Ricardo Silva Pinho ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM TUMOR DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL MATRICULADOS NO INSTITUTO DE

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1 Ricardo Silva Pinho ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM TUMOR DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL MATRICULADOS NO INSTITUTO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências. SÃO PAULO 2010

2 Ricardo Silva Pinho ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES PEDIÁTRICOS COM TUMOR DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL MATRICULADOS NO INSTITUTO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências. Orientador: Prof. Dr. Luiz Celso Pereira Vilanova Co-orientador: Dr. Marcelo Masruha Rodrigues SÃO PAULO 2010

3 Ricardo Silva Pinho Estudo epidemiológico de pacientes pediátricos portadores de tumor do sistema nervoso central matriculados no Instituto de Oncologia Pediátrica. / Ricardo Silva Pinho -- São Paulo, xvi, 63 f. Tese (Mestrado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Neurologia e Neurociências. Epidemiological study of pediatric patients with central nervous system tumor assisted at the Institute of Pediatric Oncology 1. Tumor cerebral. 2. Criança. 3. Epidemiologia. 4. Tumor do sistema nervoso central. 5. Tumor na infância

4 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA Chefe do Departamento: Profa. Dr. Mirto Nelson Prandini Coordenador do Curso de Pós-graduação: Profa. Dra. Maria da Graça Naffah Mazzacoratti iii

5 Ricardo Silva Pinho ESTUDO EPIDEMIOLOGICO DE PACIENTES PEDIATRICOS PORTADORES DE TUMOR DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL MATRICULADOS NO INSTITUTO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA Presidente da banca: Prof. Dr. Luiz Celso Pereira Vilanova BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. Antônio Sérgio Petrilli Prof. Dra. Kátia Lin Dr. Domingos Sávio de Souza Vieira iv

6 Esta tese foi realizada no Setor de Neurologia Infantil do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina, durante o Curso de Pós-graduação em Neurologia e Neurociências. v

7 vi Dedicatória

8 Aos meus queridos pais, Mariostes (in memorian) e Edla, pelo amor e apoio incondicional em todos os momentos da minha vida. À minha querida esposa Patrícia Fernanda, pelo amor, incentivo e compreensão. Às minhas filhas, Catarina e Pamela, pela alegria de viver. Aos meus irmãos, Cláudia, Sérgio e Sylvia pela convivência em um ambiente descontraído e familiar. Vii

9 Agradecimentos - Ao Prof. Dr. Luiz Celso Pereira Vilanova, pela amizade, pelos conselhos e ensinamentos em neurologia infantil e pela oportunidade de crescimento profissional. - Ao Dr. Marcelo Masruha Rodrigues, pela amizade, pelos ensinamentos em neurologia infantil, por toda ajuda sempre recebida e pelo exemplo de estudo e dedicação à medicina. - A Dra. Nasjla Silva Sabá, que me orientou com muita paciência, ensinandome, com presteza, todos os seus conhecimentos em oncologia pediátrica, tornando muito mais suave, o árduo caminho que percorri. - A Dra. Solange Andreoni pela análise estatística e discussão dos dados estatísticos. - A Dra. Andréa Cappellano pela colaboração e empenho na realização deste trabalho. - Aos amigos Nilza, Elton e Urânia do serviço de arquivos médicos pela ajuda, paciência e confiança durante o período de convivência. - Ao amigo Arnaldo do centro de pesquisa clínica pelos ensinamentos em informática. - A todos os pais de crianças portadoras de tumor do sistema nervoso central que freqüentaram este instituto oncológico e assim puderam colaborar para a execução deste trabalho. viii

10 Sumário Dedicatória...vi Agradecimentos...viii Lista de tabelas...xi Lista de figuras...xii Lista de abreviaturas e símbolos...xiii Resumo...xv 1 INTRODUÇÃO Objetivos primários Objetivos secundários REVISÃO DA LITERATURA Epidemiologia dos principais tumores da infância Síndromes genéticas associadas aos tumores do SNC Esclerose tuberosa Neurofibromatose tipo Doença de Von-Hippel-Lindau Síndrome de Gorlin Síndrome de Li-Fraumeni Síndrome de Turcot MÉTODOS Casuística Critérios de inclusão Critérios de exclusão Desenho do estudo Aspectos éticos Análises estatísticas Instituição oncológica RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÒES...35 ix

11 7 ANEXOS REFERÊNCIAS...42 Abstract Bibliografia consultada x

12 Lista de tabelas Tabela 1. Tabela 2. Tabela 3. Tabela 4. Tabela 5. Distribuição topográfica dos tumores em relação á faixa etária...21 Distribuição dos tumores cerebrais na infância...22 Distribuição dos tumores medulares na infância...23 Síndromes associadas às neoplasias do SNC...25 Sinais e sintomas distribuídos por grupos etários...27 xi

13 Lista de Figuras Figura 1. Figura 2. Figura 3. Figura 4. Figura 5. Procedência dos pacientes matriculados no GRAACC/IOP...20 Distribuição dos principais tumores com as mais variadas faixas etárias...24 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC na instituição...29 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC em relação ao intervalo dos sintomas...30 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC em relação ao compartimento cerebral...31 xii

14 Lista de abreviaturas e símbolos AA B-HCG astrocitoma anaplásico do inglês beta-human chorionic gonadotropin, gonadotrofina coriônica humana beta DNA EEG ET EUA GBM do inglês deoxyribonucleic acid, ácido desoxirribonucléico eletroencefalograma esclerose tuberosa Estados Unidos da América glioblastoma multiforme GENE NF1 do inglês neurofibromin1 gene GRAACC grupo de apoio à criança e ao adolescente com câncer IOP instituto de oncologia pediátrica NF1 neurofibromatose tipo 1 OMS ONG s PNET RM SLF SNBC SNC SPSS SV40 organização mundial de saúde organizações não governamentais do inglês primitive neuroectodermal tumor, tumor neuroectodémico primitivo ressonância magnética síndrome de Li-Fraumeni síndrome do nevo basocelular sistema nervoso central do inglês statistical package for the social science do inglês vacuolating virus xiii

15 TC TCG TCGNG tomografia computadorizada tumores de células germinativas tumores de células germinativas não germinomas TP53 do inglês tumor protein 53 TSC1 TSC2 do inglês tuberous sclerosis protein 1 or hamartin, gene da do inglês tuberous sclerosis protein 2 or tuberin UNIFESP universidade federal de São Paulo USG VHL ultrassonografia Von-Hippel-Lindau xiv

16 Resumo Objetivo: Determinar a epidemiologia dos tumores primários do sistema nervoso central em pacientes pediátricos numa instituição oncológica brasileira. Métodos: Analisamos retrospectivamente 741 prontuários (415 homens e 326 mulheres) de pacientes com idade inferior a 21 anos, com diagnóstico de tumor do SNC de acordo com os critérios da OMS (Organização Mundial da Saúde) no período entre Distribuição por idade e sexo, topografia, sinais e sintomas clínicos, intervalo dos sintomas e classificação dos tumores foram avaliados. Pacientes com diagnóstico clínico/radiológico foram incluídos. Pacientes com idade superior a 22 anos ou que na triagem oncológica foram descartados neoplasia do SNC foram excluídos. Resultados: Setecentos e quarenta e um pacientes portadores de tumor do sistema nervoso central (SNC) foram revisados, sendo que 75% apresentavam diagnóstico histológico. O sexo masculino foi o mais prevalente (56%). Em crianças abaixo dos três anos de idade, o compartimento supratentorial predominou (51,3%). O astrocitoma foi o tumor mais freqüente (39,9%) seguido do meduloblastoma (14,0%), craniofaringioma (10,4%) e ependimoma (6,9%). A cefaléia foi o sintoma mais comum e o intervalo dos sintomas variou de 1 a 5010 dias. Aproximadamente 4% dos pacientes tinham síndromes genéticas associadas. Conclusões: Os autores analisaram uma série de pacientes pediátricos com tumores do sistema nervoso central em um hospital brasileiro de referência. Embora não seja um estudo populacional e possa ter viés seletivo, nossos dados podem ser representativos da nossa população. xv

