APROVADO EM INFARMED

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1 FOLHETO INFORMATIVO Faulplatin (Cisplatina) Nome do medicamento, apresentações e dosagens Faulplatin (Cisplatina) Faulplatin 10 mg/10 ml Embalagens com um frasco de 10 ml Faulplatin 50 mg/50 ml Embalagens com um frasco de 50 ml Faulplatin 100 mg/100 ml Embalagens com um frasco de 100 ml Composição qualitativa e quantitativa da substância activa Faulplatin contém 1mg/ml de cisplatina em água para preparações injectáveis Forma farmacêutica e dosagem Faulplatin apresenta-se na forma de solução injectável, aquosa, estéril, pronta a usar, nas dosagens de 10mg/10ml, 50mg/50ml e 100mg/100ml. Categoria fármaco-terapêutica Faulplatin pertence ao grupo Fármaco-Terapêutico XVII.1.b Antineoplásicos e imunomoduladores Citotóxicos relacionados com alquilantes. L01XA01 (classificação ATC) Titutlar da AIM: Mayne Pharma (Portugal), Lda. Rua Amália Rodrigues, Cascais Indicações terapêuticas Tumor metastático do testículo (a associação de Cisplatina, Vimblastina e Bleomicina considera-se altamente eficáz) Carcinoma metastático de células germinativas não seminomatosas Carcinoma refractário do ovário (estadio avançado) Carcinoma refractário da bexiga Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço Contra-indicações A cisplatina está contra-indicada em doentes com história de hipersensibilidade à cisplatina ou outros compostos de platina, na gravidez e/ou aleitamento e em doentes

2 com insuficiência renal. A cisplatina pode provocar reacções alérgicas em alguns doentes. Também o mesmo na gravidez e/ou aleitamento e em doentes com insuficiência renal. A cisplatina induz nefrotoxicidade, a qual é acumulativa. Deste modo está contraindicada em doentes com insuficiência renal. Deverão ser determinadas, antes de iniciar a terapêutica, a creatinina sérica, BUN e a depuração da creatinina, e monitorizadas durante todo o tratamento com cisplatina. A cisplatina está também contra-indicada em doentes com mielosupressão. Efeitos secundários Nefrotoxicidade: quando não foi utilizada hidratação prévia, foi encontrada toxicidade renal em um terço dos doentes a quem foi dado uma única dose de Cisplatina. Esta é detectada apenas durante a segunda semana após a administração e manifesta-se por elevações da ureia no plasma, da creatinina sérica e do ácido úrico sérico e/ou pela diminuição da clearance da creatinina. A toxicidade renal torna-se mais prolongada e severa após ciclos repetidos do fármaco.no entanto, a toxicidade renal pode ocorrer ainda que tenham sido utilizados estes procedimentos. Toxicidade ocular: após tratamento com Cisplatina têm sido reportados casos de nevrite óptica, edema papilar e cegueira cerebral. Após imediata descontinuação do tratamento, ocorrem normalmente melhorias e/ou total recuperação. Tem sido reportados casos de eprcepção das cores alteradas e visão desfocada após utilização de regimes de Cisplatina em doses elevadas ou acima das doses frequentemente recomendadas. Ototoxicidade: Verificou-se ototoxicidade em mais de 31% dos doentes tratados com dose única de 50mg/m 2 de Cisplatina, tendo-se apresentado mais severa nas crianças, e mais frequente e severa com doses repetidas. Deve efectuar-se uma monitorização cuidadosa antes de iniciar a terapêutica e antes das doses subsequentes de Cisplatina. Tinnitus unilateral ou bilateral, os quais são geralmente reversiveis, e/ou perca de audição na gama das frequências altas pode ocorrer. A incidência global das anomalias audio são de 24%, mas existem variações superiores. Estas anomalias geralmente aparecem dentro de 4 dias após administração do fármaco e consiste na perda de, pelo menos, 15 decibéis do limite do som puro. Hemotoxicidade: observa-se hemotoxicidade em cerca de 30% dos doentes tratados com cisplatina. Leucopenia e trombocitopenia são mais pronunciadas com doses elevadas. Pode ocorrer mielosupressão em doentes tratados com Cisplatina. Os nadir das plaquetas circulantes e leucócitos ocorre, geralmente, entre os dias (7,3 45) com recuperação da maioria dos doentes ao 39º dia (13 62). A leucopénia e a trombocitopénia são mais acentuadas com doses superiores a 50 mg/m 2. Aproximadamente com a mesma frequência ocorre anemia (baixa de hemoglobina superior a 2%), verificando-se esta mais tardiamente que a leucopénia e a

