Carcinogêse e Neoplasia. Profº Ary da Silveira Mendes Jr.

Transcrição

1 Carcinogêse e Neoplasia Profº Ary da Silveira Mendes Jr.

2 Epidemiologia Principal causa de morte entre anos Incidência no Brasil em 2003 (INCA) mortes casos novos DOENÇA GENÉTICA Padrão Familiar - 5%

3 Ocorrências Tipos:

4 Conceito e características:

5 Conceito e características:

6 Mudança da programação genética celular Alteração do crescimento e proliferação Desdiferenciação celular Instabilidade cromossômica Clonagem celular Mutação-agentes cancerígenos

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11 Promoção Iniciação Progressão Etapas:

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16 Causas associadas:

17 Fosfoetanolamina:

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21 Identificação de genes do câncer Análise de ligação de famílias Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores

22 Câncer e síndromes Macrossomia Microdeleção Alteração de metilação

23 Tipos de genes que causam câncer Oncogenes Reparo do DNA Supressores de Tumores

24 Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)

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26 Perda ou mutação em gene de supressão tumoral Proto-Oncogenes Crescimento e proliferação celular Transformação Maligna

27 FATOR DE CRESCIMENTO RECEPTOR PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src) PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO

28 Oncogenes Proto-oncogenes que sofreram mutação A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função Causa alteração do ciclo celular Não ocorrem na linhagem germinativa Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral.

29 Oncogenes Nucleares Translocação Inserção retroviral Ampliação do gene

30 Mecanismo de ativação de protooncogenes Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão ou secreção Mutação estrutural Translocação, inserção retroviral, amplificação do gene Receptores de fator de crescimento, proteínas de transdução de sinal Oncogenes nucleares Autonomia de expressão Expressão excessiva

31 Oncogenes Fatores de crescimento HST Câncer de estômago 11q13 SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12 Receptores de fator de crescimento RET Neoplasia endócrina múltipla 10q Erb-A Leucemia promielocítica 17q11 Proteínas de transdução de sinal H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15 K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12 Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda 9q34 Fatores de transcrição N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 2p24 6q22 Fos osteossarcoma 14q24

32 Genes de supressão tumoral

33 Hipótese de Knudson Nature Genetics 21, (1999) Cancer-epigenetics comes of age Peter A Jones1 & Peter W Laird1

34 Genes de supressão tumoral Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas

35 Câncer de cólon Célula Normal Perda ou Mutação em 5p Crescimento Celular Exagerado Adenoma I Mutação ras Carcinoma Perda CR. 17 Adenoma III Perda CR. 18 Adenoma II Outras Perdas Metástase Gene Supressão tumoral p53 Gene Supressão tumoral DCC

36 Melanoma familiar mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16 mutações de ganho de função no alvo de p16 proto-oncogene cdk4 perda do controle do ciclo celular (via Rb).

37 Retinoblastoma 1: nascimentos locus RB1 está em 13q14 penetrância é 90%

38 Retinoblastoma Esporádico 60% Início tardio Unilateral Únicos Hereditário 40% Início precoce Múltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas)

39 Genes do câncer de mama BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário familiar BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar PTEN ou MMAC1 10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide) AT 11q22 Ataxia - telangiectasia

40 gene RET codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de transdução = proliferação celular. mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de Hirschsprung. carcinoma tireoidiano papilar não herdado. mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do tipo e localização da mutação MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas múltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar

41 Genes de reparo do DNA instabilidade genômica mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos.

42 Genes de reparo do DNA ataxia-telangiectasia anemia de Fanconi síndrome de Bloom xeroderma pigmentoso

43 Metilação e câncer Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora Oncogenes ativados pela hipometilação Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de regiões não promotoras como DNA centromérico Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci

44 Alterações epigenéticas e câncer Silêncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilação e desacetilação de histonas na região promotora Hipometilação genômica global Perda de eventos imprintados Falta epigenética da regressão de parasitas imtragenômicos Aparente defeito genético nos genes relacionados com a cromatina

45 Alteração cromossômica/ molecular em câncer NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1 LINFOMA FOLICULAR t(14;18)(q32;q21) bcl-2

46 Genotipagem de tumores Doença mínima Tratamento farmacológico Eficiência Fatores adversos

47 LMC - diagnóstico Hematológico Citogenético FISH Molecular BCR-ABL

48 Painting 9;22

49 FISH BCR-ABL

50 CGH em câncer de mama

51 Mamaprint Microarrays 70 genes-1900 probes

52 Amplificação HER2/neu ca. de mama

53 Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncer importante para a prevenção da doença devem ser realizados por laboratório especializado o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente o teste deve ser seguido de aconselhamento o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame o resultado do exame deve ser sigiloso.

54 Tratamento Vacina cancer de útero Proteína que cresce no câncer cura lesão de medula espinhal Imunovacina

55 Dilemas éticos Todas os indivíduos devem ser testados? Qual a percentagem de erro do teste? O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a doença? Em que idade? Quais as repercussões psicológicas do teste? As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas? Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doença? Qual a conseqüência de um teste positivo para os familiares do indivíduo testado? Os testes devem ser feito com um código de números ou pseudônimos?

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57 Sugestão