17 1. INTRODUÇÃO Os tumores do sistema nervoso central (SNC) compõem o mais freqüente grupo de neoplasias sólidas malignas na faixa pediátrica. Representam cerca de 20% de todos os tumores nas crianças abaixo de 15 anos de idade (1-5). A incidência dos tumores do SNC na infância varia entre países, bem como os tipos, localizações e a idade de surgimento dos primeiros sintomas. Nos Estados Unidos ela é estimada em 4.61/ crianças abaixo dos 15 anos. Na Europa é de 2.99/ e na Ásia é em torno de 2.23/ (6,7). Sabe-se que a exposição à radiação ionizante está relacionada a uma maior incidência de tumores do SNC. No passado, após tratamento da tinea capitis com radiação ionizante, em baixas doses, houve um risco aumentado para desenvolvimento de tumores cerebrais na idade adulta, nas pessoas que receberam esta forma de tratamento. A possibilidade de ocorrência de neoplasias secundárias com localização em SNC em crianças, anteriormente irradiadas, na região craniana, quer por um tumor prévio, quer profilaticamente, é preocupante. Já se observou incidência significativamente maior de neoplasias do SNC nos pacientes, com leucemia linfocítica aguda, submetidos à radioterapia craniana (8). O vírus pode contribuir para o desenvolvimento de neoplasias. Há evidências entre associação de tumores do SNC e agentes virais. Observou-se em um estudo epidemiológico nos Estados Unidos, uma maior incidência de meduloblastoma entre crianças nascidas em um período onde houve exposição de gestantes à vacina antipoliomielite contaminada com o papovavírus SV40, sabidamente oncogênicos em animais. O papel exato deste ou de outros agentes virais na epidemiologia dos tumores cerebrais ainda é objeto de pesquisa (8). A caracterização dos tumores tem se beneficiado do uso de anticorpos monoclonais para melhor caracterização dos tipos histológicos. Marcadores imunohistoquímicos para diversas linhagens celulares permitem diferenciar neoplasias que anteriormente consistiam em um problema diagnóstico para o patologista.

18 2 Além da identificação morfológica tradicional da anaplasia, necrose, atipia nuclear, e proliferação vascular como indicadores de mau prognóstico, a análise da ploidia do DNA e dos índices de proliferação celular tem despertado interesse, na tentativa de se prever o comportamento da neoplasia pela atividade das células em divisão. Em 2007, a Organização Mundial de Saúde (OMS), alterou a versão da classificação dos tumores do sistema nervoso central de Várias entidades foram incluídas na classificação, glioma angiocentrico, tumor glioneural papilar, tumor glioneural do quarto ventrículo, tumor papilar da região pineal e pituicitoma (9). O intervalo dos sintomas é definido como o período de tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico. O intervalo dos sintomas prolongados está associado aos tumores de baixo grau, crises epilépticas, sintomas endócrinos e a idade do diagnóstico (crianças maiores de três anos) (2). Tumores agressivos, de crescimento rápido (gliomas de alto grau, meduloblastoma, tumores de células germinativas e teratóide/rabdóide) têm intervalo menor quando comparados aos de crescimento lento (astrocitoma pilocítico, craniofaringioma) (2). Algumas síndromes genéticas podem estar associadas com tumores do SNC, como por exemplo, neurofibromatose tipo I (glioma de vias ópticas), neurofibromatose tipo II (schwanoma), esclerose tuberosa (astrocitomas subependimários), síndrome de Sturge-Weber (hemangiomas), doença de Von Hippel-Lindau (hemangioblastoma), Síndrome de Gorlin e Turcot (meduloblastoma) e Síndrome de Li-Fraumeni (astrocitomas) (6).

19 3 1.1 Objetivos Objetivos primários O objetivo primário é fazer um estudo epidemiológico dos pacientes com tumor do sistema nervoso central, matriculados no IOP (Instituto de Oncologia Pediátrica) / GRAACC (Grupo de Apoio à Criança e ao Adolescente com Câncer) / UNIFESP (Universidade Federal de São Paulo) no período de 06 de março de 1989 a 30 de Dezembro de Objetivos secundários tumor. Avaliação dos sintomas e sinais clínicos de acordo com a localização do Mensurar intervalo dos sintomas. Avaliar a curva de sobrevida da instituição oncológica

20 4 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Epidemiologia dos principais tumores da infância O primeiro tratamento bem sucedido de um tumor cerebral pediátrico ocorreu por volta de O doutor William Macewen, um cirurgião escocês, foi o primeiro a realizar uma cirurgia intracraniana numa adolescente de 14 anos para ressecar um meningioma. Após a morte da paciente, oito anos depois, nenhum tumor foi encontrado na autopsia demonstrando que a cura seria possível (10,11). O astrocitoma é o mais comum dos tumores do SNC na infância. Compreende 56% em crianças menores de quinze anos de idade. Do ponto de vista terapêutico pode ser classificado em astrocitoma de baixo grau, glioma de vias ópticas, astrocitomas de alto grau e glioma do tronco cerebral (focal ou difuso) (10,12). Os astrocitomas de baixo grau são denominados de grau I e grau II pela OMS. São os mais comuns dentre os gliomas. Os de Grau I se dividem em pilocítico e subependimal de células gigantes. Os de grau II são subdivididos em astrocitomas difusos (fibrilar, gemistocístico e protoplásmico), xantoastrocitoma pleomórfico e o oligoastrocitoma misto. O cerebelo representa 15-25% do local de todos os astrocitomas de baixo grau. Também ocorrem no tálamo, hipotálamo, gânglios da base, hemisfério cerebral, vias ópticas, tronco e medula espinhal. Pode ser encontrado em pacientes portadores de neurofibromatose tipo I e na esclerose tuberosa. A sintomatologia varia com a topografia lesional. O principal tratamento recomendado é a cirurgia. Quando a topografia não permitir, faz-se necessário o uso de quimioterapia. Há relatos de regressão tumoral sem tratamento (10-13). Os gliomas de vias ópticas correspondem a 6% dos tumores cerebrais pediátricos. Ocorre em crianças menores de doze anos e a maioria desses tumores envolve o quiasma e/ou hipotálamo. Vinte por cento dos pacientes portadores de neurofibromatose tipo I desenvolverão gliomas das vias ópticas predominantemente astrocitoma pilocítico e por isso a biópsia não estaria indicada. Os tumores das vias ópticas podem causar perda visual, estrabismo, proptose e nistagmo. Sua extensão para o hipotálamo pode cursar com distúrbios endócrinos inclusive puberdade precoce. A imagem é similar ao glioma de baixo grau. Geralmente são lesões limitadas. O tratamento com quimioterapia está indicado quando há progressão da lesão e a