3 trombocitopénia. Não devem ser instituidas novas séries de tratamento sem que os valores de plaquetas subam até / mm 3 e os leucócitos a 4.000/mm 3. Em doentes com quimioterapia combinada que inclui cisplatina observa-se elevada incidência de anemia grave que requer transfusão de concentrados de células vermelhas. Anafilaxia: Reacçoes possivelmente secundárias à terapia de Cisplatina foram ocasionalmente reportadas em doentes que foram previamente expostos à Cisplatina. Constituem grupo especial de risco os doentes com antecedentes individuais e/ou familiares de atopia. Poucos minutos após a administração de Cisplatina pode ocorrer edema facial, espirros, taquicárdia, hipotensão e rush cutâneo de tipo urticariforme máculo-papular não específico. As reacções anafiláticas graves parecem ser controladas por adrenalina, corticosteróides ou anti-histamínicos por via I.V. Alterações dos electrólitos séricos: hipomagnesémia, hipocalcémia, hiponatrémia, hipocaliémia e hipofosfatémia foram reportadas ocorrer em doentes tratados com cisplatina e estaõ provavelmente relacionadas com danos tubulares renais. Geralmente, os níveis séricos normais de electrólitos são restaurados por administração suplementar de electrólitos e descontinuação da cisplatina. Também foi reportado sindroma inapropriada de hormona antidiurética. Hiperuricémia: pode ocorrer hiperuricémia em doentes sob tratamento com cisplatina que é consequência da nefrotoxicidade por ela induzida. A hiperuricémia é mais acentuada com doses superiores a 50 mg/m 2, ocorrendo as concentrações máximas entre 3-5 dias após a administração da cisplatina. O alopurinol reduz eficazmente os níveis de ácido úrico. Neurotoxicidade: geralmente caracterizada por neuropatias periféricas e parestesia das extremidades superiores e inferiores. Perda de gosto e tremores foram também reportados. As neuropatias resultantes do tratamento por cisplatina podem ocorrer após terapia prolongada; no entanto, sintomas neurológicos foram reportados ocorrer após uma dose única. A neuropatia pode progredir após paragem do tratamento. Toxicidade gastrointestinal: a Cisplatina provoca em quase todos os doentes náuseas e vómitos que começam geralmente em 1-4 horas após o tratamento, persistindo durante 24 horas. Anorexia, náusea e vómitos ocasionais, podendo persistir até uma semana. Outras toxicidades: raramente tem sido relatados casos de toxicidade vascualr coincidente com a utilização de cisplatina em associação com outros agentes antineoplásicos. Estes acsos podem incluir enfarte do miocárdio, AVC, microangiopatia trombótica (síndroma de urémia hemolitica) ou arterite cerebral. Foram também reportados a ocorrência de fenómenos de Raynaud's em doentes tratados com a associação de bleomicina, vimblastina com ou sem cisplatina. Pensa-se que a hipomagnesémia desenvolvida em simultâneo com o uso de cisplatina é um factor adicional, embora não essencial, associado com este efeito. No entanto, acausa deste fenómeno de Raynaud é actualmente desconhecida.

