teratogénica. Não foram conduzidos estudos controlados na mulher grávida. Se a carboplatina for usada durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento deve ser informada dos perigos potenciais para o feto. A mulher em idade fértil deve ser aconselhada a não engravidar. Lactação: desconhece-se se a carboplatina é excretada no leite de mulher. Devido ao potencial para efeitos indesejáveis graves,, deve-se considerar a interrupção da amamentação ou a administração do fármaco à lactante. 4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O efeito da carboplatina sobre a condução e utilização de máquinas não foi estudado. Ter em atenção a possível toxicidade ocular e auditiva, assim como o estado geral do doente. 4.8Efeitos indesejáveis

5 A frequência das reacções adversas relatadas tem por base os dados cumulativos obtidos de doentes que receberam carboplatina em monoterapia e na experiência póscomercialização. Hematológica: a mielossupressão é a toxicidade limitante da dose do Paraplatin. Em doentes com valores basais normais ocorreu trombocitopenia em 25% dos doentes com contagem de plaquetas inferior a /mm 3, neutropenia com valores inferiores a 1000/mm 3 em 18% dos doentes e leucopenia com contagem de leucocitos inferior a 2000/mm 3 em 14% dos doentes. O nadir ocorreu usualmente pelo 21º dia (no 15º dia em poliquimioterapia). Pelo 28º dia verificou-se a recuperação das plaquetas para valores superiores a /mm 3 em 90% dos doentes, com a recuperação dos neutrófilos para valores superiores a 2000/mm 3 em 74% dos doentes e a recuperação dos leucocitos para valores superiores a 4000/mm 3 em 67% dos doentes. A neutropenia febril foi relatada na pós-comercialização. A mielotoxicidade é mais grave em doentes anteriormente tratados, sobretudo em doentes tratados com cisplatina e em doentes com compromisso da função renal. Os doentes com mau estado geral experimentaram também aumentos da leucopenia e trombocitopenia. Estes efeitos, apesar de em geral serem reversíveis, produziram infecções e complicações hemorrágicas, respectivamente em 4% e 5% dos doentes que receberam o medicamento. Estas complicações conduziram a morte em menos de 1% dos doentes. Foi observada anemia com valores de hemoglobina inferiores a 11 g/dl em cerca de 71% dos doentes com valores basais normais. A incidência da anemia é maior com o aumento da exposição à carboplatina. Em 26% dos doentes foi necessário transfusão de suporte. A mielossupressão pode piorar com a poliquimioterapia com compostos ou tratamentos mielossupressores. Gastrintestinal: 65% dos doentes relataram vómitos, um terço dos quais com emesis grave. Outros 15% referiram náuseas. Os doentes previamente tratados (em particular com a cisplatina) estão mais predispostos a vómitos. Geralmente, estes efeitos desapareceram nas 24 horas após o tratamento e responderam ou foram prevenidos pela medicação anti-emética. O tempo de administração prolongado, i.e. por perfusão contínua ou doses diárias administradas durante 5 dias consecutivos pode diminuir as queixas de vómitos. Outros efeitos indesejáveis relatados foram dor (17%), diarreia (6%) e obstipação (6%). Foram notificados casos de anorexia na pós-comercialização, mas desconhece-se a relação de causalidade com carboplatina. Neurológica: a neuropatia periférica (principalmente parestesias) ocorreu em 4% dos doentes. O risco é maior em doentes com mais de 65 anos e que foram antes tratados com a cisplatina, assim como nos doentes em tratamento de longa duração com Paraplatin. Em metade dos doentes com neurotoxicidade periférica pré-existente induzida pela cisplatina não se verificou o agravamento dos sintomas durante o tratamento com o Paraplatin. Ocorreu ototoxicidade e outras alterações dos orgãos dos sentidos, i.e. perturbações da visão e alterações do paladar em 1% dos doentes. Sintomas a nível do sistema nervoso central

6 foram referidas em 5% dos doentes e muitas vezes estão relacionadas com o uso dos antieméticos. A incidência dos efeitos secundários neurológicos parece estar aumentada em doentes que receberam Paraplatin em combinação, o que pode estar relacionado com a maior exposição cumulativa. Renal: nas doses usuais não foi comum o desenvolvimento de alterações da função renal, apesar de não se ter administrado o Paraplatin com hidratação e/ou diurese forçada. Ocorreu aumento da creatinina sérica em 6% dos doentes, aumento do BUN em 14% e do ácido úrico em 5% dos doentes. Estes efeitos foram em geral ligeiros e reversíveis em cerca de metade dos doentes. Durante o tratamento com o Paraplatin, 27% dos doentes com valores basais de 60 ml/min ou superiores sofreram reduções da depuração da creatinina. Electrólitos: ocorreu diminuição nas concentrações séricas de sódio, potássio, cálcio e magnésio em 29%, 20%, 22% e 29% dos doentes, respectivamente. A poliquimioterapia não aumentou a incidência das alterações nos electrólitos. Foram recebidas notificações espontâneas de hiponatremia precoce. Mesmo que a relação com o Paraplatin não seja clara uma vez que existem outros factores que contribuem (diurese, disfunção respiratória, malignidade, etc), a possibilidade de hiponatremia deve ser considerada, especialmente para doentes com outros factores de risco como terapia diurética concomitante. A reposição de sódio ou a restrição de água normalmente revertem a hiponatremia. Hepática: foi observada modificação na função hepática em doentes com valores basais normais, incluindo aumento da bilirrubina total em 5%, das transaminases em 15% e da fosfatase alcalina em 24% dos doentes. Em cerca de metade dos doentes estas alterações foram no geral ligeiras e reversíveis. Num número reduzido de doentes tratados com doses muito elevadas de Paraplatin e transplante autólogo da medula óssea ocorreram elevações nos parâmetros da função hepática graves. Reacções alérgicas: a hipersensibilidade ao Paraplatin foi notificada em 2% dos doentes. Estas reacções alérgicas são comparáveis às obtidas com outros derivados da platina: erupção cutânea, urticária, eritema, prurido, raramente broncospasmo e hipotensão. As reacções do tipo anafiláctico ocorreram minutos após a administração. As reacções de hipersensibilidade responderam ao tratamento com epinefrina, corticosteróides e anti-histamínicos. Reacções no local da injecção: foram notificadas reacções no local da injecção, incluindo vermelhidão, inchaço e dor. Foi referida necrose associada com o extravasamento. Outras: foi notificada a ocorrência de segunda neoplasia em associação com vários fármacos, contudo não está estabelecida a relação de causalidade com o Paraplatin. Em 5% ou menos dos doentes ocorreram efeitos secundários a nível respiratório, cardiovascular, mucosas, geniturinários, cutâneos e musculo-esqueléticos. Ocorreu morte por eventos cardiovasculares ( insuficiência cardíaca, AVC) em menos de 1% dos doentes, não estando estabelecida a