21 5 radioterapia, em crianças maiores, quando não ocorrer resposta à quimioterapia (10, 11,14). Os astrocitomas de alto grau (grau III e IV pela OMS) correspondem a 15% de todos os tumores pediátricos. O glioblastoma multiforme (GBM) é menos comum que o astrocitoma anaplásico (AA) e representa 2,8% dos tumores cerebrais em crianças abaixo de 15 anos. A incidência difere da localização do tumor. Em crianças mais jovens a incidência varia de 3-11%. O AA e o GBM somam 25% de todos os gliomas corticais na infância. Os gliomas de alto grau cerebelar não somam 5% dos gliomas cerebelares. Os sintomas variam de acordo com a topografia lesional. O tratamento inicial é feito com ressecção cirúrgica seguido de quimioterapia e radioterapia (13). Os tumores do tronco cerebral ocorrem em 10-20% de toda a população pediátrica e o glioma difuso da ponte representa 80% de todos os tumores do tronco cerebral. O pico de incidência varia de 5 a 10 anos de idade. Histologicamente, a grande maioria dos tumores difusos da ponte é fibrilar (grau II) ou anaplásico / GBM (Grau III / IV). Os achados clínicos mais comuns são fraqueza e alterações de nervos cranianos progressivas. A imagem mostra uma ponte alargada com características similares aos astrocitomas de alto grau. O diagnóstico pode ser feito pela história clinica e achados de imagem. O tratamento é feito com radioterapia local, que melhora inicialmente, mas após 18 meses a progressão é inevitável (13-15). O meduloblastoma compreende aproximadamente 20% de todos os tumores do SNC ocorrendo em pacientes menores que 18 anos de idade. É representado como segunda neoplasia maligna da infância após leucemia. O tumor pode ocorrer em lactentes no primeiro ano de vida com relato de maior agressividade e propensão à disseminação. A média de idade é de quatro anos e o seu pico ao diagnóstico ocorre aos sete anos. A razão entre homens e mulheres é de 1,5:1. Sua topografia é 75% no vêrmis cerebelar. Sinais e sintomas clínicos são caracterizados por cefaléia, náusea, vômitos e alteração da marcha (hipertensão intracraniana). A ressonância magnética de crânio evidencia uma massa em linha média cerebelar com realce irregular e restrição à difusão. A hidrocefalia está presente em 95% dos casos. O estadiamento deverá ser feito ao diagnóstico com RM de crânio e coluna total e o estudo do líquor para pesquisa de células neoplásicas. O tratamento consiste em ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia em crianças maiores que três anos (10,11,16,17,18). O ependimoma representa 5 a 10% de todos os tumores na infância. A incidência anual varia entre 0,2 a 0,3/ crianças. Correspondem aproximadamente 30%

22 6 dos tumores nas crianças abaixo de três anos de idade. A média de idade ao diagnóstico varia entre quatro aos seis anos. È o terceiro tumor mais comum na faixa etária pediátrica, seguido do astrocitoma e meduloblastoma, respectivamente. A razão entre homens e mulheres é de 2:1. È predominantemente infratentorial (70%). Originase do assoalho ependimal do quarto ventrículo em direção ao forâmen de Luschka ou Magendie. Sinais e sintomas clínicos são caracterizados por cefaléia, náusea, vômitos e alteração da marcha (hipertensão intracraniana). Sinais piramidais focais podem ocorrer quando o tumor comprime o trato cortico-espinhal. A ressonância magnética de crânio evidencia uma massa em quarto ventrículo com extensão tumoral através do forame de Lushka. O realce geralmente é irregular. O tratamento consiste em ressecção cirúrgica e radioterapia em crianças maiores que três anos. Abaixo desta idade é indicada a quimioterapia adjuvante (10,11,17,18). O craniofaringioma representa 5-10% de todos os tumores pediátricos e 50% de todos os tumores da região selar/supraselar. Existem dois fenótipos histológicos, o tumor adamantinomatoso, comum em crianças pela bolsa de Rathke remanescente e o tipo papilar escamoso devido à metaplasia celular que ocorre em idosos entre 65 e 74 anos. A incidência anual varia entre 0,13 a 2/ Existe uma distribuição bimodal com um pico de incidência na infância entre cinco e catorze anos. A razão entre homens e mulheres é de aproximadamente 1:1. Os sintomas ao diagnóstico são caracterizados pela disfunção endócrina (baixa estatura, hipotireoidismo, hipotensão ortostática, diabetes insípidus, amenorréia e puberdade precoce), distúrbio visual (hemianopsia bitemporal, atrofia óptica e escotomas) e sinais de hipertensão intracraniana (cefaléia, náusea, vômitos e alteração da marcha) quando o forâmen de Monro, o terceiro ventrículo ou o aqueduto de Sylvius for obstruído. Na imagem, se caracteriza pela massa sólida e cística calcificada na região selar/supraselar. O tratamento consiste em quimioterapia intracística com alfa-interferon ou bleomicina, ressecção cirúrgica desde que não haja comorbidades e radioterapia em alguns casos. O manejo das anormalidades endócrinas, visuais e neurológicas deverá ser feito com equipe multidiscilplinar (11,19). Os tumores de células germinativas (TCG) representam 0,3 a 3,4% dos tumores pediátricos do SNC no ocidente e 11% nos países orientais, variando de acordo com a geografia. São classificados em germinomas e não germinomas (carcinoma embrionário, coriocarcinoma, teratomas maduro e imaturo e TCG mistos). Os germinomas ocorrem em 50-70% dos TCG. O pico de incidência varia entre dez a doze

23 7 anos de idade. Os tumores de células germinativas não germinomas (TCGNG) ocorrem em crianças mais jovens e os germinomas puros em crianças mais velhas. Existe uma predominância do sexo masculino numa razão de 2,5:1. São encontrados na região pineal e/ou na região selar/supra-selar. A razão entre a região pineal e a selar/supraselar é de 2:1, mas 5 a 10% dos pacientes podem apresentar nódulos em ambas as regiões. A apresentação clínica depende do tamanho e da localização do tumor. Na região pineal pode ocorrer hidrocefalia e na região selar/supra-selar anormalidades endócrinas. O diagnóstico é feito com RM de crânio e marcadores bioquímicos. A elevação da fosfatase alcalina placentária humana sugere germinoma e a elevação da gonadotrofina coriônica humana beta (B-HCG) e alfa-fetoproteina TCGNG. Os germinomas são radiossensíveis e em 90% dos casos há remissão do tumor. Nos TCGNG são necessários radioterapia e quimioterapia. A cirurgia é indicada para resolução da hidrocefalia (terceiro ventriculostomia ou derivação ventrículo peritoneal), teratomas ou em doença residual. Taxa de sobrevida em cinco anos é de 90% nos germinomas e de 20-50% nos TCGNG (10,20,21). Os tumores do plexo coróide representam 1-5 % de todos os tumores pediátricos. São atualmente classificados em dois grandes grupos, papiloma e carcinoma, que se distinguem pelas características histológicas. Radiologicamente, ambos são similares. O papiloma de plexo coróide causa hidrocefalia importante devido a sua localização intraventricular aumentando a produção liquórica e bloqueando a absorção deste. São diagnosticados intra-útero ao realizar USG pré-natal. São encontrados nos ventrículos laterais e podem ser bilaterais. Em crianças mais velhas e em adultos estes são mais encontrados no quarto ventrículo. O tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica. O carcinoma de plexo coróide invade o parênquima cerebral por contigüidade. O intervalo dos sintomas é mais precoce. O tratamento é feito por ressecção cirúrgica, seguido de quimioterapia e radioterapia caso ressecção seja subtotal (14,15). O tumor teratóide/rabdóide atípico do SNC é raro e foi reconhecido e descrito na década de 80. A real incidência não é bem conhecida, porém aproximadamente 200 casos têm sido relatados na literatura. Antes do reconhecimento imunohistoquímico esse tumor foi falsamente diagnosticado como tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), meduloblastoma e tumores de plexo coróide. Dois terços dos casos são diagnosticados antes dos três anos de idade. Cinqüenta e dois por cento ocorrem na fossa posterior, trinta e nove por cento supratentorial e cinco por cento na região pineal. Os achados radiológicos como a tomografia de crânio (TC) e ressonância magnética