4 Outras toxicidades realtadas embora pouco frequentes são as anomalias cardíacas, incluindo taquicardia e arritmia e elevação da SGOT. Quaisquer efeitos adversos, não descritos neste folheto, que eventualmente ocorram, devem ser comunicados ao médico ou ao farmacêutico. Interacções medicamentosas e outras A cisplatina pode ser utilizada em combinação com outros citostáticos, com mecanismos de acção correspondentes. Em alguns casos pode ocorrer toxicidade auditiva. A nefrotoxicidade pode ser potenciada pelos antibióticos aminoglicosideos, quando administrada simultâneamente ou após 1-2 semanas de tratamento com Cisplatina (ex. Gentamiicna). O tratamento com fármacos ototóxicos, como os antibióticos aminoglicosideos ou diuréticos da ansa (ex.furosemida), pode aumentar o potencial ototóxico da Cisplatina, especialmente em relação às alterações da função renal. A ototoxicidade pode ser potenciada quando anteriormente foi efectuada radiação craneana, podendo estar relacionada com o pico plasmático da Cisplatina. Dados da literatura indicam que acisplatina pode reduzir a excreção renal da bleomicina e metotrexato (provavelmente devido à nefrotoxicidade induzida epla Cisplatina) e aumentar as respectivas toxicidades. Anti-epilépticos: em doentes a receber Cisplatina e fenitoína verificou-se que os níveis séricos da fenitoína podem ser menores. Isto provavelmente deve-se à redução da absorção e/ou aumento do metabolismo. Nestes doentes deve monitorizar-se os níveis da fenitoían no plasma, e proceder ao ajuste de dose. A Cisplatina interage com aluminio. Advertências e precauções especiais de utilização Este agente deverá somente ser administrado sob a direcção de oncologistas em unidades especializadas, sob condições permitindo monitorização e vigilância adequadas. O equipamento de suporte deve estar disponível para controlar reacções anafilácticas que possam ocorrer. A solução para perfusão não deve ser misturada com outros fármacos ou aditivos. Os antibióticos aminoglicosídeos podem potenciar a nefrotoxicidade cumulativa produzida pela Cisplatina. A creatinina sérica, a ureia plasmática ou a clearance da creatinina e os níveis de magnésio, sódio, potássio e cálcio, devem ser medidos antes do inicio da terapêutica, e antes de qualquer ciclo intermédio. A neurotoxicidade parece ser cumulativa. Antes de cada ciclo, deve ser estabelecida a ausência de sintomas de neuropatia periférica. A avaliação neurológica deve ser realizada regularmente (ver Efeitos Secundários) A cisplatina conduz a ototoxicidade cumulativa pelo que deverão ser efectuados testes audiométricos antes de iniciar a terapia e antes de cada ciclo subsequente do fármaco (ver Efeitos Indesejáveis)

5 Devem efectuar-se contagens sanguíneas semanalmente (ver Efeitos secundários) A função hepática deverá ser monitorizada periódicamente (Ver Efeitos Indesejáveis). Deve ser assegurada hidratação pré-tratamento e durante o tratamento de forma adequada; agentes como o manitol são administrados para minimizar os efeitos adversos da toxicidade renal. Como complemento, deve ser monitorizada a hidratação pós-tratamento e o output urinário. Ver item 6.6. O manuseamento de agentes antineoplásicos em geral, está desaconselhado às mulheres grávidas. Precauções especiais com a manipulação de citostáticos A cisplatina, só deve ser administrada por profissionais treinados na utilização segura de agentes citotóxicos. Como sucede com todos os agentes citotóxicos, o pessoal técnico deve estar devidamente protegido durante a manipulação da cisplatina (viseira, luvas e bata). Faulplatin solução para perfusão injectável, apresenta em relação à forma pó a vantagem de não necessitar reconstituição sendo, no entanto, aconselhável que a transferência para as seringas e frascos de soluções I.V. seja efectuada em áreas adequadas. O manuseamento de agentes antineoplásicos em geral, está desaconselhado às mulheres grávidas. Contaminação acidental No caso de contacto acidental da cisplatina com a pele ou os olhos, as áreas afectadas devem ser lavadas de imediato com grande quantidade de água ou solução salina isotónica. Para a possibilidade de surgirem picadas na pele pode-se utilizar um creme suave de protecção. No caso dos olhos serem afectados dever-se-á consultar o médico. No caso de derrame da solução deve-se pedir apoio a outro pessoal especializado que, com os respectivos cuidados de protecção, limpe as áreas contaminadas fazendo duas lavagens com água abundante e esponja própria para o efeito. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências. Após descontaminação devem-se colocar todas as soluções e esponjas em saco de plástico, que será selado e rotulado com a designação "DESPERDICIO CITOTÓXICO". Todas as seringas, frascos, materiais absorventes ou quaisquer outros materiais que tenham estado em contacto com a solução de cisplatina, devem ser colocados num saco e incinerados como acima se indica. Efeitos em grávidas, lactentes, crianças, idosos e doentes com patologias especiais