7 relação de causalidade. Foi notificada hipertensão. Foi ainda referida astenia (8%) e alopécia (3%). A sua frequência está aumentada m doentes que recebem Paraplatin em poliquimioterapia. Raramente foi referido síndroma urémico-hemolitico. Na farmacovigilância da pós-comercialização foi referido mal-estar geral, desidratação e estomatite. 4.9Sobredosagem Não se conhece nenhum antídoto para a dose excessiva de carboplatina. As complicações resultantes da sobredosagem estarão relacionadas com mielossupressão e com o compromisso das funções hepática e renal. O uso de doses mais altas do que as recomendadas foi associado a perda da visão. 5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Citotóxicos relacionados com alquilantes Código ATC: L01XA02 CARBOPLATIN A carboplatina é um fármaco antineoplásico com actividade demonstrada contra várias linhas celulares de murinos e do ser humano. As propriedades bioquímicas são semelhantes às da cisplatina, produzindo predominantemente pontes inter e intracatenárias no ADN. Doentes pediátricos: a segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas. 5.2Propriedades farmacocinéticas Em doentes com valores de depuração da creatinina > 60 ml/min, a carboplatina apresenta uma farmacocinética linear com a dose. O volume de distribuição aparente é 16L a depuração corporal total é 73 ml/min. As concentrações plasmáticas da carboplatina diminuem de uma forma bifásica com uma semi-vida média terminal de 3,0 h. A principal via de eliminação é a excreção renal. Os doentes com função renal normal eliminam nas 12 a 16 horas 70% da dose de carboplatina na urina. Em doentes com depuração da creatinina inferior a 60ml/min, a eliminação renal e total diminiu pelo que nestes doentes se devem reduzir as doses de Paraplatin (ver 4.2). Foi notificada uma variação de 3 a 4 vezes na depuração da carboplatina em doentes pediátricos. Tal como para os doentes adultos, os dados da literatura sugerem que a função renal pode contribuir para a variação na depuração de carboplatina. 5.3Dados de segurança pré-clínica

8 A carboplatina é mutagénica in vivo e in vitro e embora o seu potencial carcinogénico não tenha sido estudado, os fármacos com semelhante mecanismo de acção e mutagenicidade têm sido notificados como sendo carcinogénicos. 6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1Lista dos excipientes Água para injectáveis. 6.2Incompatibilidades O alumínio reage com a carboplatina causando a precipitação e/ou perda de potência. Na preparação ou administração da solução não se devem usar agulhas ou sistemas de administração IV com partes de alumínio que possam entrar em contacto com a carboplatina. 6.3Prazo de validade 30 meses. 6.4Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25ºC e proteger da luz. A solução de carboplatina após diluição é estável durante 8 horas a temperatura inferior a 25ºC ou 24 horas no frigorífico (4ºC). 6.5Natureza e conteúdo do recipiente Frasco para injectáveis de15 ml (contém 150 mg): emb. com 1 frasco para injectáveis. Frasco para injectáveis de 45 ml (contém 450 mg): emb. com 1 frasco para injectáveis. 6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento Preparação para administração intravenosa em perfusão: a solução de Paraplatin pode ser diluída com dextrose a 5% em água ou cloreto de sódio a 0,9% para se obter concentrações da ordem de 0,5 mg/ml. Para minimizar o risco de exposição dérmica, utilizar sempre luvas impermeáveis na manipulação de frascos contendo a solução injectável de Paraplatin. Estão incluídas as actividades de manipulação efectuadas em ambiente clínico, farmácias armazéns e nos locais de prestação de cuidados de saúde, bem como as actividades de desempacotamento e inspecção, transporte dentro de instalações e preparação e administração da dose. Devem ser considerados os procedimentos de manipulação e eliminação de fármacos anticancerosos.

9 7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A Edifício Fernão de Magalhães, Quinta da Fonte, Paço de Arco 8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Registo nº frasco para injectáveis de 15 ml (dose de 150 mg) Registo nº frasco para injectáveis de 45 ml (dose de 450 mg) 9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 23 Outubro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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