24 8 (RM) de crânio incluem massa cístico sólida com realce pós gadolíneo da porção sólida (padrão inespecífico). O diagnóstico diferencial radiológico inclui PNET, ependimoma, teratoma e tumor de plexo coróide. O tratamento é feito com cirurgia, quimioterapia agressiva e radioterapia em crianças acima de 3 anos de idade (14,15, 22). Os tumores da medula espinhal representam menos de 10% de todos os tumores do SNC pediátrico. Os astrocitomas e ependimomas são os mais comuns. Os pacientes com NF1 estão mais propensos a desenvolver astrocitomas intramedular e estão em alto risco para compressão medular extrínseca por neurofibroma. Há certa dificuldade do diagnóstico precoce nos tumores medulares. Nas crianças mais jovens o atraso motor pode ser inespecífico assim como a avaliação da marcha e da sensibilidade em crianças maiores. Nos gliomas de baixo grau a imagem revela área hipointensa com aumento focal irregular. Nos ependimomas esse aumento é circunscrito. O astrocitoma medular de baixo grau pode ser tratado com ressecção cirúrgica total (laminectomia), quando a mesma for parcial complementar o tratamento com quimioterapia e radioterapia em crianças maiores (14,23). 2.2 Síndromes genéticas associadas aos tumores do SNC Esclerose tuberosa ET é uma doença autossômica dominante caracterizada pela diferenciação e proliferação celular que envolve múltiplos órgãos (24). Inicialmente descrita no SNC por Bourneville, em 1880, o acometimento sistêmico fora demonstrado por Vogt et al. no seu clássico estudo da tríade retardo mental, epilepsia e adenomas sebáceos. É uma das facomatoses mais freqüentes da prática médica, sendo superado em freqüência apenas pela neurofibromatose tipo 1. Uma historia familiar para ET é freqüentemente observada, embora uma mutação genética espontânea possa ocorrer em 65% - 75% dos casos. Dois genes são implicados na doença o TSC1 e TSC2. Em 1998, os critérios diagnósticos para o complexo ET foi revisado na conferência internacional em Annapolis, Maryland (24,25). O diagnóstico da ET é confirmado quando pelo menos 2 critérios maiores ou 1 maior e 2 menores estiverem presentes. É considerado ET provável quando 1 critério maior e 1 menor estiverem presentes. Possível quando 1 critério maior ou 2 ou mais critérios menores estiverem presentes. Os Critérios maiores incluem manifestações de

25 9 pele como angiofibroma facial, fibroma ungueal, mais que três máculas hipocrômicas, e placas de Chagrém; Lesões cerebrais e oculares como túberes corticais, nódulos subependimários, astrocitomas de células gigantes subependimárias, hamartomas nodulares múltiplos de retina e tumores em outros órgãos como rabdomioma cardíaco, linfangioleiomiomatose e angiomiolipoma renal. Os Critérios menores incluem pólipos retais, covas em esmaltes dentários, cistos ósseos, fibromas gengivais, lesões de pele em confete, cistos renais múltiplos e defeitos da migração neuronal. Os critérios de 1998 não incluem sintomas como crises epilépticas e retardo mental devido ao fenômeno chamado de contagem dupla (24). Apesar da disponibilidade do teste genético para diagnóstico, os critérios clínicos ainda são úteis porque são rápidos, precisos e baratos. Os testes genéticos têm um falso negativo em torno de 20% e sua especificidade é em torno de 98%. As manifestações neurológicas da ET variam desde sintomatologia leve, praticamente inexistente, até quadros extremamente graves com seqüelas irreversíveis. Há ampla variação sintomatológica tanto dentro de uma só família, como se forem comparadas famílias diferentes. O sintoma neurológico mais comumente encontrado é a crise epilética, porém, outras manifestações podem ser vistas como o retardo mental ou a hidrocefalia secundária ao crescimento de astrocitoma subependimal de células gigantes. Salienta-se que a incidência do retardo mental é baixa quando há ausência de episódio de crise epilética. O transtorno do espectro autista pode estar presente em alguns pacientes (26,27). As crises epilépticas ocorrem em torno de 92% dos pacientes com ET e são mais comuns no primeiro ano de vida. Quando presentes estão associados a um pior prognóstico cognitivo. Todos os tipos de crises epilépticas podem ser encontrados exceto as crises de ausência atípicas. Representa 25% dos casos dos espasmos infantis. O tratamento é feito com drogas anti-epilépticas inclusive a vigabatrina nos casos da Síndrome de West. A cirurgia de epilepsia só está indicada em pacientes com comprovação de túberes dominantes, através do Vídeo-EEG (26,28). Manifestações não neurológicas compreendem achados dentários, cardíacos, pulmonares e renais. A presença de covas dentárias ocorre em 100% dos dentes permanentes e os fibromas gengivais em torno de 60%. Por isso, todos pacientes portadores de ET deverão fazer acompanhamento odontológico.

26 10 Os sintomas cardíacos incluem taquicardia e fibrilação ventricular, arritmia, bradicardia e bloqueio cardíaco. Nos tumores cardíacos não obstrutivos é necessário uso de medicação, porém a cirurgia não está indicada pela regressão espontânea ao longo dos anos. Os angiomiolipomas renais ocorrem em 5% a 8% dos pacientes. Embora não sejam malignos eles podem crescer e destruir o tecido renal, causando hematúria, hipertensão e falência renal. Tratamento inclui observação, embolização e nefrectomia parcial ou total. As manifestações pulmonares ocorrem devido à linfangioleiomiomatoses, cistos multifocais e hiperplasia pneumocitica micronodular multifocal. Os sintomas clínicos são dispnéia, tosse, hemoptise, pneumotórax recorrentes obstrução linfática e adenopatia hilar e retroperitonial. O tratamento cirúrgico nem sempre está indicado (25-29). O tratamento com inibidores da rapamicina são eficientes em algumas das manifestações clínicas do complexo ET (24) Neurofibromatose tipo 1 A NF1 é uma doença progressiva causada pela mutação do gene NF1, um gene supressor tumoral que regula a proliferação celular (30). Tem incidência de 1 em nativivos e é uma doença autossômica dominante com penetrância completa. Além disso, apresenta expressividade variável, entre diferentes famílias, entre diferentes indivíduos de uma mesma família e entre diferentes segmentos de um mesmo indivíduo. Geralmente crianças abaixo de dez anos de idade são mais susceptíveis a apresentarem tumor do SNC (30,31). Entre as manifestações clínicas principais estão manchas ovóides de cor uniforme café-com-leite e margens bem definidas, sardas inguinais e axilares, que têm entre 1 mm e 3mm de diâmetro e ocorrem agrupadas geralmente em regiões de superposição de pele. Os neurofibromas são tumores da bainha dos nervos periféricos e podem ser discretos ou plexiformes. Os neurofibromas discretos são massas focais bem definidas que normalmente aparecem na puberdade e podem estar associados a prurido. Podem ser classificados como cutâneos ou subcutâneos. Os plexiformes envolvem múltiplos fascículos ou ramos de nervos e podem crescer exageradamente, apresentando degeneração maligna e tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (30).