6 Uso na gravidez Não existem dados adequados do uso da Cisplatina na mulher grávida. A Cisplatina mostrou ser mutagénica na bactéria, e produz aberrações cromossómicas em tecidos de cultura de células animais e é teratogénica e embriotóxica no ratinho. A Cisplatina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que se justifique o benefício-risco. Uso na lactação Desconhece-se se a cisplatina é excretada através do leite materno. Para evitar os efeitos nocivos nos lactentes não se aconselha o aleitamento durante a terapêutica com Cisplatina. Relativamente à utilização em crianças, idosos e doentes com patologias especiais, ver "Posologia e modo de administração" Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável. O medicamento destina-se a uso exclusivamente hospitalar. Lista dos excipientes A Faulplatin solução injectável tem como excipiente o cloreto de sódio, manitol, e água para injectáveis. Não contém conservantes. Posologia e modo de administração Como agente terapêutico único a dose usual é de mg/m 2 em perfusão IV única cada 3-4 semanas, ou 15-20mg/m 2 em perfusão IV diária durante 5 dias cada 3-4 semanas. Hidratação pré-tratamento: os doentes devem ser adequadamente hidratados com 2 litros de uma destas duas soluções: - Cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 4% em solução salina 1/5 N (cloreto de sódio 0,18%), durante um periodo de 2 horas. Nos últimos 30 minutos de tratamento de hidratação, ou após, administrar gota a gota, 37,5 g de manitol (injecção de 375 ml a 10% de manitol). Tratamento: após pré-hidratação, administrar a perfusão de Cisplatina durante 1-2 horas. Foi sugerido que um tempo mais longo de perfusão, de 6 a 8 horas, poderia diminuir a toxicidade renal e gastro-intestinal. O recipiente com a solução deve ser coberto para proteger da luz. Hidratação pós-tratamento: continuar a hidratação I.V. com a finalidade de administrar outros 2 litros de solução injectável de cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 4%, em solução injectável de cloreto de sódio 0,18%, durante um periodo de 6 a 12 horas. Doentes com insuficiência renal: a cisplatina está contra-indicada em doentes com valores de creatinina sérica superiores a 0,2 mmol/litro. Não é aconselhável repetir o tratamento até a creatinina sérica atingir valores de 0,14 mmol/litro e/ou a urémia 9

7 mmol/litro. Crianças e idosos: não existem recomendações especiais. A dose deve ser calculada como atrás se indica. Via de administração A Faulplatin destina-se a ser administrada por perfusão intravenosa. A perfusão prepara-se adicionando a solução pronta de Cisplatina a 2 litros de solvente apropriado, ou seja, injectável B.P. de cloreto de sódio 0,9% ou solução salina de dextrose. A Faulplatin não contém conservantes pelo que as perfusões I.V., obtidas por diluição nas soluções acima mencionadas, devem ser utilizadas de imediato. Sobredosagem, sintomas e conduta de emergência A sobredosagem pode causar os efeitos tóxicos acima descritos mas a um nível mais exagerado. A hidratação e diurese osmótica podem ajudar a reduzir a toxicidade da cisplatina, se administraos imediatamente após a sobredosagem. As convulsões podem ser tratadas com anticonvulsivantes apropriados. A função renal, cardiovascular e contagem sanguínea devem ser monitorizadas diáriamente de forma a determinar o potencial de toxicidade nestes orgãos. Os níveis de magnésio sérico e cálcico devem ser cuidadosamente monitorizados, bem como os sintomas e sinais de irritabilidade muscular involuntária. Se se desenvolverem sintomas tetânicos, devem ser administrados suplementos de electrólitos, AS enzimas hepáticas séricas e o ácido úrico devem ser monitorizados diariamente após uma sobredosagem aguda. Se se desenvolver febre durante a mielosupressão prolongada deve ser utilizado um antibiótico que após o resultado da cultura (antibiograma) tenha a cobertura apropriada à situação. Estabilidade, prazo de validade O produto não contém qualquer agente antimicrobiano. A fim de reduzir a possibilidade de contaminação microbiológica deve-se iniciar a administração da perfusão logo após a sua preparação. A duração da perfusão não deve ser superior a 24 horas após a preparação. As soluções diluídas para perfusão, em determinadas concetrações, podem precipitar quando refrigeradas. Quando mantido na sua embalagem original, nas condições nela descritas, a Faulplatin é estável durante um período de 4 anos, até ao termo do prazo de validade. Tal como acontece com todos os medicamentos, aconselha-se a verificação do prazo de validade (VAL) inscrito na embalagem. Precauções particulares de conservação A Faulplatin, solução injectável deve ser conservada ao abrigo da luz, e temperaturas entre 15 e 25ºC (não guardar no frigorífico).

8 Tratamento de Resíduos: Após descontaminação devem-se colocar todas as soluções e esponjas em saco de plástico, que será selado e rotulado com a designação "DESPERDÍCIO CITOTÓXICO" e incinerado de acordo com as exigências (1000ºC). Todas as seringas, frascos, materiais absorventes ou quaisquer outros materiais que tenham estado em contacto com a solução de cisplatina devem ser colocados num saco e incinerados de acordo como acima se indica. Folheto revisto em: Jan./04