27 11 Os nódulos de Lisch são hamartomas pigmentados na íris, geralmente bilaterais e aparecem após os dez anos, sem causar comprometimento da visão, e com a detecção feita por lâmpada de fenda. Os gliomas ópticos são classificados como astrocitomas pilocíticos grau I (WHO), normalmente benignos e indolentes. Pico de incidência aos seis anos. As lesões ósseas características são escoliose displástica, pseudo-artroses tibial e fibromas ossificantes (30). Para que o diagnóstico seja feito, o paciente deve apresentar dois ou mais dos critérios desenvolvidos pelo Consensus Development Conference (1988). Esses critérios têm alta sensibilidade e especificidade em adultos (31,33). CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Seis ou mais manchas café-com-leite maiores que 5mm em indivíduos pré-puberais ou maiores que 15mm depois da puberdade; Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes; Sardas axilares ou inguinais; Tumor na via óptica; Dois ou mais nódulos de Lisch; Lesão óssea característica; Um parente de primeiro grau afetado (que apresente dois dos critérios acima). Outras alterações neurológicas incluem déficit cognitivo, alterações de coordenação motora, alterações de comportamento, cefaléia, epilepsia, estenose de aqueduto, alterações cerebrovasculares e que aparecem na ressonância magnética de encéfalo, sem apresentar efeito de massa ou realce após contraste. Alterações esqueléticas podem incluir também: baixa estatura, macrocefalia, deformidade esternal, displasias vertebrais, displasia da asa do esfenóide e displasias craniofaciais (31,32). Entre as alterações cardiológicas estão hipertensão arterial sistêmica idiopática ou relacionada com feocromocitoma ou estenose da artéria renal por neurofibroma, cardiopatias congênitas e vasculopatias. As alterações endócrinas

28 12 mais comuns são as puberais (puberdade precoce ou tardia) e a exacerbação da doença durante a gravidez. (31) A NF1 é uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer e entre as neoplasias mais comuns estão os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos, que devem ser suspeitados quando há dor ou alteração de tamanho ou consistência de um neurofibroma plexiforme. O tratamento é cirúrgico (30,32). Os gliomas não-ópticos, quando ocorrem, têm risco de malignização maior do que o da população em geral (31). Também é comum a ocorrência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemias e linfomas não-hodgkin. Os feocromocitomas têm forte associação com NF1, geralmente acometem as adrenais de indivíduos adultos e são bilaterais em 10% dos casos e malignos em 10%. Podem causar HAS, sudorese, taquicardia, vertigens. O aumento da epinefrina está associado à HAS intermitente e ao aumento de norepinefrina. Outros tumores que ocorrem associados à NF1 são carcinóides, rabdomiossarcomas, tumores da crista neural e tumor de Wilms (30). O gene da neurofibromatose está no cromossomo 17q11.2 e tem alta taxa de mutações novas (33). O acompanhamento de um paciente com NF1 deve incluir história familiar, avaliação oftalmológica, radiografia de esqueleto, ultrassonografia de abdome e, em casos especiais, tomografia computadorizada de crânio e triagem para feocromocitoma. Deve ser anual para adultos e semestrais para crianças, realizado por uma equipe multidisciplinar familiarizada com a história natural da doença (31) Doença de Von Hippel-Lindau A doença de Von- Hippel-Lindau (VHL) foi descrita por Von Hippel em 1911 e por Lindau em Melmon e Rosen estabeleceram a noção da doença em 1964 (34). É um distúrbio caracterizado pelo desenvolvimento de vários tumores benignos e malignos. Os principais tumores são hemangioblastoma do SNC, hemangioblastoma de retina, feocromocitoma, carcinomas de células renais, cistos renais, cisto adenoma pancreático e tumores neuroendócrinos. O

29 13 gene supressor do tumor VHL está localizado no cromossomo 3p O gene foi identificado em 1993 por Latif et al. através da clonagem posicional. Os critérios clínicos para o diagnóstico da doença de VHL são: 1- Pacientes com uma história familiar de hemangioblastoma do SNC ou hemangioblastoma de retina, carcinoma de células renais, feocromocitoma ou cisto adenoma ependimal; 2- Pacientes sem uma historia familiar de doença de VHL, mas que apresente hemangioblastoma do SNC ou hemangioblastoma de retina em combinação com outros tumores como carcinoma de células renais, feocromocitoma ou cisto adenoma ependimal (34,35). São classificados de acordo com as manifestações clínicas: VHL tipo1 (presença de hemangiblastoma do SNC, hemangioblastoma de retina e carcinoma de células renais); VHL tipo 2A (hemangiblastoma do SNC, hemangioblastoma de retina, feocromocitoma e tumor pancreático); VHL tipo 2B (hemangiblastoma do SNC, hemangioblastoma de retina, carcinoma de células renais, feocromocitoma e tumor pancreático); VHL tipo 2C (feocromocitoma) (34). A topografia mais comum é no cerebelo e na medula espinhal. Os sintomas variam de acordo com a topografia lesional (cefaléia, dor em região dorsal, tontura, fraqueza e perda de equilíbrio). O diagnóstico é feito pela ressonância magnética de crânio e coluna. O tratamento é cirúrgico (34) Síndrome de Gorlin A Síndrome do Nevo Basocelular (SNBC) ou Síndrome de Gorlin é uma síndrome hereditária de transmissão autossômica dominante, de alta penetrância e de expressividade variável, caracterizada pela mutação do gene patch um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 9q22.31 (36,37). A prevalência estimada é de 1/ e 1/ pessoas (38). O primeiro relato foi feito por Jarish, em 1894, mas suas manifestações foram claramente definidas por Gorlin e Goltz em Os pacientes afetados pela SNBC apresentam múltiplas anormalidades orgânicas, associado com surgimento de nevos basocelulares em idade precoce e de meduloblastomas (36). O diagnóstico da SNBC é realizado com base nos achados da síndrome, sendo firmado na presença de 2 critérios maiores ou de 1 critério maior e 2 menores.

30 14 Os Critérios maiores são: dois carcinomas basocelulares ou um carcinoma basocelular em pacientes abaixo de vinte anos; Queratocisto odontogênico de mandíbula confirmado por histologia; Três ou mais depressões palmares ou plantares; Calcificação bilaminar da foice cerebral; Costelas bífidas ou fundidas; Parente de primeiro grau com a síndrome. Os critérios menores são: Meduloblastoma desmoplásico; Macrocefalia; Malformações congênitas como lábio/palato fendido, polidactilia e hipertelorismo; Anormalidades esqueléticas como sindactilia, cifoescoliose, deformidade de Springel, protuberância frontal e temporal; Anormalidades radiológicas como hemivértebra, corpo vertebrais fundidos, defeitos das mãos e pés; Fibroma ovariano. O tratamento envolve manejo de equipe multidisciplinar (36-39) Síndrome de Li-Fraumeni A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) caracteriza-se por mutações na linhagem germinativa, principalmente no gene TP53 (40). Em 1975, Fraumeni et al. descreveram uma família com uma prole de nove adultos em que quatro morreram de leucemia linfocítica ou linfoma histiocítico e um morreu de macroglobulinemia de Waldenstrom complicada por adenocarcinoma de pulmão. Na geração subseqüente uma pessoa morreu de doença de Hodgkin. Quatro das nove pessoas saudáveis da família apresentam transformações linfocitárias com fitohemaglutinina e três desses tiveram elevação policlonal de IgM (41). Lee e Berstein sugerem que esse gene funcione como um guardião do genoma, evitando a proliferação de uma célula que tenha um dano genético (42). Essas alterações gênicas proporcionam uma alta taxa de tumores malignos na infância e em adultos jovens. Embora a mutação hereditária no TP53 seja muito rara nos diferentes cânceres humanos, ela tem sido freqüentemente detectada na LFS. As mutações do gene supressor de tumor TP53 em células germinativas têm sido demonstradas em 70% das famílias com diagnóstico clínico de LFS (42) A mutação do TP53, que é a mais freqüente alteração genética detectada nos cânceres humanos, inativa as funções regulatórias de crescimento celular, causa a perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma função promotora do tumor, com a ativação de genes envolvidos na proliferação celular, no aumento da sobrevida da célula e na angiogênese. Clinicamente essa síndrome afeta crianças e adultos jovens caracterizando-se por um grande

31 15 espectro de tumores, incluindo tumores de partes moles, sarcomas ósseos, tumores de cérebro, da adrenal e de mama pré-menopausa. O diagnóstico clínico se faz através de critérios que relacionam o número de neoplasias, a idade em que surgem, os tipos e a distribuição dessas dentro da família. A LFS está relacionada a uma alta taxa de morbimortalidade em conseqüência das diferentes localizações das neoplasias e das repercussões sistêmicas por elas provocadas. Não há um tratamento definitivo para familiares portadores dessa síndrome, entretanto, a detecção precoce da mutação poderá fornecer informações e orientar para futuras intervenções. Muitos estudos de acompanhamento de famílias portadoras da LFS foram realizados identificando os tipos de cânceres e a faixa etária das pessoas afetadas. O osteossarcoma está entre os tumores mais freqüentes quando associado a mutações do TP53. Os sarcomas de tecido mole e o câncer de mama são predominantes na LFS e aproximadamente 10% dos pacientes desenvolvem tumores cerebrais. Portanto, a LFS foi inicialmente organizada através de observações clínicas seguidas de estudos epidemiológicos. A definição clínica desta síndrome tem sido ampliada para abranger tumores de células germinativas e tumor de Wilms (8). O espectro de cânceres, desta síndrome tem sido determinado incluindo carcinoma de mama, sarcomas de partes moles, tumores de cérebro, osteossarcomas, leucemias e carcinomas adrenais. Existem outros tumores freqüentemente observados nessa síndrome como melanoma, neoplasias gonadais, carcinomas de pulmão, pâncreas, próstata, entre outros (41,43). Após inúmeras observações de famílias com um grande número de neoplasias e de acometimento de crianças e de adultos relativamente jovens, foram elaborados critérios para o diagnóstico da LFS (43) 1- Uma família incluindo dois parentes de primeiro grau com cânceres pertencentes ao espectro da LFS, sendo um dos parentes afetado antes dos quarenta e cinco anos. 2- Crianças ou adultos jovens com um raro tumor em relação à população em geral pertencente ao espectro da LFS, tal como o carcinoma da adrenocortical 3- Criança ou adultos jovens com menos de quarenta e cinco anos com múltiplos tumores primários do espectro da LFS

32 16 O diagnóstico clínico, portanto, se faz através de critérios que relacionam o número de neoplasias, a idade em que essas surgem, os tipos e a distribuição dessas dentro da família. Assim, a determinação da LFS é feita clinicamente, e posteriormente a análise molecular é realizada para identificar o ponto da mutação genética (42) Síndrome de Turcot A síndrome de Turcot também conhecida como polipose - tumor cerebral foi publicado por Jacques Turcot em 1959 após associação entre pólipos coloretal e tumor neuroepitelial maligno. A doença pode ser subdividida clínica e geneticamente em dois subtipos principais, um com mutações germinativas no gene coli da polipose adenomatosa e o outro com mutações no gene do reparo das incompatibilidades. O primeiro apresenta polipose adenomatosa familial e tem um risco aumentado para desenvolver meduloblastoma e o segundo predispõe câncer colorretal hereditário sem polipose e glioblastoma. Geralmente, 95% dos tumores do SNC em pacientes portadores da Síndrome de Turcot apresentam glioblastoma, astrocitoma anaplásico e meduloblastoma (44).

33 17 3. MÉTODOS 3.1 Casuística O estudo foi realizado no Instituto de Oncologia Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo (IOP/GRAACC/UNIFESP). Os achados clínicos de todos os pacientes diagnosticados com tumor do SNC de janeiro de 1989 a dezembro de 2009 foram avaliados retrospectivamente. O diagnóstico histológico foi feito ou revisado no Departamento de Patologia da UNIFESP, conforme a última classificação da OMS. 3.2 Critérios de inclusão Todos os pacientes matriculados no GRAACC/IOP que apresentavam tumor do SNC; Pacientes com diagnóstico clínico/radiológico sem anatomopatológico. 3.3 Critérios de exclusão Pacientes com idade superior a 22 anos. Pacientes que na triagem oncológica foram descartados neoplasia do SNC.

34 Desenho do estudo Estudo retrospectivo com coletas de dados através de revisão de prontuários médicos. Foi preenchido uma ficha protocolar contendo as seguintes informações: Idade na admissão; Sexo; Procedência; Sinais e sintomas clínicos; Intervalo dos sintomas; Topografia tumoral. 3.5 Aspectos éticos O estudo obteve aprovação prévia da Comissão de Ética em Pesquisa Médica da Universidade Federal de São Paulo (processo número /08). 3.6 Análises estatísticas Toda a análise foi calculada segundo o pacote estatístico SPSS (Statistical Pakage for the Social Science) para Windows. O Kaplan-Meier foi utilizado para avaliação da curva de sobrevida. 3.7 Instituição Oncológica Referência no tratamento e pesquisa do câncer infanto-juvenil na América Latina e uma das mais respeitadas e bem-sucedidas Organizações não Governamentais (ONGs) do País, o GRAACC é uma organização sem fins lucrativos que nasceu com a missão de garantir a crianças e adolescentes com câncer, dentro do mais avançado padrão científico, o direito de alcançar todas as chances de cura com qualidade de vida. A organização é reconhecida pelos expressivos resultados obtidos na cura do

35 19 câncer infantil, alcançando índices de cerca de 70%, semelhantes aos de instituições de saúde européias e norte-americanas. O GRAACC foi criado em 1991, atendendo em uma casa dentro do conceito hospitaldia, no qual os pacientes recebiam assistência e voltavam para as suas casas. Hoje, passados 19 anos, o GRAACC tem um hospital próprio, na Rua Botucatu, 743, com 11 andares em uma área de m 2. Um Centro de Referência no tratamento da doença, o hospital do GRAACC atende crianças e adolescentes de todo o Brasil, garantindo a todos uma assistência de altíssimo nível e realizando milhares de atendimentos por mês entre consultas, tratamentos quimioterápicos, cirurgias, transplantes de medula óssea, internações e outros procedimentos. Dos equipamentos à equipe médica, o paciente que passa pelo hospital do GRAACC tem à disposição a mais alta tecnologia e uma excelente infra-estrutura. O hospital do GRAACC faz, anualmente, mais de 15 mil consultas, mais de mil cirurgias, mais de 20 transplantes de medula e mais de 11 mil sessões de quimioterapia. Com um orçamento de mais de R$ 40 milhões anuais, atende, em média, 300 novos casos/ano. Mais de cinco mil crianças e adolescentes já foram atendidas pela instituição, que se especializou no atendimento de casos de alta complexidade, como tumores do sistema nervoso central, tumores ósseos, leucemias e outras neoplasias que necessitam de transplante de medula óssea.

36 20 4. RESULTADOS Setecentos e quarenta e um pacientes com neoplasia do SNC foram analisados. Desses, 415 (56%) eram do sexo masculino e 326 (44%) do sexo feminino. A idade variou de 3 meses a 21 anos com picos de freqüência ao 1, 5, 6, 10 e 13 anos. Mais da metade dos pacientes matriculados no GRAACC/IOP não são da capital paulista. Cerca de 20% destes são oriundos de outros estados brasileiros. Dois pacientes vieram de outros países. Um paciente passou a residir no Brasil após morar seis anos nos EUA e outro veio do Paraguai por indicação profissional. A procedência foi distribuída conforme a figura 1. Figura 1 Procedência dos pacientes matriculados no GRAACC/IOP 0,3% 18,2% 39,4% 42,1% Capital Interior Outro Estado Outro País

37 21 A distribuição topográfica dos tumores por faixa etária é mostrada na tabela 1. Tabela 1 Distribuição topográfica dos tumores em relação à faixa etária Topografia Nº de pacientes < 3 anos Nº de pacientes > 3 anos Absoluto N Relativo % Absoluto N Relativo % Supratentorial Hemisférico Linha média Intraventricular Infratentorial Cerebelo Tronco º ventrículo Medula espinhal Total Crianças abaixo de três anos de idade apresentavam 51,3% dos tumores no compartimento supratentorial (14,3% hemisféricos, 28,6% em linha média e 8,4% intraventriculares), 40,3% infratentorial (26,9% cerebelar, 4,2% em tronco cerebral e 9,2% no quarto ventrículo) e 8,4% na medula espinhal. Nas crianças acima de 3 anos, 50,0% foi supratentorial (12,1% hemisféricos, 35,4% em linha média e 2,5% intraventriculares), 45,3 infratentorial (26,6 % cerebelares, 16,5% em tronco e 2,2% no quarto ventrículo) e 4,7% na medula espinhal.

38 22 Nesta série de 741 pacientes, 556 (75%) tiveram diagnóstico histológico e os outros 179 pacientes (24%) diagnóstico clínico/radiológico (tabela 2). Seis pacientes (1%) foram transferidos diretamente para a UTI do GRAACC/IOP com evolução para o óbito, por isso, não obtiveram diagnóstico histológico nem clínico/radiológico. Os pais não concordaram em fazer a necropsia. Tabela 2 - Distribuição dos tumores cerebrais na infância Tumores Nº pacientes Diagnóstico Sexo Absoluto N Relativo % Histológico N Clin/Rad N Razão M/F Astrocitomas , /1 Glioma de Tronco Difuso 33 4, /1 Ependimoma 50 6, /1 Meduloblastoma , /1 Craniofaringioma 77 10, /1 PNET /Pinealoblastoma 29 3, /1 Tumor de plexo coróide 17 2, /1 Teratóide/rabdóide 9 1, /1 TCG 45 6, /1 Outros 79 10, /1 Total /1 PNET tumor neuroectodérmico primitivo; TCG tumor de células germinativas

39 23 Quarenta pacientes apresentaram tumor na topografia da medula espinhal. O astrocitoma foi o tumor mais comum (tabela 3). Tabela 3 - Distribuição dos tumores medulares na infância Tumor medula espinhal Absoluto N Relativo % Astrocitoma pilocítico Astrocitoma anaplásico 4 10 Ependimoma 4 10 PNET 3 7,5 Tumores da bainha de nervos periféricos 4 10 Meningioma 1 2,5 Lipoma 1 2,5 Gangliglioma 4 10 Outros 5 12,5 Total PNET tumor neuroectodérmico primitivo

40 24 A figura 2 mostra a distribuição dos principais tumores com relação às diferentes idades. Nota-se que o astrocitoma foi o tumor mais comum em todas as faixas etárias, enquanto o ependimoma predominou nos primeiros dois anos de vida. O meduloblastoma teve o seu pico na faixa entre 5 a 10 anos, o glioma de tronco entre 2 e 10 anos e o craniofaringioma acima dos 10 anos. Figura 2 Distribuição dos principais tumores com as mais variadas faixas etárias

41 25 Vinte e nove pacientes (3,9%) tinham síndromes genéticas associadas, como neurofibromatose tipo I (gliomas de baixo grau), neurofibromatose tipo II (Schwanoma), esclerose tuberosa (astrocitomas subependimários), síndrome de Li-Fraumeni (carcinoma de plexo coróide) e síndrome de Gorlin (meduloblastoma) (tabela 4). Tabela 4 Síndromes associadas às neoplasias do SNC Síndromes associadas Números de Casos Tumor intracraniano Neurofibromatose 1 14 Astrocitoma de baixo grau Neurofibromatose 2 7 Schwanoma Esclerose Tuberosa 6 Astrocitoma subependimário Li-Fraumeni 1 Carcinoma de plexo coróide Gorlin 1 Meduloblastoma Total 29

42 26 O intervalo dos sintomas variou de 1 a 5100 dias. Dentre os primeiros sinais e sintomas referidos pelos pacientes, a cefaléia estava presente em 44,8%, seguida de vômitos 25,6%, crise epiléptica e fraqueza com 10,7% cada um, estrabismo/diplopia 4,0% e perda de equilíbrio 3,6%. Quando distribuídos por faixa etária, verifica-se que em crianças abaixo de dois anos náusea/vômitos, crise epiléptica, aumento do perímetro cefálico e fraqueza foram os mais comuns (tabela 5).

43 27 Tabela 5 - Sinais e sintomas distribuídos por grupos etários Sinais e Sintomas Total N = 741 (%) < 2 anos N = 75 (%) > 2 anos N = 666 (%) Cefaléia 332 (44,8) 5 (5,3) 327 (49,0) Náusea/vômito 190 (25,6) 16 (18,7) 174 (26,1) Crise epiléptica 79 (10,7) 14 (18,7) 65 (9,8) Fraqueza 79 (10,7) 14 (18,7) 65 (9,8) Alteração visual 42 (5,7) 3 (4,0) 39 (5,9) Estrabismo/diplopia 30 (4,0) 1 (1,3) 29 (4,4) Perda do equilíbrio 27 (3,6) 3 (4,0) 24 (3,6) Aumento do PC 14 (1,9) 11 (14,7) 3 (0,5) Anormalidade da marcha 13 (1,8) 0 (0,0) 13 (2,0) Alteração comportamental 11 (1,5) 3 (4,0) 8 (1,2) Poliúria/polidpsia 11 (1,5) 0 (0,0) 11 (1,7) Perda ponderal 11 (1,5) 5 (6,7) 6 (0,9) Nistagmo 10 (1,3) 5 (6,7) 5 (0,8) Alteração da consciência 9 (1,2) 2 (2,7) 7 (1,1) Retardo do crescimento 9 (1,2) 0 (0,0) 9 (1,4) Dor dorsal 8 (1,1) 0 (0,0) 8 (1,2) Paralisia facial 6 (0,8) 1 (1,3) 5 (0,8) Vertigem 6 (0,8) 0 (0,0) 6 (0,9) Distonia cervical 5 (0,7) 3 (4,0) 2 (0,3) Alteração da sensibilidade 4 (0,5) 0 (0,0) 4 (0,6) Deformidade espinhal 3 (0,4) 1 (1,3) 2 (0,3) Anormalidade da voz 3 (0,4) 0 (0,0) 3 (0,5)

44 28 Síndrome de Parinaud 3 (0,4) 0 (0,0) 3 (0,5) Tremores 2 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,3) Proptose 2 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,3) Amenorréia 2 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,3) Puberdade precoce 2 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,3) Disfagia 2 (0,3) 0 (0,0) 2 (0,3) Espasmo hemifacial 1 (0,1) 0 (0,0) 1 (0,2) Papiledema 1 (0,1) 0 (0,0) 1 (0,2) Anorexia 1 (0,1) 0 (0,0) 1 (0,2) Perda auditiva 1 (0,1) 0 (0,0) 1 (0,2) PC perímetro cefálico

45 29 Na figura 3, a curva de sobrevida dos pacientes acompanhados nesta instuição oncológica no período de 20 anos. Figura 3 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC na instituição

46 30 sintomas. Na Figura 4, a curva de sobrevida foi comparada ao intervalo dos Figura 4 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC em relação intervalo dos sintomas

47 31 cerebral. No Figura 5, a curva de sobrevida foi comparada ao compartimento Figura 5 Tempo de sobrevida dos pacientes com tumor do SNC em relação ao compartimento cerebral

48 32 6. DISCUSSÃO Quinhentos e nove pacientes (78,6%) ainda estão em acompanhamento ambulatorial e 233 (21,4%) morreram. A associação com óbito ocorreu com maior freqüência em tumores de alto grau, (meduloblastoma, glioblastoma multiforme, teratóide/rabdóide, pinealoblastoma e ependimoma anaplásico), pela faixa etária (crianças mais novas), ou pela sua topografia (tronco cerebral). Nos estudos de Kaatsch P et al e Rickert C et al o óbito também esteve relacionado com a faixa etária, malignidade e a topografia tumoral, assim como na nossa série (45,46). Quinhentos e cinqüenta e seis pacientes (75%) apresentaram diagnóstico histológico e os outros 179 pacientes (25%) diagnóstico clínico/radiológico. No estudo populacional de Makino K et al a confirmação diagnóstica foi de 75.7% enquanto na série do Wong T et al foi de 85.4% (6,47). Dentre os não histológicos, 34.6% foram astrocitomas (gliomas de vias ópticas, astrocitomas subependimários da esclerose tuberosa), 17.8% gliomas difusos de tronco, 31.9% craniofaringiomas e 2% tumores de células germinativas com marcadores positivos. No estudo populacional de Makino K et al e na série do Wong T et al os maiores percentuais dos não histológicos foram os dos tumores de células germinativas 26.7 % e 24.5% e astrocitomas 22.3 % e 15.4% respectivamente (6,46). O diagnóstico histológico não é absolutamente obrigatório em determinados tumores do SNC (6). O sexo masculino foi mais prevalente que o feminino numa razão de Na série francesa foi de 1.1, na canadense 1.08, na sueca 1.03 e na dinamarquesa 1.15 (2, 3, 8). Quando separado por grupos histológicos nota- se que os tumores de células germinativas aumentam na razão de 3.1/1. Na série de Wong T et al (6) essa razão foi de 3.8/1, sendo assim os resultados obtidos foram similares entre os países. A média de idade ao diagnóstico ocorreu aos seis anos de idade, enquanto que no estudo populacional de Bauchet L et al foi de nove anos e na série de Wong T et al foi de 7,8 anos (6,7). Essa média está relacionada ao maior número percentual do grupo histológico de cada estudo. De acordo com a literatura a topografia tumoral é discretamente maior no compartimento supratentorial que no infratentorial em crianças menores de 3 anos de idade (2,6,7,45,48). Na série hospitalar de Rosemberg et al (48) o valor encontrado no compartimento supratentorial foi de 64% nos pacientes abaixo dos 2 anos de idade. Na

49 33 nossa serie houve predomínio supratentorial nos dois grupos etários, mas pode ser explicado pela grande quantidade de pacientes com craniofaringioma que são encaminhados para este complexo hospitalar que é referência para tratamento e pesquisa (49 50). O astrocitoma é o mais comum em qualquer parte do mundo. O meduloblastoma é o segundo tumor mais encontrado na faixa etária pediátrica no ocidente, enquanto no oriente sua incidência é menor. O tumor de células germinativas é o segundo mais comum no oriente (Japão, Taiwan e Coréia). Na nossa casuística, os tumores de células germinativas tiveram percentuais aumentados (6.1%) com relação aos trabalhos ocidentais (3.4% na série de Rosemberg et al e 3.5% no estudo de Bauchet L et al). Esse aumento pode ser explicado pela situação de referência a que nosso instituto figura no país. A variabilidade epidemiológica nas entidades histopatológicas observadas em vários países e continentes indica que fatores raciais, ambientais e geográficos possam contribuir para a origem dos tumores do SNC (2,6,7,47). No estudo do Rosemberg et al, o tumor medular mais comum foi o de nervos periféricos seguido do ependimoma, enquanto o da nossa série o astrocitoma seguido de ependimoma e tumores de nervos periféricos predominaram, assemelhando-se assim a maioria dos trabalhos publicados (14,23). Alguns trabalhos relacionam síndromes genéticas aos tumores do SNC, sendo a neurofibromatose tipo1, neurofibromatose tipo 2 e a esclerose tuberosa as mais comuns. Na série de Wong T et al, 4,0% dos pacientes tinham facomatoses e na de Gjerris F et al 2,3% tinham neurofibromatose tipo 1. Na nossa série, as síndromes genéticas somavam 3.9% da amostra, em conformidade com a literatura. Trezentos e trinta e dois pacientes (44.8%) apresentaram cefaléia como um dos primeiros sintomas. Na série de Wilne S et al ela esteve presente em 41% dos casos e na série de Dobrovoljac M et al foi de 35%, sendo então, o primeiro sintoma mais relatado pelos pacientes (51). Nesta série a alteração comportamental, aumento do perímetro cefálico e perda ponderal são mais expressivos nas crianças abaixo de dois anos quando comparados às crianças mais velhas. Na série de Dobrovoljac M et al em pacientes menores que dois anos predominou crises epilépticas, vômitos, irritabilidade, fraqueza, torcicolo e aumento do perímetro cefálico. Essas divergências entre predomínio de determinados sintomas com relação à idade pode ser explicado pela topografia lesional (52).

50 34 O intervalo dos sintomas variou de 1 a 5100 dias no nosso estudo e de 0 a 3010 dias na série de Dobrovoljac M et al (2, 51). Esta diferença pode decorrer no atraso para realização do diagnóstico em pacientes de regiões mais longínquas do Brasil, com um sistema de saúde deficiente. Com relação à sobrevida da amostra, observa-se que quanto menor for o intervalo dos sintomas menor a sobrevida, essa relação é justificada pela histologia tumoral. A sobrevida foi menor nos tumores do compartimento infratentorial, porque neste, estão incluidos tumores de alto grau, numa maior frequencia na faixa etária pediátrica (53).

51 35 6. CONCLUSÕES Os autores analisaram uma série de pacientes pediátricos com tumor do SNC em um hospital brasileiro de referência. Embora não seja um estudo populacional e possa ter viés seletivo, nossos dados podem ser representativos da nossa população.

52 36 7. ANEXOS Anexo 1. Formulário Epidemiológico

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56 Anexo 2. Parecer do Comitê de Ética 40